CC BY
13© Коллектив авторов, 2013
Влияние полиморфизмов генов ангиотензиногена и рецептора 1-го типа ангиотензина II на развитие и течение хронической сердечной недостаточности
А.Т. ТЕПЛЯКОВ1, С.Н. ШИЛОВ2, Е.Н. БЕРЕЗИКОВА2, А.В. ЕФРЕМОВ2, И.Д. САФРОНОВ2, М.Г. ПУСТОВЕТОВА2, С.Д. МАЯНСКАЯ3, Ю.Ю. ТОРИМ1, Р.С. КАРПОВ1
1ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, Томск; 2ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ; 3ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава РФ
Impact of angiotensionogen and angiotensin II receptor type 1 gene polymorphisms on the development and course of chronic heart failure
A.T. TEPLYAKOV1, S.N. SHILOV2, E.N. BEREZIKOVA2, A.V. EFREMOV2, I.D. SAFRONOV2, M.G. PUSTOVETOVA2, S.D. MAYANSKAYA3, YU.YU. TORIM1, R.S. KARPOV1
'Research Institute of Cardiology, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk; 2Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3Kazan State Medical Academy, Ministry of Health of Russia
Резюме
Цель исследования. Изучить влияние полиморфных вариантов генов ангиотензиногена (AGT) и рецептора 1-го типа ангиотензина II (AGTR1) на развитие и характер течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).
Материалы и методы. Обследовали 226 пациентов с ХСН (149 мужчин и 77 женщин, средний возраст 55,9±5,8 года). Генотипы идентифицировали с помощью анализа полиморфизма длин рестриктивных фрагментов продуктов полимеразной цепной реакции. В группу контроля вошли 136 человек (63 мужчины и 73 женщины, средний возраст 53,6±4,8 года), по данным обследования без признаков сердечно-сосудистых заболеваний.
Результаты. Выявлено, что аллель Т полиморфного локуса M235T гена AGT ассоциирован с развитием и неблагоприятным характером течения ХСН у больных ИБС. В то же время носительство аллеля М полиморфного локуса M235T гена AGT отражало благоприятное течение данной патологии. Носительство аллеля С и генотипа А/С полиморфного локуса А1166С гена AGTR1 ассоциировалось с развитием ХСН, а аллель А и генотип А/А проявили себя как протективные факторы. В распределении частот генотипов и аллелей полиморфного локуса А1166С гена AGTR1 не обнаружено достоверных различий между группами больных в зависимости от тяжести и характера течения ХСН.
Заключение. Выявлены ассоциативные взаимосвязи полиморфизмов генов AGT (полиморфный маркер М235Т) и AGTR1 (полиморфный маркер А1166С) с развитием ХСН у больных ИБС.
Ключевые слова: сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, генетический полиморфизм, ангиотензино-ген, рецептор 1-го типа ангиотензина II.
Aim. To study the impact of angiotensinogen (AGT) and angiotensin II receptor type 1 (AGTR1) gene polymorphisms on the development and course of chronic heart failure (CHF) in patients with coronary heart disease (CHD).
Subjects and methods. Two hundred and twenty-six patients (149 men and 77 women; mean age 55.9±5.8 years) with CHF were examined. Genotypes were identified by the restriction fragment length polymorphism analysis of polymerase chain reaction products. A control group comprised 136 subjects (63 men and 73 women; mean age 53.6±4.8 years) without signs of cardiovascular diseases, as evidenced by the examination.
Results. The T allele of the M235T polymorphism in the AGT gene was found to be associated with the development and unfavorable course of CHF in patients with CHD. At the same time, carriage of the M allele of the M235T polymorphism in the AGT gene reflected the favorable course of this disease. That of the C allele and A/C genotype of the A1166C polymorphism in the AGTR1 gene was associated with the development of CHF and the A allele and A/A genotype manifested themselves as protective factors. According to the severity of CHF and the nature of its course, the distribution of frequencies of the genotypes and alleles of the A1166C polymorphism in the AGTR1 gene showed no significant differences between the patient groups. Conclusion. There were associations of the polymorphisms of the AGT gene (the M235T polymorphic marker) and the AGTR1 gene (the A1166C polymorphic marker) with the development of CHF in patients with CHD.
Key words: heart failure, coronary heart disease, genetic polymorphism, angiotensinogen, angiotensin II receptor type 1.
АГ — артериальная гипертония
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АТП — ангиотензин II
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
ЛЖ — левый желудочек
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
СН — сердечная недостаточность
ВВ — фракция выброса
ФК — функциональный класс
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЛОТ — ген ангиотензиногена
ЛОТЯ1 — ген рецептора 1-го типа ангиотензина II
В последние два десятилетия высокая, непрерывно возрастающая распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в экономически развитых странах и России позволяет констатировать надвигающуюся «эпидемию» ХСН [1, 2]. Развитие недостаточности кровообращения — один из наиболее частых исходов сердечно-сосудистых заболеваний. Если вспомнить, что 5-летняя смертность вследствие застойной сердечной недостаточности (СН) сравнима с таковой при некоторых наиболее злокачественных формах рака, то легко объяснить увеличение потребности в фундаментальных и прикладных исследованиях, направленных на своевременное предупреждение кардиологических заболеваний путем раннего и достоверного определения возможных факторов риска развития патологических изменений миокарда.
Изучение молекулярно-генетических механизмов развития ХСН, определение роли генетических маркеров для оценки риска развития и прогнозирования течения ХСН, а также внедрение новых методов оценки эффективности лекарственных препаратов, применяемых при данной патологии, являются актуальной научно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения, тяжести, характера течения ХСН, позволяют выделить группы повышенного риска развития заболевания и определить эффективную тактику профилактики и лечения данной патологии, что способствует улучшению качества жизни и повышению выживаемости пациентов с СН [3—9].
При изучении генов, участвующих в формировании ХСН, прежде всего, интерес представляет изучение полиморфизма генов компонентов симпатико-адреналовой системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которым принадлежит ведущая роль в патогенезе как базисных заболеваний (артериальная гипертония — АГ, ишемическая болезнь сердца — ИБС, инфаркт миокарда — ИМ, сахарный диабет 2-го типа и др.), так и самой ХСН [10—12].
Основным детерминирующим патогенетическим фактором РААС является ангиотензин II (АТ11), который ока-
Сведения об авторах:
Тепляков Александр Трофимович — засл. деят. науки РФ, д.м.н., проф., рук. отд-ния сердечной недостаточности ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН
Березикова Екатерина Николаевна — к.м.н., доц. каф. поликлинической терапии и общей врачебной практики (семейной медицины) ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РФ; e-mail: berezikova@ ngs.ru
Ефремов Анатолий Васильевич — засл. деят. науки РФ, член-корр. РАМН, д.м.н., проф., зав. каф. патологической физиологии и клинической патофизиологии ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РФ Сафронов Игорь Дмитриевич — д.м.н., проф. каф. патологической физиологии и клинической патофизиологии ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РФ; e-mail: safronov1962@mail.ru Пустоветова Мария Геннадьевна — д.м.н., проф., зав. ЦНИЛ ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РФ; e-mail: patophisiolog@mail.ru Маянская Светлана Дмитриевна — д.м.н., проф., зав. каф. кардиологии и ангиологии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава РФ; e-mail: smayanskaya@mail.ru
Торим Юлия Юрьевна — к.м.н., н.с. отд-ния сердечной недостаточности ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН; e-mail: ytorim@ list.ru
Карпов Ростислав Сергеевич — д.м.н., акад. РАМН, проф., дир. ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН
зывает мощное вазоконстрикторное действие и повышает общее периферическое сосудистое сопротивление. АТ11 дает ряд других эффектов, не связанных с изменением артериального давления. Так, АТ11 оказывает митогенное и стимулирующее действие на рост фибробластов, что определяет важное место локально продуцируемого АТ11 в развитии гипертрофии и/или гиперплазии в тканях и процессах ремоделирования миокарда. Более того, АТ11 принимает участие в механизмах генетического ответа, результатом которого является программированная гибель клеток — апоптоз. АТ11 стимулирует выброс катехо-ламинов и других нейрогормонов, является фактором роста кардиомиоцитов и гладких мышечных клеток сосудов [13—16].
Поскольку ангиотензиноген является субстратом и предшественником ангиотензинов I и II и его концентрация в плазме крови важна для образования ангиотензина I, то ген ангиотензиногена (AGT) , как и ген рецептора 1-го типа ангиотензина II (AGTR1), может выступать в роли генов-кандидатов, наследственные варианты которых могут влиять на развитие сердечно-сосудистой патологии.
Цель исследования — изучить влияние полиморфных вариантов генов AGT и AGTR1 на развитие и характер течения ХСН у больных ИБС.
Материалы и методы
В исследование включили 226 больных ИБС (149 мужчин и 77 женщин) в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 55,9±5,8 года) с ХСН ¡—ГУ по функционального класса (ФК) по классификации КУНА. Группу контроля составили 136 пациентов (63 мужчины и 73 женщин) в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 53,6+4,8 года) без клинических проявлений ИБС, АГ, метаболического синдрома и ХСН.
Диагноз верифицировали на основании тщательного анализа клинических данных, а также результатов клинико-инстру-ментальных исследований, включавших эхокардиографию, электрокардиографию и рентгенографию грудной клетки по общепринятым методикам, тест с 6-минутной ходьбой, биохимические исследования крови и мочи.
Всех пациентов, включенных в исследование, разделили на 3 группы, сопоставимые по ФК ХСН. В 1-ю группу вошли 47 (20,8%) больных с ХСН I ФК, во 2-ю — 96 (42,5%) пациентов с ХСН II ФК, в 3-ю — 83 (36,7%) больных с ХСН Ш—!У ФК (табл. 1). На каждого больного заполняли специально разработанную клиническую карту. Состояние больных оценивали исходно и в течение 12 мес. Все пациенты дали свое письменное согласие на участие в данном клинически контролируемом исследовании.
С целью выявления возможности ассоциации полиморфизмов генов AGT и AGTR1 с характером течения ХСН больных разделили по итогам 12-месячного проспективного наблюдения на 2 группы: группа А — 142 пациента с благоприятным течением заболевания, группа Б — 84 пациента с неблагоприятным течением заболевания (табл. 2). При этом в течение проспективного наблюдения оценивали состояние гемодинамических показателей, частоту прогрессирования симптомов и тяжести ХСН, частоту госпитализаций по поводу СН, динамику фракции выброса (ФВ) ЛЖ.
Благоприятное течение заболевание отвечало следующим критериям: стабильное состояние внутрисердечной гемодинамики, отсутствие нарастания симптомов ХСН; отсутствие повторных
Контактная информация:
Шилов Сергей Николаевич — к.м.н., асс. каф. патологической физиологии и клинической патофизиологии ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РФ; 630091 Новосибирск, Красный проспект, 52; тел./факс +7(383)225-3978; e-mail: newsib54@gmail.com
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика исследованных групп (M±m)
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа
ХСН I ФК («=47) ХСН II ФК («=96) ХСН III—IV ФК («= 83)
Возраст, годы 54,9+2,7 55,8+5,2 57,3+2,1
Мужчины/ женщины 30 (63,8%)/ 17 (36,2%) 65 (67,7%)/ 31 (32,3%) 54 (65,1%)/ 29 (34,9%)
ИМТ, кг/м2 27,1+1,9 27,5+2,4 25,4+3,5
САД, мм рт.ст. 134+10,8 137+8,2 132+13,7
ДАД, мм рт.ст. 84,2+7,2 83,3+5,6 80,9+6,8
ОХС, ммоль/л 4,7+2,4 4,8+1,9 4,5+2,0
Стенокардия напряжения:
II ФК III ФК IV ФК 33 (70,2%) 11 (23,4%) 51 (53,1%) 28 (29,2%) 13 (13,5%) 3 (3,6%) 35 (42,2%) 41 (49,4%)
Безболевая ишемия миокарда ЛЖ 3 (6,4%) 4 (4,2%) 4(4,8%)
Перенесенный ИМ 9 (19,1%) 63 (65,6%) 75 (90,4%)
АГ:
1-я степень 2-я степень 3-я степень 11 (23,4%) 14 (29,8%) 8 (17,0%) 9 (9,4%) 38 (39,6%) 37 (38,5%) 8 (9,7%) 42 (50,6%) 24 (28,9%)
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; САД и ДАД — систолическое и диастолическое артериальное давление; ОХС — общий холе-
стерин; ЛЖ — левый желудочек.
Таблица 2. Клиническая характеристика исследованных групп (M±m)
Показатель ГруппаА Группа Б
благоприятное течение ХСН (« = 142) неблагоприятное течение ХСН («= 84)
Возраст, годы 55,3+4,9 56,7+3,2
САД, мм рт.ст. 135+11,4 133+9,3
ДАД, мм рт.ст. 83,9+5,4 82,1+6,5
ХСН:
I ФК II ФК III—IV ФК 37 (26,1%) 63 (44,3%) 42 (29,6%) 10 (11,9%) 33 (39,3%) 41 (48,8%)
Основные причины ХСН:
ИБС, стенокардия 27 (19%) 8 (9,5%)
ИБС+АГ 115 (81%) 76 (90,5%)
постинфарктный кардиосклероз 76 (53,5%) 71 (84,5%)
Лечение:
ингибиторы АПФ 92 (64,8%) 62 (73,8%)
антагонисты рецепторов к АТП 24 (16,9%) 14 (16,7%)
в-адреноблокаторы диуретики 89 (62,7%) 51 (35,9%) 60 (71,4%) 56 (66,7%)
дигоксин 32 (22,5%) 30 (35,7%)
антагонисты рецепторов к альдостерону 39 (27,5%) 34 (40,5%)
нитраты 98 (69%) 51 (60,7%)
Примечание. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.
госпитализаций по поводу СН; стабильное высокое качество жизни по результатам Миннесотского опросника в течение 12 мес наблюдения. Критерии неблагоприятного течения ХСН: увеличение тяжести ХСН (ФК по классификации КУНА); повторные госпитализации по поводу СН; нефатальные ИМ и мозговые инсульты; снижение ФВ ЛЖ в течение исследуемого периода; снижение качества жизни по результатам Миннесотского опросника; смерть.
У всех пациентов брали генетический материал (буккальный эпителий) и типировали аллели генов ЛОТ (полиморфный маркер М235Т) и ЛОТК1 (полиморфный маркер А1166С). Для выделения ДНК использовали метод фенолхлороформной экстракции [17]. Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции; использовали праймеры, синтезированные в
Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск.
Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета прикладных программ SPSS 11.5 для Windows. Описание качественных данных проводили путем построения таблиц сопряженности с указанием абсолютных и относительных частот выявления признаков. Парное сравнение частот выявления признаков в группах осуществляли при помощи критерия Стьюдента для сравнения частот с поправкой Йейтса на непрерывность. Силу ассоциаций генотипических характеристик изученных генов с риском развития неблагоприятного исхода оценивали по значениям показателя отношения шансов и его 95% доверительного интервала. Определяли среднее значение и
Таблица 3. Распространенность аллелей и генотипов полиморфного локуса М235Т гена АСТв группе больных с ХСН и в группе контроля
Группа Аллели Генотипы
Т М Т/Т Т/М М/М
Контроль Больные с ХСН 111 (40,8%) 161 (59,2%) 232 (51,3%)* 220 (48,7%)* 22 (16,2%) 64 (28,3%)* 67 (49,3%) 104 (46%) 47 (34,5%) 58 (25,7%)
Примечание. Здесь и в табл. 4 * — различия по сравнению с группой контроля достоверны (р<0,05).
Таблица 4. Распространенность аллелей и генотипов полиморфного локуса А1166С гена АСТЯ1 в группе больных с ХСН и в группе контроля
Группа Аллели Генотипы
С А С/С А/С А/А
Контроль 62 (22,8%) 210 (77,2%) 11 (8,1%) 40 (28,4%) 85 (62,5%)
Больные с ХСН 144 (31,9%)* 308 (68,1%)* 23 (10,2%) 98 (43,4%)* 105 (46,4%)*
стандартную ошибку среднего значения исследуемых количественных переменных (M±m).
Результаты
У больных ИБС, отягощенной ХСН, отмечена достоверно более высокая частота выявления генотипа Т/Т (28,3% против 16,2%; р<0,05) и аллеля Т (51,3% против 40,8%; р<0,05) полиморфного локуса М235Т гена AGT по сравнению с контролем, а частота аллеля М доминировала в группе контроля по сравнению с группой больных с ХСН (59,2% против 48,7%; р<0,05) (табл. 3). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что аллель Т и генотип Т/Т ассоциировались с развитием ХСН, а аллель М проявил себя как протективный фактор.
У больных с ХСН в целом наблюдалась достоверно более высокая частота выявления аллеля С (31,9% против 22,8%; р<0,05) и генотипа А/С (43,4% против 29,4%; р<0,05) полиморфного локуса А1166С гена AGTR1 по сравнению с группой контроля, а аллель А (62,5% против 46,4%; р<0,05) и генотип А/А (77,2% против 68,1%; р<0,05) встречались в контроле существенно чаще, чем у больных с ХСН (табл. 4). Анализ особенностей клинических проявлений ХСН во взаимосвязи с геном AGTR1 показал, что аллель С и генотип А/С Т ассоциировались с развитием ХСН, а аллель A и генотип А/А, напротив, являлись про-тективными факторами.
Согласно результатам исследования влияния полиморфных вариантов генов AGT (М235Т) и AGTR1 (А1166С) на выраженность ХСН (ФК классификации по NYHA) у больных ИБС с ХСН I ФК генотип М/М полиморфного локуса М235Т гена AGT встречался достоверно чаще, чем у пациентов с ХСН II и III—IV ФК (40,4% против 22,9% и 20,5% соответственно; p<0,05) (табл. 5). Таким образом, генотип М/М проявил себя как протективный фактор.
В распределении частот генотипов и аллелей полиморфного локуса А1166С гена AGTR1 достоверных различий между группами больных в зависимости от ФК ХСН не найдено.
Результаты изучения распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов гена AGT (М235Т) и гена AGTR1 (А1166С) в группе А с благоприятным течением ХСН и в группе Б с неблагоприятным течением свиде-
тельствовали, что аллель Т полиморфного локуса М235Т гена AGT достоверно чаще (на 10,2%) встречался в группе Б, чем в группе А (57,7% против 47,5%; р<0,05) (табл. 6).При этом в группе А частота выявления аллеля М и генотипа М/М была существенно выше, чем в группе Б (52,5% против 42,3%; р<0,05, и 31% против 16,7%; р<0,05 соответственно).
Таким образом, носительство аллеля Т гена AGT сопряжено с неблагоприятным течением ХСН, а носитель-ство аллеля М и генотипа М/М, напротив, ассоциировалось с благоприятным характером течения заболевания.
В распределении частот генотипов и аллелей полиморфного локуса А1166С гена AGTR1 не обнаружено достоверных различий между группами больных в зависимости от характера течения ХСН.
В нашей работе исследован полиморфизм М235Т — замена тимидина цитозином в 235-й позиции гена AGT, вызывающая замену треонина метионином в структуре AGT [18]. Возможно, аллель Т полиморфного локуса М235Т гена AGT ассоциирован с повышенным уровнем ангиотензиногена в плазме крови [19]. Следовательно, он может быть взаимосвязан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в патогенезе которых принимает участие РА-АС. Действительно, в разных популяциях аллель Т ассоциирован с повышенным риском развития АГ [20], ГЛЖ [21], с клинически проявляющейся коронарной патологией [22] и с фибрилляцией предсердий [23]. Что касается непосредственно ХСН, то при исследовании полиморфных локусов G(-6)A и M235T гена AGT, проводившемся у пациентов с ХСН (II—IV ФК по классификации NYHA), обнаружен высокий риск развития СН у женщин с вариантом GGMT гена AGT [24]. В другом исследовании комбинация генотипа 235ТТ и аллеля 174М (полиморфизм Т174М гена AGT) ассоциировалась с двукратным увеличением смертности у пациентов с ХСН ишемической этиологии [25]. В нашем исследовании аллель Т полиморфного локуса M235T гена AGT также ассоциирован с развитием и неблагоприятным течением ХСН у больных ИБС. При этом носительство аллеля М полиморфного локуса M235T гена AGT ослабляло риск развития данной патологии и отражало благоприятное течение патологии.
Нами также исследован участок А1166С гена AGTR1. Возможно, данный полиморфизм ассоциирован с повы-
Таблица 5. Распределение частот аллелей и генотипов гена АСТ (М235Т) и гена АСТЯ1 (А1166С) в зависимости от ФК ХСН (по классификации NYHA)
Генетический маркер 1-я группа 2-я группа 3-я группа
ХСН I ФК («=47) ХСН II ФК («=96) ХСН III—IV ФК («=83)
Генотип Т/Т (AGT) 11 (23,4%) 29 (30,2%) 24 (28,9%)
Генотип T/M (AGT) 17 (36,2%) 45 (46,9%) 42 (50,6%)
Генотип M/M (AGT) 19 (40,4%) 22 (22,9%)* 17 (20,5%)*
Аллель Т (AGT) 39 (41,5%) 103 (53,6%) 90 (54,2%)
Аллель M (AGT) 55 (58,5%) 89 (46,4%) 76 (45,8%)
Генотип C/C (AGTR1) 6 (12,8%) 10 (10,4%) 7 (8,4%)
Генотип A/C (AGTR1) 21 (44,7%) 38 (39,6%) 39 (47%)
Генотип A/A (AGTR1) 20 (42,6%) 48 (50%) 37 (44,6%)
Аллель C (AGTR1) 33 (35,1%) 58 (30,2%) 53 (31,9%)
Аллель A (AGTR1) 61 (64,9%) 134 (69,8%) 113 (68,1%)
Примечание. * — различия по сравнению с I ФК достоверны (р<0,05).
Таблица 6. Распределение частот генотипов гена АСТ (М235Т) и гена АСТЯ1 (А1166С) в зависимости от характера течения ХСН
Генетический маркер Группа А Группа Б
благоприятное течение ХСН («=142) неблагоприятное течение ХСН («=84)
Генотип Т/Т (AGT) 37 (26,1%) 27 (32,1%)
Генотип T/M (AGT) 61 (43,0%) 43 (51,2%)
Генотип M/M (AGT) 44 (31,0%) 14 (16,7%)*
Аллель Т (AGT) 135 (47,5%) 97 (57,7%)*
Аллель M (AGT) 149 (52,5%) 71 (42,3%)*
Генотип C/C (AGTR1) 15 (10,6%) 8 (9,5%)
Генотип A/C (AGTR1) 63 (44,4%) 35 (41,7%)
Генотип A/A (AGTR1) 64 (45,1%) 41 (48,8%)
Аллель C (AGTR1) 93 (32,7%) 51 (30,4%)
Аллель A (AGTR1) 191 (67,3%) 117 (69,6%)
Примечание. * — различия по сравнению с группой А достоверны (р<0,05).
шенной чувствительностью рецепторов к ATII у носителей генотипа С/С [26]. В ряде исследований отмечаются ассоциации полиморфизма А1166С гена AGTR1 с АГ [27], с риском раннего развития ИБС [28], с ИМ [27], с риском развития ХСН у больных, перенесших ИМ [29]. B. Anderson и соавт. [30], по данным 7-летнего наблюдения, установили, что генотип С/С способен оказывать неблагоприятное влияние на выживаемость больных СН, но только в сочетании с генотипом D/D (полиморфный ло-кус I/D) гена АПФ. В большинстве публикаций указывается, что аллель А и генотип А/А ослабляют риск развития данных патологий, другие генотипы и аллель С, наоборот, усиливают таковые.
В нашей работе носительство аллеля С и генотипа А/С гена AGTR1 ассоциировалось с развитием ХСН, а аллель А и генотип А/А проявили себя как протективные факторы.
Выраженные различия по частоте выявления разработанных нами комбинированных генетических признаков между группами пациентов с ХСН ишемической
природы позволяют рекомендовать более широкое использование в кардиологической практике разработанных критериев ранней диагностики — генетических маркеров предрасположенности пациента к развитию коронарной недостаточности и СН. Носители генотипа Т/Т полиморфного локуса М235Т гена AGT и генотипа А/С полиморфного локуса А1166С гена AGTR1 представляют особую когорту с высоким риском развития сердечнососудистых заболеваний. Поэтому именно эти пациенты с ИБС составляют прежде всего приоритетную группу диспансерного наблюдения с организацией эффективных целевых профилактических мероприятий, направленных на улучшение качества жизни пациентов и предотвращение у них исключительно высокой преждевременной смери.
Разработанные генетические критерии могут явиться важным клинико-экономическим обоснованием стратегического планирования персонифицированной медицинской помощи населению Сибири и Дальнего Востока, а также России в целом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европей-
ской части Российской Федерации — данные ЭПОХА—СН. Сердеч недостат 2006; 1: 112—115.
2. Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. В кн: Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность. М: ГЭОТАР-Медиа 2010: 7—77.
3. Баранов В.С., Хавинсон В.Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. СПб: Интермедика 2001.
4. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Моисеев В.С. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности. Тер арх 2000; 4: 75—77.
5. Затейщиков Д.А., Чумакова О.С., Затейщикова А.А. и др. Генетические предикторы неблагоприятного течения заболевания у больных ИБС высокого риска по данным 2-летнего наблюдения. Кардиология 2004; 12: 16—22.
6. Батюшин М.М. Популяционно-генетические аспекты прогнозирования ХСН. Сердеч недостат 2006; 1: 25—28.
7. Cambien F., Tiret L. Genetics of cardiovascular diseases. Circulation 2007; 116: 1714—1724.
8. Bleumink G.S., Schut A.F., Sturkenboom M.C. et al. Genetic polymorphisms and heart failure. Genet Med 2004; 6 (6): 465— 474.
9. Kitsios G., ZintzarasE. Genetic variation associated with ischemic heart failure: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2007; 166 (6): 619—633.
10. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время р-адреноблокаторов. Кардиология 1998; 12: 4—11.
11. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и ци-токины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? Сердеч недостат 2000; 4: 135—138.
12. Тепляков А.Т., Калюжин В.В., Степачева Т.А. и др. Эволюция взглядов и современная концепция патогенеза сердечной недостаточности. В кн.: Карпов Р.С. (ред.) Коронарная и сердечная недостаточность: коллективная монография. Томск: STT 2005: 222—227.
13. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы. Сердеч недостат 2002; 1: 22— 25.
14. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В., Носова И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. Кардиология 1997; 11: 91—95.
15. ShahB.H., CattK.J. A central role ofEGF receptor transactivation in angiotensin II -induced cardiac hypertrophy. Trends Pharmacol Sci 2003; 24 (5): 239—244.
16. Cook S.A., Poole-Wilson P.A. Cardiac myocyte apoptosis. Eur Heart J 1999; 20: 1619—1629.
17. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М: Мир 1984.
18. Kotelevtsev Y.V., Clauser E., Corvol P. et al. Dinucleotide repeat polymorphism in the human angiotensinogen gene. Nucleic Acids Res 1991; 19: 69—78.
19. Brand E, Chatelain N, Paillard F. et al. Detection of putative functional angiotensinogen gene variants controlling plasma AGT levels by combined segregation-linkage analysis. Eur J Hum Genet 2002; 10: 715—723.
20. Tsai C.T., Fallin D., Chiang F.T. et al. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele. Hypertension 2003; 41: 9—15.
21. Tang W., Devereux R.B., Rao D.С. et al. Associations between angiotensinogen gene variants left ventricular mass and function in the HyperGEN study. Am Heart J 2002; 143: 854—860.
22. Buraczynska M., Pijanowski Z., Spasiewicz D. et al. Renin-angiotensinogen system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease. Kardiol Pol 2003; 58: 1—9.
23. Tsai C.T., Lai L.P., Lin J.L. et al. Renin-angiotensinogen system gene polymorphisms and atrial fibrillation. Circulation 2004; 109: 1640—1646.
24. Goldbergova M., Spinarova L., Spinar J. et al. Association of two angiotensinogen gene polymorphisms, M235T and G(-6)A, with chronic heart failure. Int J Cardiol 2003; 89 (2—3): 267—272.
25. Pilbrow A.P., Palmer B.R., Frampton C.M. et al. Angiotensinogen M235T and T174M gene polymorphisms in combination doubles the risk of mortality in heart failure. Hypertension 2007; 49: 322— 327.
26. van Geel P.P., Pinto Y.M., Voors A. et al. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries. Hypertension 2000; 35: 717—721.
27. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. и др. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечно-сосудистые заболевания. Тер арх 2000; 4: 27—30.
28. Batalla A., Alvarez R., Reguerro J. R. et al. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms: association with early coronary disease. XX Congress of the European society of Cardiology 1998; Abstr: 440.
29. Губаев К.И., Насибуллин Т.Р., Закирова А.Н. и др. Ассоциации полиморфных маркеров I/D гена ACE и A1166C гена AT2R1 с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в популяциях русских и татар республики Башкортостан. Генетика 2006; 12: 1447—1451.
30. Anderson B., Blange I., Sylven C. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and survival in congestive heart failure. Eur J Heart Failure 1999; 1: 363—369.
Поступила 23.01.12
