Полиморфизмы ангиотезиногена и рецептора i типа ангиотензиногена в подростковых группах

Тугуз Аминат Рамазановна; Муженя Дмитрий Витальевич; Ашканова Тамара Магомедовна; Анохина Елена Нколаевна

УДК 612.66/.68 (470.621) ББК 28.903.7 (2Рос.Ады) П 50

Тугуз А.Р.

Доктор биологических наук, профессор кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, тел. 89184384418, e-mail: [email protected] Муженя Д.В.

Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, тел. 89064351332, e-mail: [email protected] Ашканова Т.М.

( ), .

89034663883, e-mail: [email protected] Анохина Е.Н.

Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, тел. 89615276794, e-mail: [email protected]

Полиморфизмы ангиотезиногена и рецептора I типа ангиотензиногена в подростковых группах

(Рецензирована)

Аннотация

Частоты Met235Thr и Thr174Met полиморфизмов гена AGT, A1166C аллели рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1), ассоциированных с риском развития сердечно-со^дистых заболеваний ( ), , . ( ), -ляют соответственно 0,410; 0,177; 0,211. Частота Met235Thr полиморфизмов гена AGT превышает аналогичные показатели для населения Ростовской области (0,179). Достоверных различий по частоте Met235Thr полиморфизма гена AGT в этнических популяциях адыгов, русских и армян не выявлено.

: - , -ности к ССЗ: полиморфизмы генов, ассоциированные с ССЗ, частоты Met235Thr, Thr174Met аллелей гена ангиотензиногена (AGT) и A1166C полиморфизма гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1), население Республики Адыгея.

Tuguz A.R.

Doctor of Biology, Professor of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, ph. 89184384418, e-mail: [email protected] Muzhenya D.V.

Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, ph. 89064351332, e-mail: [email protected] Ashkanova T.M.

Doctor of Higher Category of Adyghe Republican Clinical Hospital, ph. 89034663883, e-mail: [email protected]

Anokhina E.N.

Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, ph. 89615276794, e-mail: lab_genetic.ru

Polymorphisms of angiotensinogen and receptor I of the angiotensinogen type

in teenage groups

Abstract

Frequencies of Met235Thr and Thr174Met in the polymorphisms of a gene of AGT and A1166C of 2alleles of receptor I of the angiotensinogen-2 (AGT2R1) type associated with risk of development of cardiovascular diseases at the healthy surveyed teenagers living in Maikop (Adygheya Republic), are 0.410; 0.177; and 0.211, respectively. Frequency of Met235Thr in the polymorphisms of AGT gene exceeds similar indicators characteristic of the population in the Rostov region (0.179). No significant distinctions in frequency of Met235Thr of the polymorphisms of AGT gene in ethnic populations of the Adyghes, Russians and Armenians have been revealed.

Keywords: cardiovascular diseases, genetic factors of predisposition to cardiovascular diseases: the polymorphisms of genes associated with cardiovascular diseases, frequencies of Met235Thr, Thr174Met, allele of a gene of angiotensinogen (AGT) and A1166C, polymorphism of a gene of receptor I of the angiotensinogen-2 (AGT2R1) type, the population of the Adygheya Republic.

Болезни сердечного континуума (БСК) - основная причина заболеваемости и смертности населения; в мире ежегодно от ССЗ умирает 17,5 млн. человек. Россия занимает одно из первых мест среди развитых стран по заболеваемости ССЗ; число людей с впервые выявленными БСК с 2000 г. по 2009 г. возросло с 17,1 до 26,5 на 1000 населения. В 2009 г. зарегистрировано 3761000 людей с диагнозом ССЗ, установленным впервые. В Республике Адыгея (РА) заболеваемость БСК на протяжении последних пяти лет (2005-2009 гг.) держится на высоком уровне и составляет 311-395 на 100 тыс. населения [1-3].

По данным ВОЗ ССЗ обусловлены, в основном, образом жизни, состоянием медицинского обслуживания населения, экологическими и генетическими факторами [1].

Генетические факторы в развитии ССЗ могут играть значительную роль, поэтому в мировой практике современных научных исследований по фундаментальной медицине большое внимание уделяют молекулярно-генетическим методам анализа с идентификацией полиморфных участков (единичных нуклеотидных замен генов, SNP - single nucleotide polymorphism, с заменой одного нуклеотида на другой), повышающих риск развития заболеваний. Любой отдельный полиморфизм гена объясняет 1-8% от общего риска заболевания в популяции, что может показаться незначительным, но аддитивный эффект нескольких таких факторов риска может составлять до 20-70% общего риска, обусловленного генетическими факторами [4].

В этногеографических исследованиях, проведенных с 1990 г. по 2007 г., выявлены гены-маркеры ССЗ. Из 16 генов-кандидатов, обуславливающих ССЗ, научный и практический интерес представляют гены, вовлеченные в регуляцию артериального давления (АД): гены ангиотензиногена (AGT), рецептора ангиотензиногена (AGTR). В отдельных этнических группах населения мира полиморфизмы в определенных кодонах этих генов ассоциированы с риском развития и прогнозом исхода ССЗ [5-8].

Ген ангиотензиногена (AGT) расположен на коротком плече 1-й хромосомы в локусе 1q42. Из 30 идентифицированных полиморфных сайтов (полиморфизмов) AGT, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам, наиболее исследованы аллельные варианты мутаций, связанные с заменами: метионина на треонин в 235 кодоне (Меt235Thr или М235Т) и треонина на метионин в 174 кодоне (Thr174Met или T174M; T1198C) [9, 10].

В качестве генетических маркеров ССЗ чаще всего используются полиморфные аллели, кодирующие AGT с заменой Met—Thr в кодоне 235 (Met235Thr или М235Т, М——Т) и Thr—Met в 174 кодоне (Thr174Met или Т174М, Т—М). Наличие одного или двух Т аллелей AGT(235) приводит к существенному повышению ангиотензина II (АТ II), поэтому М235Т полиморфизм ассоциирован с артериальной гипертензией [10-12].

Мета-анализ в трех крупных этнических группах (европеоидной, монголоидной и негроидной) выявил ассоциацию М235Т аллеля гена ангиотензиногена (AGT) с риском развития артериальной гипертензии (АГ) у европеоидов и коренных жителей Азии (A.A. Sethi et al., S., Rotimi et al.) [6, 11, 12].

Исследованиями Нгуен Тхи Чанг и Шкурат Т.П. (2011 г.) установлена ассоциация полиморфных вариантов AGT М235Т и Т174М с ишемической болезнью сердца (ИБС) у русских г. Ростова-на-Дону Ростовской области (РО), граничащей с Краснодарским краем. В работах Калакуток З.Н., проведенных в Республике Адыгеи в 2000-2002 гг., выявлена ассоциация Т174М полиморфизма гена AGT с риском развития эссенциаль-ной гипертензии преимущественно у адыгов [13, 14].

Ген сосудистого рецептора I типа ангиотензина-2 (AGT2R1) локализован в 3й хромосоме (3q21_3q25). Из 4 основных видов рецепторов ангиотензина-2, наиболее значимым является рецептор ангиотензина 1 типа (AGT2R1), расположенный на эндотелии сосудов и опосредующий все основные эффекты ангиотензина-2 (АГ, которая сама по себе может привести к сердечной недостаточности или к инфаркту миокарда). Изменения экспрессии или структуры гена AGT2R1 в результате точечных мутаций (полиморфизмов) могут приводить к изменениям в регуляции сосудистого тонуса, пролиферации элементов сосудистой стенки, окклюзии просвета сосуда, поэтому ген AGT2R1 рассматривается как один из генов-кандидатов, связанных с патологией сердечно-сосудистой системы [8, 15].

Из 10 видов мутаций гена AGT2R1, затрагивающих в основном промоторный регион, наиболее изучена А1166С мутация AGT2R1. Замена А на С в локусе 1166 (А1166С) сказывается на функциональной активности рецептора и осуществлении эффектов ангиотензина-2. Высокая частота А1166С полиморфизма выявлена в европейской популяции у больных с артериальной гипертензией и здоровых людей, имеющих родственников, больных гипертонией. А1166С аллель AGT2R1 в китайской популяции ассоциирована с АГ [6, 8].

Для некоторых народов не выявлено корреляции АГ и других ССЗ с А1166С полиморфизмом гена AGT2R1 [16-18].

Высокая частота А1166С аллеля AGT2R1 у жителей Европейской части России, Украины и достоверная связь этих мутаций с протромбическими изменениями гемостаза, которые приводят к инфаркту миокарда (ИМ), ишемической болезни сердца, подтверждается в работах российских и украинских ученых [19, 20].

Исследованиями, проведенными в 2002 г. и 2010 г., выявлена ассоциация Thr174Met и Met235Thr полиморфизмов гена AGT с риском развития эссенциальной гипертензии и ССЗ у жителей Республики Адыгея [14, 21]. У 84% обследованных кардиологических больных и 63,6% доноров с наследственной отягощенностью по ССЗ обнаружена гетерозиготная Met235Thr аллель AGT. Все больные, гетерозиготные по 235 локусу гена AGT, имели различные варианты ИБС от нарушений ритма до инфаркта миокарда, сопровождавшиеся гипертонической болезнью [21].

Цель работы: исследование распределения ассоциированных с ССЗ Met235Thr и Thr174Met полиморфизмов гена AGT, A1166C аллели рецептора I типа ангиотензино-гена-2 (AGT2R1) в подростковых группах населения Республики Адыгея.

Материалы и методы

Полиморфизмы генов, с заменой одного нуклеотида на другой, исследованы методом SNP (single nucleotide polymorphism - единичные нуклеотидные замены) на тест-системах «SNP-экспресс» НПФ «Литех» [22].

ДНК выделена из лейкоцитов стабилизированной ЭДТА цельной крови реагентом «ДНК-экспресс-кровь» (НПФ «Литех») с последующей амплификацией на программируемом термостате Mj Mini («Био-Рад») с использованием комплекта реагентов «SNP-экспресс» (НПФ «Литех»). Результаты электрофореза визуализированы при УФ-облучении с длиной волны 310 нм в трансиллюминаторе (Gel Doc XR, «Био-Рад») с помощью программы Quantity One [22].

Контингент обследованных лиц включал 115 неродственных здоровых доноров (50 юношей и 65 девушек), подобранных эмпирически из четырех этнических групп (табл. 1), проживающих в РА: адыгов (n=60), русских (n=32), армян (n=15), чеченцев (n=8) в возрасте от 14 до 29 лет (средний возраст 17,4+2,25), без клинических проявлений ССЗ (по данным осмотра, регистрации АД и ЭКГ).

Таблица 1

Распределение обследованных подростков и юношей по этническим группам

Этнические группы обследованных подростков

адыги русские армяне чеченцы всего

Кол-во 60 32 15 8 115

% 52,2 27,8 13 7

Юноши 28 10 7 5 50

Девушки 32 22 8 3 65

Результаты исследований

1. Сердечно-сосудистая заболеваемость взрослого, подросткового и детского контингентов населения Республики Адыгея

В структуре общей заболеваемости населения РА ССЗ занимают одно из ведущих мест. Незначительное снижение частоты БСК в 2009 г. по сравнению с 2008 г. отмечено в возрастных группах взрослых и подростков 15-17 лет. У детей до 14 лет частота ССЗ с 2008 г. по 2009 г. наоборот возросла более чем в 2 раза [3].

Манифестация ССЗ в столь раннем возрасте может свидетельствовать о возрастании наследственных форм ССЗ, поэтому представлялось целесообразным исследовать частоты полиморфизмов генов, ассоциированных с БСК в подростковых группах населения Республики Адыгея.

2. Частоты Ме1235ТИг, ТИг174Ме1 полиморфизмов гена ангиотензиногена (ЛОТ) и A1166C аллели гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) в этнических группах подростков Республики Адыгея

В соответствии с 8ЫР методом [22], наличие мутантных или нормальных аллелей по 235 и 174 позициям гена АОТ и 1166 кодону рецептора I типа ангиотензиногена-2 (АОТ2К1) определены на основании интенсивности и сочетания полос ампликонов в «НОРМЕ» и «ПАТОЛОГИИ», трактуемые как нормальный гомозиготный (^ош-Ыогша), гетерозиготный (О^ и патологический гомозиготный (Pgom) генотипы (табл. 2).

Таблица 2

Исследуемые генотипы

Исследуемый ген/кодон Генотипы

Нормальный гомозиготный (Norma) Гетерозиготный (Gt) Патологический гомозиготный (Pgom)

AGT (235) Met235 Met (ММ) Met235Thr (МТ) Thr 235Thr (ТТ)

AGT (174) Thr 174Thr (ТТ), Thr 174Met (ТМ) Met174 Met (ММ)

AGT2R1 (1166) А1166А (АА) А1166С (АС) С1166С (СС)

2.1. Частоты ММ, МТ, ТТ генотипов, Ме12Э5 и 2Э5ТИг аллелей гена АОТ

Сравнительный анализ частот генотипов гена АОТ по 235 кодону в обследованных группах доноров, проживающих в г. Майкопе (РА) и г. Ростове-на-Дону (РО), представлен в диаграммах на рисунках 1 и 2.

100

80

60

40

20

0

%

40

31

И

37 35

38

адыги

русские

40 40

армяне

88

25П29 І I

гГ! ІЇІ2Ї

12

чеченцы

□мм

□мт

■тт

этнические

группы

Рис. 1. Распределение ММ, МТ, ТТ генотипов АОТ 235 в этнических группах адыгов,

, ,

все

В общей группе обследованных подростков г. Майкопа соотношение ММ-«нормальных» гомозиготных, МТ-гетерозиготных и ТТ-гомозиготных «мутантных» генотипов АОТ по 235 локусу составляет 31,4 : 40 : 21,6 % подростков являются носителями полиморфной аллели в гетеро- и гомозиготном состоянии.

Этнических различий по частоте генотипов АОТ 235 в группах адыгов, русских и армян не выявлено. Высокая частота МТ-гетерозиготных при отсутствии ММ-«нормальных» гомозиготных генотипов АОТ235 у обследованных чеченских подростков не является достоверной из-за немногочисленности выборки (п=8).

Сравнительный анализ частот генотипов АОТ 235 в популяциях соседних регионов Южного федерального округа (ЮФО) России, у жителей Республики Адыгея (г. Майкоп) и Ростовской области (г. Ростов-на-Дону) проведен на основании наших экспериментальных данных и данных Т.Ч. Нгуен, Т.П. Шкурат [13] (рис. 2).

80 л

70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -0

%

70

все (РА)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

адыги (РА)

( )

□мм

□мт

■тт

этнические

группы

Рис. 2. Частоты генотипов АОТ 235 в популяциях адыгов и этнических русских, проживающих в Республике Адыгея и Ростовской области

В популяции русских г. Ростова-на-Дону (РО) частота ММ-«нормального» генотипа по гену АОТ (235) составляет 0,700 или 70%, что почти в три раза превышает этот показатель для этнических русских из г. Майкопа (РА) (рис. 2). Соотношения частот МТ и ТТ генотипов в двух группах русских из РА и РО составляют соответственно

0,380 (38%) : 0,200 (20%) для МТ и 0,290 (29%) : 0,02 (2%) в случае ТТ генотипов. Суммарный процент МТ и ТТ генотипов у русских, проживающих в РА, составляет 67% (38+29), в то время как у ростовчан - 22% (20+2) [13].

Таким образом, в этнических группах русских, проживающих в разных регионах ЮФО, частоты АОТ 235 генотипов различаются в большей степени, чем между разными этническими группами подростков РА.

Частоты Ме1235 и ТИг235 аллелей АОТ 235 в этнических группах обследованных подростков РА и у русских РО [13] можно сопоставить по данным, приведенным на рисунке 3.

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

%

0,819 ПМе1235

□ ТЬг235

0,514

0,542

0,6

0,41

0,375

0,4370,473

0,179

а

этнические

все (РА) адыги (РА) русские (РА) армя не (РА) чеченцы (РА) русские (РО) группы

Рис. 3. Частота Ме1235 и ТЬг235 аллелей АОТ в этнических группах адыгов, русских, армян, чеченцев Республики Адыгея и русских Ростовской области

Достоверных различий по частотам Ме1235 и ТИг235 аллелей гена АОТ в обследованных популяциях подростков Республики Адыгея не выявлено, однако, у русских из Ростова-на-Дону частота ТИг235 полиморфизма гена АОТ значительно ниже, чем в популяции русских г. Майкопа (РА).

2.2. Частоты генотипов и аллелей гена АОТ 174

Частоты генотипов АОТ 174 ТИг174ТИг (ТТ-гомозиготного «нормального»), ТИг174Ме1 (ТМ-гетерозиготного), МеИ74Ме1 (ММ-гомозиготного патологического) исследованные 8ЫР-методом в популяциях адыгов, русских, армян и чеченцев, проживающих в Республике Адыгея, в сравнении с русскими из Ростова-на-Дону представлены на рисунке 4.

80

70

60

50

40

30

20

10

0

%

68

72

73

70,4

29

59

22

41

63

27

38

7,7

□ ТТ

□тм

■мм

все (РА)

адыги (РА) русские (РА) армяне (РА) чеченцы (РА) русские (РО)

этнические

группы

Рис. 4. Частоты (%) ТТ, ТМ, ММ генотипов АОТ 174 в популяциях адыгов,

,

В обследованных популяциях людей, проживающих в Республике Адыгея и в Ростовской области, достоверных различий по частоте генотипов АОТ 174 не выявлено. Частоты ТИг174 («нормальных») и 174Ме1 (полиморфных «мутантных») аллелей гена АОТ 174 в этих группах также достоверно не различаются (рис. 5).

6

3

2

1 1

0,8 -0,6 -0,4 0,2 -0

0,867

0,893

0,825 0,83 0,797 0,813

0,177 0,166 0,203 0 ,134 0,188

1 1 1 п 1

□ ТЬТ74

□ 174 Ме1

),107

П.

все (РА) адыги (РА) русские (РА) армяне (РА) чеченцы (РА) русские (РО) этнические

фунны

Рис. 5. Частота ТЬг174 и 174Ме1 аллелей АОТ 174 в популяциях адыгов, русских,

, , ,

Частоты ТИг174 и 174Ме1 аллелей АОТ в популяциях адыгов и русских Республики Адыгея, полученных нами в 2010-2011 гг., сопоставлены с аналогичными исследованиями Калакуток З.Н. в 2002 г. [14] (рис. 6).

1 л

0,8 -0,6 -0,40,2

0

0,897

0,83

0,891

0,166

0,797

0,11

0,203

□ ТЬг174 норма

□ 174Ме1 мутация

0,108

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

адыги (2010)

адыги (2002г.)

русские (2010) русские (2002г.)

этнические

группы

Рис. 6. Частоты ТЬг174 и 174Ме1 аллелей АОТ 174 в популяциях адыгов и русских Республики Адыгея в 2002 г. (Кадакуток З.Н.) и 2010-2011 гг. (Тугуз А.Р.)

При ретроспективном анализе частот аллелей АОТ174, полученных в 2002 г. (Калакуток З.Н.), в сравнении с нашими данными (2010-2011 гг.), в популяциях русских и адыгов Республики Адыгея выявлена тенденция к возрастанию частоты 174Ме1 полиморфизма АОТ.

2.3. Частоты генотипов и Л1166С полиморфизма гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) в этнических группах подростков

Республики Адыгея

В проводимых ранее зарубежных, отечественных исследованиях не выявлено ассоциации А1166С полиморфизма гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (АОТ2Я1) с развитием ССЗ, однако в некоторых популяциях мира этот полиморфизм связывают с АГ, поэтому анализ распределения частот генотипов и аллелей АОТ2Я1 в подростковых группах населения Республики Адыгея представлял научный интерес [8, 14, 21].

Аллельные варианты АОТ2Я1: А1166 аллель - «нормальный» вариант, 1166С полиморфизм АОТ2Я1 - «мутантный»; в соответствии с этим различают генотипы АОТ2Я1: А1166А или АА - «нормальный» гомозиготный, А1166С или АС гетерози-

готный, а С1166С или СС гомозиготный «патологический» генотип.

Данные по частотному распределению генотипов и аллелей АОТ2Я1 в подростковых этнических группах населения РА представлены на рисунках 7 и 8.

80 и 60 -40 -20 -0

66

67

69

29,6

4,6

28,3

63

53

22

□к

47

38

□ А1166А

□ А1166С ■ С1166С

адыги

русские

армяне

популяции

Рис. 7. Частоты (%) генотипов АОТШ типа II 1166 (А1166А - «нормальный» гомозиготный, А1166С - гетерозиготный, С 116^С - гомозиготный «мутантный») в популяциях адыгов, русских, армян, чеченцев, проживающих в Республике Адыгея

Достоверных различий по частотам (%) генотипов АОТ2И типа II 1166 в популяциях жителей Республики Адыгея не выявлено. У армянских и чеченских подростков, проживающих в Республике Адыгея, частота гетерозиготного АС генотипа выше, чем у адыгов и русских.

0,9 л 0,8 -0,7 -0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 -0

0,805

0,812

0,796

0,211

0,767

0,813

0,162

а

0,204

а

0,233

□ А1166 нормальная О1166С мутантная

0,188

а

адыги

русские

армяне

этнические

группы

Рис. 8. Частоты А1166 («нормальных») и 1166С («мутантных») полиморфизмов гена АОТ2Ш в популяциях адыгов, русских, армян и чеченцев Республики Адыгея

Частоты «нормальных» А1166 и полиморфных 1166С аллелей гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (АОТ2Я1) в этнических группах подростков адыгов, русских, армян и чеченцев не различаются.

3.4. Соотношение частот генотипов и аллелей генов ангиотензиногена (ЛОТ) и рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) в подростковых группах

населения Республики Адыгея

4

все

чеченцы

все

чеченцы

Соотношения частот «нормальных» гомозиготных, гетерозиготных и «мутантных» гомозиготных генотипов в 174 и 235 позициях гена ангиотензиногена и в 1166 позиции рецептора 1 типа ангиотензиногена отражены на рисунке 9.

8%

70 60 50 40 30 -20 10 -0

68

66

31,4 40 30 30

21

I 3

□ Норма

HGt ■ Pgom

AGTMet235Thr

AGTThr174Met

AGTR1 II (A1166C)

полиморфизмы генов

Рис. 9. Процентные соотношения «нормальных», гетерозиготных и гомозиготных полиморфных генотипов в АОТ (235; 174) и АОТИ типа II в группе юношей

,

Данные по частотам «нормальных» и полиморфных аллелей АОТ (235; 174) и АОТ2И отражены в диаграмме на рисунке 10.

0,9 -і 0,8 -0,7 -0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 -0

0,83

0,81

0,517

0,41

0,18

□Норма

Шпатология

0,18

AGT Met235Thr

AGT Thr174Met

AGTR1 II (A1166C) полиморфизмы генов

Рис. 10. Частоты аллелей АОТ (235; 174) и АОТ2Ш в группе юношей

Из представленных данных следует, что в генах, ответственных за продукцию и реализацию биологических эффектов ангиотензина, полиморфизмы (точечные мутации) чаще всего выявляются в 235 позиции гена ангиотензиногена.

Выводы

1. В подростковых этнических группах населения г. Майкопа выявлена высокая частота Ме1235ТИг полиморфизма гена ангиотензиногена, ассоциированная с риском развития ССЗ у жителей Республики Адыгея.

2. В популяции этнических русских г. Майкопа Республики Адыгея частота ТИг235 полиморфизма гена АОТ значительно выше, чем у русских г. Ростова-на-Дону.

3. Отмечена тенденция к возрастанию частоты 174Ме1 полиморфизма АОТ в популяциях русских и адыгов Республики Адыгея за период с 2002 г. по 2010-2011 гг.

Примечания:

References:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5

1. WHO Global InfoBase. URL: 1. WHO Global InfoBase. URL:

http://infobase.wno.int http://infobase.wno.int

2. Медико-демографические показатели Российской Федерации: 2009 г. Статистические материалы. М., 2010. 191 с.

3. Управление Роспотребнадзора по Республике Адыгея. URL:

http://01.rospotrebnadzor.ru.

4. Ioannidis I.P. Genetic associations: false or true? // Trend Mol. Med. 2003. Vol. 9, No. 4. P. 136-138.

5. Pratt R., Dzau V. Genomics and Hypertension. Concepts, Potential and Opportunitis // Hypertension. 1999. No. 33. P. 238-247.

6. Polymorphisms of renin- angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans and African Americans / C. Rotimi [et al.] // Hypertension. 1996. Pt. 2, No. 3. P. 558-563.

7. The prognostic value of pre-discharge exercise testing after myocardial infarction treated with either primary PCI or fybrinolysis: a DAMAMI-2 sub-study / N. Valeur [et al.] // Eur. Heart J. 2005. No. 26. P. 119-127.

8. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers // Current Hypertension Reports. 2002. No. 4. P. 333-335.

9. Assignment by in situ hybridization of the angiotensinogen gene to chromosome band 1q4, the same region as the human renin gene / I. Gaillard-Sanchez, M.G. Mattei, E. Clauser [et al.] // Hum Genet. 1990 Mar. No. 4. P. 341-343.

10. Jeng J.R. Left ventricular mass, carotid wall thickness and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension // Hypertension. 1999. No. 5. P. 443-450.

11. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2001. No. 3. P. 875-881.

12. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2003. No. 6. P. 102-111.

13. Нгуен Т.Ч., Шкурат Т.П. Исследование ассоциации Т174М и M235T гена ангиотензиногена с ишемической болезнью

// -миология. 2010. Т. 11. С. 114-121.

14. . . -

- - -

мы и риск развития эссенциальной гипер-

2. Medical and demographic statistics of the Russian Federation: 2009. Statistical materials. M., 2010. 191 p.

3. The Russian Agency for Health and Consumer Rights management of the Republic of Adygheya. URL: http://01.rospotrebnadzor.ru.

4. Ioannidis I. P. Genetic associations: false or true? // Trend Mol. Med. 2003. Vol. 9, No. 4. P. 136-138.