CC BY
173
УДК 616.1 (470.621) ББК 54.10,9 (2Рос.Ады) М 89
Муженя Д.В.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, тел. 89064351332, e-mail: run666@mail.ru Ашканова Т.М.
Врач высшей категории Адыгейской республиканской клинической больницы (АРКБ),
. 89034663883 Калакуток К.Б.
Главный врач Адыгейской республиканской клинической больницы, тел. 89618199999 Бжецов К.З.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, тел. 8903466082, e-mail: kazbek_2000@list.ru Тугуз А.Р.
Доктор биологических наук, профессор кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, тел. 89184384418, e-mail: artuguz52@gmail.com Иваненко Т. А.
Кандидат сельскохозяйственных наук, доцент кафедры экономики и управления экономического факультета Адыгейского государственного университета, тел. 89292111484 Тлиш Э.Х.
Кандидат медицинских наук, врач-ординант Адыгейского республиканского клинического онколо-, . 89183984354
Алдонина Л.Д.
.
диспансера, тел. (8772) 54-48-03
Ассоциация Met235Thr полиморфизма гена ангиотензиногена (AGT) и A1166C аллели гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у жителей Республики Адыгея
(Рецензирована)
Аннотация
Гомо- и гетерозиготная Met235Thr аллель AGT выявлена у 31 (64,5%) из 48 обследованных жителей Республики Адыгея. В группе кардиологических больных отмечена высокая частота (84%) Met235Thr полиморфизма гена AGT. Все больные, гетерозиготные по 235 локусу гена AGT, имели различные варианты ишемической болезни сердца (ИБС) от нарушений ритма до инфаркта миокарда ( ), .
ССЗ в 63,6% обнаружена гетерозиготная Met235Thr аллель AGT. Высокая частота Met235Thr то-AGT . -
гетерозиготные A1166C аллели AGT2R1 встречаются редко (12%, в том числе 4% гомо - и 8% гете) .
Ключевые слова: Met235Thr аллель гена ангиотензиногена (AGT), A1166C полиморфизм гена рецептора I-muna ангиотензиногена-2 (AGT2R1), сердечно-со^дистые заболевания, ИБС, инфаркт , , , .
Muzhenya D.V.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty of Adyghe State University, ph. 89064351332, e-mail: run666@mail.ru Ashkanova T.M.
Doctor of Higher Category of the Adyghe Republican Clinical Hospita, ph. 89034663883 Kalakutok K.B.
Head Physician of the Adyghe Republican Clinical Hospital, ph. 89618199999
Bzhetsov K.Z.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty of Adyghe State University, ph. 8903466082, e-mail: kazbek_2000@list.ru Tuguz A.R.
Doctor of Biology, Professor of Botany Department of Natural Science Faculty of Adyghe State University, ph. 89184384418, e-mail: artuguz52@gmail.com
Ivanenko T.A.
Candidate of Agriculture, Assistant Professor of Economy and Management Department at Economic Faculty of Adyghe State University, ph. 89292111484 Tlish E.Kh.
Candidate of Medicine, Doctor-Resident of the Adyghe Republican Clinical Oncological Hospital, ph.89183984354
Aldonina L.D.
Head of Radiological Branch of the Adyghe Republican Clinical Oncological Hospital, ph. (8772) 54-48-03
Association Met235Thr of AGT gene polymorphism and A1166C alleles of a receptor gene of type I angiotenzinogene-2 (AGT2R1) with cardiovascular diseases at inhabitants of the Adygheya Republic
Abstract
Homo- and heterozygous Met235Thr allele of AGT was revealed at 31 (64,5%) of 48 surveyed inhabitants of Adygheya Republic. High frequency (84%) of Met235Thr of AGT gene polymorphism was marked in the group of cardiologic patients. The patients, that were heterozygous by locus 235 of AGT gene, had time-personal variants of an ischemic heart trouble from rhythm infringements to a myocardium heart attack, accompanied by hypertensive illness. Donors with hereditary burdenness by cardiovascular diseases showed heterozygous Met235Thr allele of AGT in 63,6% of cases. High frequency of Met235Thr of AGT point mutation at inhabitants of Adygheya Republic is associated with risk of development of cardiovascular diseases. Homo - and heterozygous A1166C alleles of AGT2R1 occur seldom (12%, including 4% of homo- and 8% of heterozygotes) and are not associated with risk of development of cardiovascular diseases.
Key words: Met235Thr allele of angiotenzinogene (AGT) gene, A1166C polymorphism of a gene of a receptor of type 1 angiotenzinogene-2 (AGT2R1), cardiovascular diseases, ischemic heart trouble, a myocardium heart attack, allele polymorphism, an arterial hypertension, the Adygheya Republic population.
Введение
В развитии мультифакторных сердечно-сосудистых заболеваний значительная роль отводится образу жизни и генетическим факторам. Генетическая предрасположенность к ССЗ ассоциирована с так называемыми синтропными генами. Известно около 16 генов кандидатов, среди которых особый интерес представляют гены ангиотензиногена (AGT), гены рецептора I-типа ангиотензина-2 (AGTR1) [1].
Ген ангиотензиногена расположен на коротком плече 1-й хромосомы в локусе 1q42 в том же регионе, что и ген ренина. Обнаружено более 16 точечных мутаций AGT, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам. Наиболее исследованы аллельные варианты мутаций, связанные с заменами: метионина на треонин в 235 кодоне (Меt235RThr или М235Т) и треонина на метионин в 174 кодоне (Thr174Met или T174M); T1198C. В промоторной области этого гена может встречаться замена гуанина на аденин в положении 6 (-6G/A). Данный полиморфизм сцеплен с М235Т полиморфизмом, что объясняет возможное значение последнего в изменении уровня экспрессии и концентрации ангиотензиногена в плазме крови [2, 3].
При исследовании М235Т полиморфизма было обнаружено, что наличие одного или двух Т аллелей приводит к существенному повышению содержания ангиотензин-2 (АТ II), чем многие авторы объясняют ассоциацию этого полиморфизма с артериальной гипертензией [3-5].
Согласно этногеографическим исследованиям, ассоциация М235Т аллели с риском развития и прогноза исхода ССЗ в популяциях населения различается. В европейской популяции М235Т (С->Т) полиморфизм AGT делает прогноз течения и лечения гипертонии и ее осложнений (инфаркт миокарда) менее благоприятным. Наличие М235Т варианта AGT коррелирует с разными формами гипертонии преимущественно в европейских популяциях и у японцев. В то же время при обследовании популяции европейского происхождения из Новой Зеландии было обнаружено, что мутация М235Т является независимым фактором, не связанным с риском развития гипертонии, ишемической болезни сердца. У японцев также не было найдено ассоциации данного полиморфизма с ИБС. Не выявлена корреляция между М235Т полиморфизмом и артериальной гипертензией (АГ) у американских негров [6-15].
Мета-анализ, проведенный в трех крупных этнических группах (европеоидной, монголоидной и негроидной), выявил ассоциацию М235Т аллеля гена AGT с риском развития АГ у европеоидов и коренных жителей Азии [16].
Ген сосудистого рецептора I типа ангиотензина-2 (AGT2R1) локализуется в 3-й хромосоме (3q21_3q25). Из 4-х основных видов рецепторов ангиотензин-2 наиболее значимым является рецептор ангиотензина 1 типа (AGT2R1), расположенный на эндотелии сосудов и опосредующий все основные эффекты ангиотензина-2 (артериальная гипертензия, которая сама по себе может привести к сердечной недостаточности или к инфаркту миокарда). Изменения экспрессии или структуры гена AGT2R1 в результате точечных мутаций (полиморфизмов) могут приводить к изменениям в регуляции сосудистого тонуса, пролиферации элементов сосудистой стенки, окклюзии просвета сосуда, поэтому ген AGT2R1 рассматривается как один из генов-кандидатов, связанных с патологией сердечно-сосудистой системы [17].
Описано более 10 видов мутаций гена AGT2R1, затрагивающих в основном промоторный регион. Наиболее изучена А1166С мутация AGT2R1. Замена А на С в локусе 1166 (А1166С) сказывается на функциональной активности рецептора и осуществлении эффектов ангиотензина-2. Впервые эта мутация описана и проанализирована в работе Bonnardeaux et all. (1994), где частоты А1166С полиморфизма изучены в европейской популяции у больных артериальной гипертонией, здоровых людей, имеющих родственников, больных гипертонией, и в группе контроля с достоверно более высокой частотой мутантного С аллеля соответственно, в группе больных с клиническими проявлениями ССЗ и среди здоровых, но имеющих мутантный ген по сравнению с контрольной группой [15, 18-20]. Исследования частоты А1166С аллеля AGT2R1 в китайской популяции выявили ассоциацию СС генотипа с артериальной гипертонией (АГ). Однако, в других этногеографических группах населения не выявлено корреляции артериальной гипертензии и других ССЗ с А1166С полиморфизмом гена AGT2R1 [6, 21, 22].
По данным зарубежных исследований, проведенных с 1990 по 2007 гг., не выявлено четкой ассоциации полиморфизмов AGT и AGT2R1 с риском развития ССЗ. Тем не менее, можно утверждать, что в некоторых популяциях полиморфизмы генов AGT (М235Т) и AGTR1 (А1166С) оказывают влияние на развитие ССЗ [15, 18-20].
В исследованиях отечественных и украинских авторов упоминается о высокой частоте А1166С и С1166С аллелей у жителей Европейской части России, Украины и достоверной связи этих мутаций с протромбическими изменениями гемостаза, которые приводят к ИМ, ИБС [23, 24].
Цель работы - проспективное исследование по выявлению частот М235Т аллели гена AGT, А1166С полиморфизма AGT2R1 у жителей Республики Адыгея, риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и обоснования этногеографических проектов для разработки региональных программ первичной профилактики ССЗ.
Материалы и методы
Выделение ДНК доноров и больных из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь» (НПФ «Литех»). Кровь у больных и доноров в утренние часы отобрана из локтевой вены в вакуумные пробирки с антикоагулянтом (ЭДТА). 1GGG мкл цельной крови в пробирках на 1,5 мл (типа «Эппендорф» с замком) отцен-трифугировано при 3GGG об/мин и комнатной температуре (+18...+25°С) в течение 5 минут для разделения крови и удаления плазмы. Форменные элементы заморожены при -2G^ на 1 час, и после полного размораживания при +18...+25°С в содержимое пробирок внесен реактив «ДНК-экспресс-кровь» в объеме, равном исходному (1 мл), все тщательно перемешано (1G секунд) на вортексе, помещено в предварительно прогретый до 98°С термостат на 15 минут. Затем пробирки охлаждены до 7G°Q отцентри-фугированы в высокоскоростной микроцентрифуге со скоростью 8GGG-14GGG об/мин при +18...+25°С в течение 15 секунд. Отобранный в пластиковые пробирки супернатант использован в качестве исследуемого образца ДНК.
ПЦР с использованием комплекта реагентов «SNP-экспресс». Амплификация проведена в пробирках на 2GG мкл с плоскими крышками (PCR®TUBES, Axygen), с пронумерованными анализируемыми пробами и отрицательным контролем. Для каждой пробы подготовлены 2 пробирки: N (норма) и Р (патология) с рабочими ампли-фикационными смесями (НОРМА и ПАТОЛОГИЯ), полученными за 2G-3G минут до ПЦР из размороженных и доведенных до комнатной температуры тщательно перемешанных комплектов реагентов («Литех») из расчета на 1 пробу: 17,5 мкл разбавителя, 2,5 мкл реакционной смеси, G,2 мкл Tag-полимеразы. После добавления Tag-полимеразы и перемешивания пипетированием в каждую из пронумерованных пробирок (отдельно для НОРМЫ и для ПАТОЛОГИИ) внесено по 2G мкл соответствующей амплификационной смеси, добавлено во все пробирки по 1 капле (около 25 мкл) минерального масла и по 5 мкл образца анализируемой ДНК под слой масла. В качестве отрицательного контрольного образца - разбавитель в объеме 5 мкл в оба контроля. Пробирки плотно закрыты и после центрифугирования при 15GG-3GGG об/мин на микроцен-трифуге-вортексе в течение 3-5 секунд (+18 ...+25°С) помещены в прогретый до температуры +94°С (установившаяся температура в режиме «Пауза») амплификатор (Mj Mini, Био-Рад) с режимом амплификации:
г°С Время Количество циклов
9 о Pause
° 3 9 1 мин 1
° 3 9 1G с 35
6 о 1G с
° 2 7 2G с
° 2 7 1 мин 1
1G° Storage
Детекция продуктов амплификации проведена методом горизонтального электрофореза в 3% агарозном геле (Литех) с 1% бромистым этидием (Литех) в электрофоретической камере (SUB-CELL GT, Био-Рад) при напряженности электрического поля 1G-15 В/см после внесения в лунки агарозного геля амплификата (15-2G мкл) в последовательности, соответствующей нумерации проб. Контроль за электрофоретическим разделением осуществлен визуально по движению полосы красителя от старта на 1,52 см (время разгонки 3G ± 2 мин).
Результаты электрофореза визуализированы при УФ-облучении (длина волны 310 нм) в трансиллюминаторе (Gel Doc XR, Био-Рад) с помощью программы Quantity One. Наличие сигнала определяется по интенсивности свечения полос ампликонов.
Обследованные больные
В исследование включены 13 больных кардиологического отделения АРКБ (г. Майкоп, Республика Адыгея) с выраженными клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний, 24 онкологических больных с сопутствующей сердечнососудистой патологией и без таковой, 11 доноров без клинических проявлений ССЗ (контрольная группа).
Больные с ССЗ госпитализированы в стационарное отделение с разными вариантами ишемической болезни сердца, в том числе: с нарушениями ритма в виде желудочковой экстрасистолии, пароксизмов предсердной тахикардии после перенесенного инфаркта миокарда (n=1); со стабильной стенокардией напряжения II-IV функционального класса (ФК, n=5), с прогрессирующей стенокардией с исходом в стенокардию напряжения III функционального класса (n=2); с непроникающим (Q-негативным) инфарктом миокарда (n=2).
Сопутствующие заболевания и осложнения: гипертоническая болезнь (ГБ) III-стадии у всех обследованных кардиологических больных (n=13); хроническая сердечная недостаточность II-III стадии, II-IV функционального класса по NYHA (New York Heart Association).
Диагнозы кардиологических больных выставлены по клиническим, стандартным биохимическим показателям крови для данной категории больных; инструментальным исследованиям: ЭКГ, Холтеровского мониторирования ЭКГ, эхокардиографическим (ЭХО-КС).
Онкологические больные со злокачественными новообразованиями молочной железы на основании объективных данных (ЭКГ, осмотра кардиолога), наличия или отсутствия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии на фоне проводимой комбинированной терапии, включающей хирургическую (секторальная или радикальная мастэктомия), лучевую (дистанционная гамма-терапия - ДГТ), химиотерапии (ПХТ), распределены на две группы. ССЗ у больных с онкопатологией характеризовались выраженной клинической картиной (ИБС, стенокардия напряжения II и III функционального класса; гипертоническая болезнь II и III стадии; симптоматическая артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность II А-В стадии). У 9 из 24 онкологических больных со злокачественными новообразованиями молочной железы выявлены сопутствующие ССЗ (ИБС, хроническая сердечная недостаточность, АГ и т.д.), а у 15 женщин течение основного заболевания не сопровождалось сердечнососудистой патологией.
Контрольная группа включает 11 здоровых доноров в возрасте от 23 до 60 лет без клинических проявлений ССЗ, подобранных эмпирически. По данным опроса, осмотра, регистрации ЭКГ у 7 из 11 доноров установлена наследственная отягощенность по ССЗ: у близких родственников выявлены различные клинические варианты ИБС и стадии гипертонической болезни (II-III).
Результаты исследований
Учитывая полиэтиологичность ССЗ, которые развиваются в пожилом возрасте, в соответствии с поставленной целью доноры и обследованные больные распределены по полу и возрастным группам. Возрастной состав доноров и обследованных больных представлен в таблице 1.
Таблица 1
Возрастные группы обследованных больных и доноров
Возрастные Кардиологические больные (п=13) Онкологические больные (п=24) Доноры (п=11)
группы Всего .ч )1 у= Женщ. (п=2) с ССЗ (п=9) без ССЗ (п=15) Всего (п=11) Мужч. (п=2) Женщ. (п=9)
<30 - - - - - 3 2 1
31-40 - - - - - 2 - 2
41-50 2 1 1 1 6 3 - 3
51-60 3 3 - 3 5 3 - 3
61-70 5 5 - 3 4 - - -
>71 3 2 1 2 - - - -
Средний возраст 62 61,5 63,5 60 54 40 22 42
Как следует из таблицы 1 клинические симптомы сердечно-сосудистой патологии как основного заболевания у кардиологических больных или сопутствующего при онкопатологии проявляются в старших возрастных группах.
Частота Ме1235ТИг аллели гена ЛОТ
Наличие мутантной или нормальной аллели по 235 позиции гена AGT в соответствии с SNP методом определены на основании интенсивности и сочетания полос ам-пликонов в «НОРМЕ» и «ПАТОЛОГИИ», трактуемые как патологическая гомозиготная мутация (Pgom), гетерозиготная мутация и нормальная гомозигота (Ngom).
Сравнительный анализ частоты точечной мутации гена AGT (Met235Thr) в обследованных группах больных и доноров представлен в таблице 2.
Таблица 2
Частота Met235Thr аллели AGT в обследованных группах больных и доноров
Обследованные группы Всего с мутациями Возрастные группы женщин Возрастные г] руппы мужчин
<30 31-40 41-50 51-60 61-70 >71 <30 31- 40 41- 50 51- 60 61- 70 >71
Кардиологические больные (п=13) 11 - - 1 9% - - - - - 1 9% 3 27% 4 36% 2 18%
Онко- боль- ные N=24 с ССЗ (п=9) 6 - - - 3 33% 2 22% 1 11% - - - - - -
без ССЗ (п=15) 7 - - 1 6% 4 27% 2 13% - - - - - - -
Доноры N=11 7 1 9% 2 18% 3 27% - - - 1 9% - - - - -
Всего (N=48) 31 1 2 5 7 4 1 1 - 1 3 4 2
% от всех обследованных 64,5 2 4 10,4 14,6 8,3 2 2 - 2 6,2 8,3 4
Таким образом, из 48 обследованных доноров и больных у 31 (64,5%), выявлена мутация AGT Met235Thr. В группах больных (п=37) частота Met235Thr аллели со-
ставляет 64,8% (п=24). У больных с клиническими проявлениями ССЗ как основного или сопутствующего заболевания (п=22) и без ССЗ (п=26) частоты полиморфизма Ме1235ТЬг различаются и составляют соответственно 77,2% и 53,8%.
Достоверных различий в частоте носительства точечной мутации Ме1235ТЬг ЛОТ у здоровых доноров и больных с клиническими проявлениями ССЗ не выявлено (соответственно 63,6% и 77,2%), однако у 88,2% (15 из 17) больных-носителей Ме1235ТЬг аллели ЛОТ в возрастных группах 50-70 лет отмечены тяжелые формы ССЗ.
Следовательно, ССЗ, ассоциированные с точечной мутацией Ме1235ТЬг ЛОТ (т.е. генетическая отягощенность ССЗ, ассоциированная с данным полиморфизмом), может реализоваться после 50 лет, что в определенной степени отражает мультифак-торный характер сердечно-сосудистых заболеваний.
Таблица 3
Частота Ме1235ТЬг аллели ЛОТ в обследованных группах больных и доноров
Мутации Кардиоло- гические больные (п=13) Онкологические больные (п=24) Доноры (п=11) Всего обследованных (п=48)
с СС п=9' З без ССЗ (п=15)
ШО§с[ б ^ош ш о ад рм б ^ош б ^ош ШО§с[ б ш о ад £ Р§ош б ^ош
ЛОТ Ме1235ТЬг - 11 2 1 5 1 - 7 8 - 7 4 1 30 15
% от п в группах - 84 16 11 55 11 - 47 53 - 64 36 2 62,5 31,2
Гомо- и гетерозиготная Ме1235ТЬг аллель ЛОТ выявлена у 31 (64%) из 48 обследованных жителей Республики Адыгея. У 7 (64%) из 11 доноров обнаружена гетерозиготная Ме1235ТЬг аллель ЛОТ. При опросе установлено, что у доноров-носителей Ме1235ТЬг аллели ЛОТ родственники болели ИБС и гипертонией. Частота нормальной аллели экспериментально подтверждена в 31% случаев (15 из 48 жителей). Таким образом, встречаемость Ме1235ТЬг аллели ЛОТ в обследованных группах жителей Республики Адыгея высокая.
В группе кардиологических больных отмечена высокая частота (84%) гетерозиготной точечной мутаций гена ЛОТ Ме1235ТЬг. Все больные, гетерозиготные по 235 локусу гена ЛОТ, имели различные варианты ИБС (от нарушений ритма до ИМ), сопровождающиеся гипертонической болезнью. Однако, у 2 больных с нормальными аллелями гена ЛОТ была выявлена гипертоническая болезнь, ассоциированная с ИБС, в одном случае с непроникающим инфарктом миокарда, осложнившимся рецидивами острой левожелудочковой недостаточностью (отеком легкого), а во втором случае - со стенокардией напряжения III ФК (постинфарктным кардиосклерозом), ХСН-11, проявлениями мультифокального атеросклероза в виде окклюзии аортоподвздошного сегмента с обеих сторон, одностороннего стеноза общей сонной и одной из подключичных артерий - с наиболее неблагоприятным прогнозом течения и исхода данной патологии.
Таким образом, на основании полученных данных можно утверждать об ассоциированности точечной мутации Ме1235ТЬг гена ЛОТ с ИБС и гипертонической болезнью у населения Республики Адыгея, что согласуется с аналогичными данными, полученными при проведении исследований в европеоидных популяциях [3, 7-12, 21].
Исследования частоты мутаций ЛОТ Ме1235ТЬг в двух группах онкобольных с сопутствующими ССЗ разной степени тяжести и без таковых позволили выявить следующие закономерности: у онкобольных с ССЗ мутации ЛОТ Ме1235ТЬг выявлены в 6 случаях из 9 (66%), в том числе у 1 больного в гомозиготном состоянии, а у 5 - в гетерозиготной форме. В случае же больных без клинических симптомов ССЗ мутации ЛОТ Ме1235ТЬг встречались в 7 из 15 случаев (менее 47%), причем, в 6 случаях эти мутации находились в гетерозиготном состоянии.
У 4 пациенток (в возрасте от 45 до 63 лет) с мутациями ЛОТ Ме1235ТЬг (у 1 в гомозиготном состоянии, а у 3 в гетерозиготном) после 5-6 курсов ПХТ имели место наиболее выраженные клинические симптомы ХСН, ИБС со стенокардией напряжения II и III ФК.
Проявление сопутствующих ССЗ заболеваний и их прогрессирование у онкологических больных, носителей гетерозиготной Ме1235ТЬг аллели гена ЛОТ, в более раннем возрасте по сравнению с кардиологическими больными можно рассматривать как провоцирующее влияние кардиотоксичных препаратов на реализацию наследственной предрасположенности (носительство мутантного гена ЛОТ Ме1235ТЬг) к ССЗ.
Частота А1166С аллели гена АОТ2Я1 исследована на тех же группах доноров и больных с различной патологией, но с выраженными клиническими проявлениями ССЗ и без таковых. Данные представлены в таблице 4.
Таблица 4
Частота Л1166С аллели гена ЛОТ2Ю в обследованных группах
больных и доноров
Поли- морфизм гена ЛОТЮ Кардиологические больные (п=13) Онкологические больные (п=24) Доноры (п=11) Всего (п=48)
с СС п=9 З без ССЗ (п=15)
ШО§с[ б ^ош ш о ад Рч б ^ош б ш о ад £ ШО§с[ б ш о ад £ Р§ош б ^ош
Л1166С - 1 - - 2 - - - - 2 1 6 2 4 6
% от п в группах - 8 - - 22 - - - - 18 9 54,5 4 8 12,5
Гомо- и гетерозиготные Л1166С аллели ЛОТ2Ю у обследованных жителей Республики Адыгея встречаются редко (12,5%, в том числе 4% гомо - и 8% гетерозигот) и преимущественно у доноров с наследственной отягощенностью по ССЗ. Достоверных различий по частоте этой точечной мутации у кардиологических, онкологических больных с ССЗ и без таковых нет. Это подтверждает отсутствие ассоциации Л1166С аллели ЛОТ2Ю с риском сердечно-сосудистой патологии, т.е. Л1166С аллель ЛОТ2Ю не является генетическим пр едиктором развития ССЗ у населения Республики Адыгея. Следует отметить отсутствие патологической и нормальной аллели в 1166 локусе гена ЛОТ2Ю у всех больных, независимо от ведущей патологии с осложнениями или без таковых (таблица 4).
Сравнительный анализ распространенности исследуемых полиморфизмов показал, что Л1166С аллель ЛОТ2Ю встречается значительно реже, чем Ме1235ТЬг ЛОТ, и не является информативным генетическим параметром. Следовательно, точечная мутация (Л1166С) промоторной зоны гена рецептора ангиотензиногена I типа
(AGT2R1) в меньшей степени влияет на развитие ССЗ, чем точечная мутация про-моторной части гена AGT (предшественника ангиотензина-2).
Резюме. Met235Thr полиморфизм промоторной части гена AGT в большей мере ассоциирован с развитием ССЗ, чем A1166C аллель промоторной части гена AGT2R1. Выявление Met235Thr аллели гена AGT может иметь прогностическую значимость в плане развития ишемической болезни сердца и гипертонической болезни в старших возрастных группах населения Республики Адыгея.
Выводы
1. Высокая частота Met235Thr аллели гена AGT ассоциирована у жителей Республики Адыгея с риском развития ИБС и гипертонической болезни.
2. A1166C аллель промоторной зоны AGT2R1 гена не является генетическим предиктором сердечно-сосудистых заболеваний.
3. Отсутствие нормальной и искомой патологической аллели в 1166 локусе гена AGT2R1 у всех больных независимо от ведущей патологии с осложнениями или без таковых требует дальнейшего детального генетического анализа с целью выявлений иных мутаций, специфичных для данного региона.
Примечания:
1. Гены синтропий и сердечно-сосудистый континуум / В Л. Пузырев [и др.] // Вестник ВОГиС. 2006. Т. 10, № 3. С. 479-493.
2. Assignment by in situ hybridization of the angiotensinogen gene to chromosome band 1q4, the same region as the human renin gene / I. Gaillard-Sanchez [et al.] // Hum Genet. 1990. No 4. P. 341-343.
3. Jeng J.R. Left ventricular mass, carotid wall thickness, and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension // Hypertension. 1999. No 5. P. 443-450.
4. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2001. No 3. P. 875-881.
5. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2003. No 6. P. 102-111.
6. Vascular endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in patients with cardiac syndrome X. / P.H. Huang [et al.] // Heart. 2007. No 93. P. 1064-1070.
7. Kobashi G.A case-control study of pregnancy-induced hypertension with a ge-netic predisposition: association of a molecular variant of angiotensinogen in the Japanese women // Hokkaido. Igaku. Zasshi. 1995. Vol. 70. P. 649-657.
8. Threonines at position 174 and 235 of the angiotensinogen polypeptide chain is related to familial history of hypertension in a Spanish-Mediterranean population / E. Martinez [et al.] // Br J Biomed Sci. 2002. No 2. P. 95-100.
9. Effect of the angiotensinogen gene Met235-->Thr variant on blood pressure and other cardiovascular risk factors in two Japanese populations / S. Nishiuma [et al.] // Hypertens. 1995. No 7. P. 717-722.
10. Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population / N. Iwai [et al.] // Hypertension. 1995. Pt. 2, No 4. P. 688-693.
11. Genetics of arterial hypertension and hypotension / D. Rosskopf, M. Schurks [et al.] // Naun-yn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2007. No 374. P. 429-469.
12. Association of M235T variant of the angiotensinogen gene with familial hypertension of early onset / S. Schmidt [et al.] // Nephrol Dial Transplant. 1995. No 7. P. 1145-1148.
13. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart dis-
ease / T. Katsuya [et al.] // Lancet. 1995. No 345. P. 1б00-1б03.
14. Absence of association of angiotensinogen gene T235 allele with increased risk of coronary
heart disease in Japanese / K. Yamakawa-Kobayashi [et al.] // Lancet. 1995. No 34б. P. 512-515.
15. Polymorphisms of renin- angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans, and African Americans / C. Rotimi [et al.] // Hypertension. 199б. Pt. 2, No 3. P. 558-5б3.
16. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2003. No б. P. 102-111.
17. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen / X.F. Jeunemaitre [et al.] // Cell. 1998. No 2. P. 1б9-180.
18. Pratt R., Dzau V. Genomics and Hypertension. Concepts, Potential and Opportunitis // Hypertension. 1999. No 33. P. 238-247.
19. The prognostic value of pre-discharge exercise testing after myocardial infarction treated with either primary PCI or fybrinolysis: a DAMAMI-2 sub-study / N. Valeur [et al.] // Eur. Heart J. 2005. No 2б. P. 119-127.
20. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers // Current Hypertension Reports. 2002. No 4. P. 333-335.
21. Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese / A. Kamitani [et al.] // Hypertension. 1994. No 7. P. 521-524.
22. Renin-angiotensin system polymorphisms and coronary artery surgery patients / O. Kanat [et al.] // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. 2005. No 13. P. 153-15б.
23. Изучение антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного веноокклю-
/ . . [ .] //
. 2007. 12. . б05-б08.
24. Целуйко В И., Попова ЕЛ. Генетические аспекты инфаркта миокарда // Серце і судини. 2008. № 1. С. 47-53.
