Влияние полиморфизма генов биотрансформации опиоидных анальгетиков на восприятие боли и безопасность фармакотерапии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ЛЕЧЕНИЕ БОЛИ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 575.174.015.3:615.212:616-009.7

Боброва О.П.1'2, Шнайдер Н.А.1, Петрова М.М.1, Зырянов С.К.3, Модестов А.А.12

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ НА ВОСПРИЯТИЕ БОЛИ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, 660022, Красноярск; 2КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер

им. А.И. Крыжановского», 660133, Красноярск, Россия; 3ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов, 117198, Москва

Введение. В обзоре изложены результаты современных исследований роли полиморфизмов генов биотрансформации опиоидных анальгетиков в России и за рубежом для проведения анальгетической терапии. Цель: анализ доступных публикаций, отражающих результаты фармакогенетических исследований эффективности и безопасности опиоидных анальгетиков.

Материалы и методы: Авторами проанализированы публикации в российских и зарубежных базах данных, включая MedLine, PubMed, НЭБ elibrary.ru, Wiley Online Library, Web of Science, Oxford University Press, SAGE Premier. Период проведения анализа составил 10 лет - с 1996 по 2016 гг.

Результаты: Установлено, что полиморфизм генов биотрансформации может приводить к изменению профиля биотрансформации опиоидных анальгетиков в плазме крови и тканях. Это является причиной изменения фармакологического ответа на опиоидные анальгетики. При этом ассоциация большинства изучаемых одно-нуклеотидных полиморфизмов с эффективностью и безопасностью опиоидных анальгетиков в онкофармако-логии недостаточно ясна.

Заключение: Трансляция достижений молекулярной диагностики в клиническую онкофармакологию, включая лечение хронического болевого синдрома, диктуется временем и жизненной необходимостью. Персонализированный подход к выбору опиоидного анальгетика и определение его дозы могут обеспечить повышение безопасности и эффективности лечения.

Ключевые слова: хронический болевой синдром; онкология; однонуклеотидный полиморфизм (ОНП); наркотические анальгетики; метаболизм; CYP2D6; CYP3A4/5; UGT2B7; фармакогенетика; эффективность; безопасность; обзор.

Для цитирования: Боброва О.П., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Зырянов С.К., Модестов А.А. Влияние полиморфизма генов биотрансформации опиоидных анальгетиков на восприятие боли и безопасность фармакотерапии. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(6): 468-473. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-6-468-473

Bobrova O.P.12, ShnaiderN.A.1, Petrova M.M.1, Zyryanov S.K3, ModestovA.A.12 EFFECT OF GENE POLYMORPHISM OF BIOTRANSFORMATION OF OPIOID ANALGESICS AT PAIN APPRECIATION AND PHARMACOTHERAPY SAFETY

FSBEI of HE Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky

of the Ministry of Health of the Russian Federation, 660022, Krasnoyarsk, Russia; 2RSBHI«Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary named after A.I. Kryzhanovsky»,

660133, Krasnoyarsk, Russia; 3FSAEI Peoples' Friendship University of Russia, 117198, Moscow, Russia.

Background. The review presents the results of modern studies of the role ofpolymorphisms of the biotransformation genes of opioid analgesics in Russia and abroad for the analgesic therapy.

Purpose of the study: Analysis of available publications which show the results ofpharmacogenetic studies of the efficacy and safety of opioid analgesics.

Material and Methods. The authors analyzed published works in Russian and foreign databases, including MedLine, PubMed, NEL elibrary.ru, Wiley Online Library, Web of Science, Oxford University Press, SAGE Premier. The period of analysis was 10 years (1996-2016).

Results. It is established that polymorphism of biotransformation genes can lead to a change in the biotransformation profile of opioid analgesics in blood plasma and tissues. This is the reason for changing the pharmacological response to opioid analgesics. However, the association of most of the studied single nucleotide polymorphisms with the efficacy and safety of opioid analgesics in oncopharmacology is not clear enough.

Conclusion. Translation of molecular diagnostics achievements to clinical oncopharmacology, including treatment of

468

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(6)

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-6-468-473

Обзорная статья

chronic pain, is dictated by time and necessity. Personalized approach to the choice of an opioid analgesic and its dose can provide increased safety and efficiency of treatment.

Keywords: chronic pain; oncology; single nucleotide polymorphism (SNP); narcotic analgesics; metabolism; CYP2D6; CYP3A4/5; UGT2B7; pharmacogenetics; efficiency; safety; review.

For citation: Bobrova O.P., Shnaider N.A., Petrova M.M., Zyryanov S.K., Modestov A.A. Effect of gene polymorphism of biotransformation

of opioid analgesics at pain appreciation and pharmacotherapy safety. Anesteziologiya I reanimatologiya (Russian Journal of Anaesthesiology

andReanimatology). 2017; 62(6): 468-473. (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-6-468-473

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgment. The study had no sponsorship.

Received 07.08.17

Accepted 05.10.17

Введение. Индивидуальный ответ на обезболивающую терапию опиоидами, обеспечивающий эффективность и безопасность терапии, по-прежнему является предметом изучения клинической онкофармакологии [1]. Причиной межиндивидуальных вариаций ответа на терапию опиоидами являются: возрастно-половые различия, функциональное состояние органов элиминации лекарственных средств, лекарственные взаимодействия, обусловленные коморбидностью, и фармако-генетическая изменчивость генов метаболизма последних [2]. Определение фармакогенетического профиля каждого пациента значительно облегчает рациональный выбор опиоидного препарата, заведомо обладающего потенциалом токсичности (гастротоксичность, респираторная токсичность, нейротоксич-ность), что, наряду с обеспечением обезболивания, предопределяет фенотипическую реализацию их нежелательных побочных реакций (НИР).

Одним из главных аспектов фармакогенетики опиоидов является изменчивость системы цитохрома CYP450, предопределяющая межиндивидуальную вариабельность метаболизма наркотических средств, эффективность и безопасность проводимой анальгетической фармакотерапии [3]. Цитохром P450 состоит из более 1000 видов изоформ изоферментов, разделённых на семейства, которые расположены на гладком эн-доплазматическом ретикулуме мембраны гепатоцитов печени и вдоль поверхности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также почек, сердца и головного мозга [4]. Цитох-ромы обеспечивают различные физиологические процессы, в том числе метаболизм лекарственных средств. В метаболизме наркотических анальгетиков принимают участие ферменты II и Ill фазы семейств (CYP2, CYP3). Исследования в области фармакокинетики показали, что метаболизм опиоидов представлен двумя фазами [5]. Фаза I включает бета-окисление с преимущественным участием изоферментов 2D6 и 3А4/А5 цитохрома P450, кодируемых генами CYP2D6 и CYP3A4M5. Фаза II - коньюгирование опиоидов (глюкуронирование) с участием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT). Фазы метаболических превращений опиоидов представлены на рис. 1 (см. на 3-й стр. обложки).

Системный метаболизм наркотических анальгетиков происходит в основном в печени, а также во внепечёночных органах: головном мозге, кишечнике, почках и лёгких [5]. Существуют немногочисленные исследования о взаимосвязи изменчивости изотипов ферментов цитохрома P450 в тканях-мишенях и фармакологической эффективности опиоидов. Поэтому функциональное значение внепечёночной локализации вышеназванных изоферментов бета-окисления в отношении метаболизма опио-идов сегодня остаётся неизвестным [7].

Для корреспонденции:

Боброва Ольга Петровна, канд. мед. наук, ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, 660022, Красноярск. E-mail: [email protected] For correspondence:

Olga P. Bobrova, MD, Can.Med.Sci, Assos. Prof. of the Department of pharmacology with courses of clinical pharmacology, pharmaceutical technology and postgraduate education of the Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky; clinical pharmacologist of the Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Centre named after A.I. Kryzhanovsky. E-mail: [email protected]

Цель настоящего исследования - анализ доступных публикаций, отражающих результаты фармакогенетических исследований эффективности и безопасности опиоидных анальгетиков.

Материал и методы. Нами проанализированы доступные полнотекстовые публикации в российских и зарубежных базах данных, включая Научную электронную библиотеку (НЭБ) elibrary.ru, MedLine, PubMed, Wiley Online Library, Web of Science, Oxford University Press, SAGE Premier. Период проведения анализа составил 10 лет - с 1996 по 2016 гг. Поиск публикаций осуществлялся по ключевым словам на русском (опи-оидные анальгетики, метаболизм, фармакогенетика, однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), безопасность, эффективность) и английском языках (narcoticanalgesics, metabolism, pharmacogenetics, singlenucleo-tidepolymorphisms (SNPs), safety, efficiency). В обзор были включены исследования в упомянутых выше базах данных с полным текстом, а также описания в виде тезисов (abstract). Все найденные публикации подробно изучались. В список для последующего анализа включались только те материалы, которые удовлетворяли критериям поиска.

Результаты. В генах метаболизма ОНП могут обусловливать особенности биотранформации опиоидных анальгетиков и возникновение токсичности, а также перекрестной толерантности [8].

Бета-окисление наркотических анальгетиков

Наркотические анальгетики могут метаболизироваться одновременно различными изоферментами цитохрома P450 печени, обеспечивающими различный вклад в последовательность фаз метаболических превращений (рис. 2).

Некоторые виды ОНП-генов бета-окисления опиоидов представлены в табл. 1.

Ген CYP2D6, кодирующий изофермент 2D6 цитохрома P450, который составляет 2-5% от общего печеночного P450, расположен на хромосоме 22q13.1 и отвечает за метаболизм 25% лекарственных средств современного фармацевтического рынка, включая наркотические анальгетики [9]. Генетическая изменчивость CYP2D6 может приводить фенотипически к переменной ферментативной активности в пределах от 1 до 200% [5]. В зависимости от функциональной активности изофермента 2D6, пациенты могут быть медленными метаболизаторами, промежуточными метаболизаторами, быстрыми метаболизаторами или сверхбыстрыми метаболизаторами [10, 11].

Медленные метаболизаторы (poor metabolism, PM) - пациенты со сниженной скоростью биотрансформации лекарственных средств - субстратов 2D6, имеющие в гене CYP2D6 две нулевые аллели или сочетание одной нулевой аллели со второй аллелью со сниженной функцией, в результате чего у таких пациентов снижается или полностью исчезает ферментативная активность изофермента 2D6. Такие пациенты характеризуются более быстрой кумуляцией наркотического анальгетика в крови и нуждаются в назначении меньших доз.

Распространённые метаболизаторы (extensive metabolism, EM) - пациенты с нормальной скоростью биотрансформации лекарственных средств, которые не являются носителями ОНП в генах, кодирующих изофермент 2D6 цитохрома P450 печени, и имеют «дикий» генотип CYP2D6*1/*1. Для этих пациентов применяются стандартные режимы дозирования лекарственных средств (средние дозы) [10].

Сверхбыстрые или быстрые метаболизаторы по CYP2D6 (ultraextensive metabolism, UM) - это пациенты с повышенной скоростью биотрансформации лекарственных средств-субстратов изофермента 2D6, имеющие либо более двух функциональных аллелей, либо две нормально функционирующие аллели, либо одну нормально функционирующую аллель и вто-

RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(6)

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-6-468-473 Reviews article

469

Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов генов метаболизма опиоидных анальгетиков (на примере генов CYP2D6 и СУР3Л4)

Номенклатура ОНП гена CYP2D6

Метаболизаторы

Аллельные Одиночный нуклеотидный Функциональное

варианты полиморфизм значение

CYP2D6*2 2850С > T (rs16947) Увеличение фермен-

4180G > S (rs1135840) тативной активности

CYP2D6*3 2549delA (rs35742686) Отсутствие ферментативной активности

CYP2D6*4 1846G >A 100С > T 1758 G > T (rs3892097)

CYP2D6*9 2615-2617delAAG Уменьшение фермен-

(rs283 71720) тативной активности

CYP2D6*10 4180G>C 100C > T(rs1065852)

CYP2D6*17 1023 C > T 2850 C > T 4180G > C (rs28371706)

CYP2D6*41 2850C > T 2988 G > A 4180 G > C (rs28371725)

CYP3A4*22 15389C > T (rs35599367) Снижение активности

CYP3A4*18A 20070T > C (rs28371759)

CYP3A4*8 13908G > A (rs72552799) Снижение активности in vitro

CYP3A4*11 21867C > T(rs67784355)

CYP3A4*12 21896C > T (rs12721629)

CYP3A4*13 22026C > T (rs4986909)

CYP3A4*16A 15603C > G (rs12721627)

CYP3A4*16B 15603C > G (rs12721627) 20230G > A (rs2242480)

CYP3A4*17 15615T > C (rs4987161)

CYP3A4*20 25889 - 25890insA Отсутствие ферментативной активности

CYP3A4*26 17633C > TR268Stop

рую аллель со сниженной функцией в гене CYP2D6. Увеличение числа функциональных копий гена может быть велико: до 13 копий в среднем, но более типичным являются дупликация и троирование. У таких пациентов выявляются невысокие показатели концентрации фармакологически активных метаболитов, требуется назначение более высоких доз для достижения необходимого терапевтического эффекта. В экспериментальных исследованиях показано, что сверхбыстрые метаболизаторы имеют клинические различия эффективности терапии в диапазоне от 1,5 до 6 раз [12].

Промежуточные метаболизаторы (intermediate metabolism, M) - это пациенты с одной нормально функционирующей и одной аллелью со сниженной функцией, либо сочетанием одной нормально функционирующей аллели и нулевой аллели CYP2D6. Распределение аллелей по скорости метаболических превращений наркотических анальгетиков с участием изофер-мента 2D6 в печени представлено в табл. 2.

Известно, что пациенты разных групп различаются по скорости метаболических превращений: от 5 до 10% европейцев являются РМ в связи с уменьшенным количеством функционально активных аллелей CYP2D6. От 1 до 7% европейцев несут аллельные варианты CYP2D6, ассоциированные с быстрым метаболизмом лекарственных средств. Распространённость РМ в азиатских популяциях составляет менее 1% и значительно варьирует (от 0 до 34%) в африканских популяциях [11, 13].

Образование активного метаболита O-дезметилтрамадола обеспечивается путём моно-О-деметилирования посредством изофермента 2D6 цитохрома P450 печени. Основным метаболитом трамадола является О-дезметилтрамадол (M1), который

Нормальные Промежуточные Медленные Быстрые или ультрабыстрые

CYP2D6*1 CYP2D6*9 CYP2D6*3 CYP2D6*1x2

CYP2D6*2 CYP2D6*10 CYP2D6*4 CYP2D6*2x2

CYP2D6*35 CYP2D6*17 CYP2D6*5 CYP2D6*35x2

- CYP2D6*41 CYP2D6*6 -

- CYP2D6*59 CYP2D6*7 -

- - CYP2D6*8 -

- - CYP2D6*12 -

- - CYP2D6*13 -

- - CYP2D6*14 -

- - CYP2D6*15 -

- - CYP2D6*16 -

- - CYP2D6*18 -

- - CYP2D6*19 -

- - CYP2D6*20 -

- - CYP2D6*21 -

- - CYP2D6*38 -

имеет в 300-400 раз большее сродство к мю-опиоидным рецепторам, чем трамадол, обеспечивая тем самым анальгетический эффект [14]. Преобразование трамадола в активный метабо-

лит О-дезметилтрамадол у РМ предопределяет неэффективное обезболивание, у иМ повышается возможность реализации нейротоксичности, у 1М отмечается сниженная эффективность анальгетической терапии и может потребоваться коррекция дозового режима в сторону увеличения в среднем на 30% [5] (рис. 3). У нормальных метаболизаторов стандартная доза трамадола обеспечивает желаемый анальгетический эффект.

Кодеин как пролекарство катализируется изоферментом 2D6 и преобразуется в морфин, который в 3000 раз имеет более высокое сродство к опиоидным рецепторам, становясь анальгетиком. Этот метаболический путь превращения составляет 10% от клиренса кодеина у иМ, но гораздо менее выражен у РМ, страдающих от недостатка обезболивания и превалирования противо-кашлевого эффекта кодеина, в то время как ИМ более склонны к реализации НПР и имеют в 50% более высокую концентрацию морфина в плазме по сравнению с РМ [15]. У РМ опиоидные анальгетики, которые являются лекарствами (фентанил, метадон, бупренорфин, морфин), могут накапливаться в организме в высоких концентрациях, приводя к появлению серьёзных НПР, вплоть до потенциально фатальной интоксикации [17-20] (табл. 3).

Факт метаболических превращений с участием цитохрома Р450 также предопределяет риск лекарственных взаимодействий с субстратами, являющимися индукторами или ингибиторами цитохрома Р450 печени, что необходимо учитывать при проведении сопроводительной терапии у пациентов с хронической болью на фоне онкопатологии в рамках паллиативного лечения. Так, все лекарственные средства, метаболизирующи-еся с участием изофермента 2D6, являются потенциальными ингибиторами-субстратами. Бергамот грейпфрутового сока, ингибируя изоферменты 3А4 и 2D6, ослабляет анальгетический эффект наркотических анальгетиков. Ондансетрон, каптоприл, карведилол, тамоксифен, тамсулозин, метопролол, нифедипин, амитриптиллин и другие, являясь субстратами-ингибиторами изофермента 2D6, могут ослаблять анальгетическую эффективность наркотических анальгетиков в случае политерапии. Истинные ингибиторы CYP2D6, не являющиеся субстратами и не подвергающиеся метаболизму с участием изофермента 2D6 [21], включая амиодарон, целекоксиб, метоклопрамид, парок-сетин, сертралин, тиклопидин, венлафаксин, флуоксетин и др., могут также ослаблять анальгезию, вызванную наркотическими анальгетиками. Кафестол нефильтрированного кофе и антикон-вульсант карбамазепин, селективные ингибиторы обратного за-

470

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(6)

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-6-468-473

Обзорная статья

хвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты (ТЦА), индуцируя изофермент 3А4, кодируемый геном CYP3A4, повышают риск развития серотонинового синдрома при назначении трамадола. Применение тамоксифена у гормонпозитив-ных женщин с раком молочной железы наряду с опиоидами, метаболизирующимися через CYP2D6, также может сопровождаться изменением эффективности за счёт изменения скорости трансформации тамоксифена до эндоксифена [5].

Так, ТЦА и ряд СИОЗС (пароксетин, венлафаксин, флуок-сетин) увеличивают риск рецидивирования гормонпозитивного рака молочной железы на 120%, являясь субстратами для СУ-P2D6. Медленные метаболизаторы, носители ОНП CYP2D6*4 и CYP2D6*10, характеризуются меньшей длительностью ремиссии рака молочной железы, меньшей выживаемостью и увеличением дозы (от 50 до 100%) от среднетерапевтической при данном виде рака с применением пролекарства тамоксифен [5]. Необходимо отметить, что 52% психотропных препаратов и 62% антидепрессантов также метаболизируются CYP2D6 [7], обеспечивая тем самым риск лекарственных взаимодействий с опи-оидными средствами, что может приводить к неэффективной анальгетической терапии и удорожанию лечения [9, 23].

До 30% в печени составляет семейство CYP3 от остальных семейств цитохрома Р450, включая подсемейство CYP3A, и отвечает за метаболизм около 60% лекарственных средств [3]. У человека наиболее изучены 4 гена этого подсемейства: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43, из которых большинство (кроме CYP3A43) экспрессируются в печени. Наиболее значимыми являются гены CYP3A4 и CYP3A5 [22]. CYP3A4 играет роль в метаболизме таких опиоидов, как фентанил, оксикодон и метадон, гидрокодон, меперидин, оксиморфон, кодеин, тра-мадол [22]. Ген CYP3A4/CYP3A5 кодирует изофермент 3А4 цитохрома Р450 печени, который участвует в обмене около 50% всех наркотических анальгетиков. Эти гены локализованы на хромосоме 7q22.1, описано до 40 аллелей, обеспечивающих 30-85% вариабельности активности изофермента 3А4 [22]. В печени экспрессируется преимущественно фермент CYP3A4, а в желудочно-кишечном тракте - СУР3А5. Фермент CYP3A5 метаболизирует часть лекарственных средств, с которыми взаимодействует CYP3A4. Таким образом, дефект одного фермента может быть компенсирован другим. Распределение ОНП-гена CYP3A4 по скорости метаболических превращений представлено в табл. 4.

Субстратами для СУР3А4/5 являются амиодарон, апрепи-тант, антагонисты кальция, флуконазол, флуоксетин, иматиниб, вальпроаты, тамоксифен - лекарственные средства, применяемые у онкологических больных. Индуцируют метаболизм СУР3А4/5 карбамазепин и омепразол.

Показано, что другие изоферменты подсемейства CYP2B также участвуют в метаболизме некоторых опиоидов, подвергаясь индукции фенобарбиталом. Наиболее значимую роль играет фермент СУР2В6, который кодируется соимённым геном CYP2B6, и метаболизирует антидепрессанты (бупропион), анестетики (пропофол) и синтетический опиоид (метадон), не

^qq AUC Трамадол, нг/мл

1200 - -

1000 - _

800 -

600 -

400 -

200 -

0 -I---1---1---1--

РМ IM NM им

AUC 0-дезметилтрамадол (М1), нг/мл

250 -|

200 - г

150 -

100 - -

50 - -

и -I-----1---1---1---1

РМ 1М мм им

Рис. 3. Фармакокинетическое разнообразие площади под фарма-кокинетической кривой (АиС) трамадола и О-дезметилтрамадола (М1) в зависимости от фенотипов СУР2Э6 [8].

РМ - медленные метаболизаторы, 1М - промежуточные метаболизаторы, КМ - нормальные метаболизаторы, иМ - ультрабыстрые метаболизаторы.

зарегистрированный в РФ. Наличие «медленных» аллелей гена CYP2B6 (*2,*4,*5,*6) снижает скорость метаболизма метадона, что приводит к снижению его клиренса и повышает риск НПР со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Глюкуронизация наркотических анальгетиков Глюкуронирование приводит к образованию водорастворимых глюкуронидов для дальнейшей элиминации последних. Уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UGT) включает в себя группу ферментов фазы II, которые широко распространены по всему человеческому телу и участвуют в глюкурони-ровании реакций конъюгации. Известные 4 семейства UGT (1, 2, 3, 9), которые кодируются 7 генами и 5 псевдогенами [25]. В метаболизме опиодов большое значение играет подсемейство UGT2B, обеспечивая UGT2B7 - опосредованный метаболизм [13, 24]. Ген UGT2B7, кодирующий уридиндифосфатглюкуро-нозилтрансферазу, локализован на хромосоме 4q13 и является полиморфным, что обеспечивает десятикратную изменчивость фермента [12].

Классическая основа лечения хронического болевого синдрома в онкологии морфина сульфат подвергается глюкуро-нированию фенольной группы 3-ОН и 6-ОН спиртовой группы с образованием морфина 3-О-Р-Э-глюкуронида (M3G) и

Таблица 3

Генетические факторы фенотипической изменчивости опиоидных анальгетиков

МНН опиоидов

Медленные метаболизаторы CYP2D6

Ультрабыстрые метаболизаторы CYP2D6

Субстраты СУР3А4

Индукторы СУР3А4

Кодеин I анальгезии и | риск серотонинового

Трамадол синдрома (трамадол)

Гидрокодон I анальгезии и/или | токсичности

Метадон | анальгезии и токсичности

Оксикодон I анальгезии и/или | токсичности

| анальгезии и токсичности

| анальгезии и токсичности ¿анальгезии

| анальгезии и токсичности

¿анальгезии; необходим мо- ¿анальгезии ниторинг токсичности

| анальгезии и токсичности | анальгезии

| анальгезии и токсичности | анальгезии

| анальгезии и токсичности | анальгезии

Фентанил | анальгезии | анальгезии

Бупренорфин

Гидроморфон Эффективность и безопасность не зависят от генетической изменчивости CYP2D6 и CYP3A4

Морфин

Оксиморфон

Тапентадол

Примечание: | - повышение; | - снижение.

RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(6)

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-6-468-473

471

Номенклатура ОНП гена CYP3A4

Характеристика ОН гена UGT2B7

Метаболизаторы Аллельные Одиночный нуклео- Функциональное значение

Нормальные Промежуточные Медленные Быстрые (ультрабыстрые) варианты тидный полиморфизм

UGT2B7 161C/T Низкая глюкуронизация морфина

CYP3A4*1A

CYP3A4*17 CYP3A4*16B CYP3A4*16A CYP3A4*13 CYP3A4*12? CYP3A4*11 CYP3A4*8

CYP3A4*26 CYP3A4*20

CYP3A4*18A

морфин 6-О-в-Э-глюкуронида (M6G). Следует отметить, что 3-глюкуронирование преобладает над 6-глюкуронированием в соотношении 9:1 [26]. При этом M6G (10%) обладает сильным анальгетическим действием и плохой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а M3G является основным метаболитом (90%), слабо связывающимся с опиатными рецепторами, обеспечивающим центральные НПР (гипералге-зия, аллодиния и миоклонические судороги). Низкая проницаемость M6G методом пассивной диффузии через ГЭБ объясняется наличием эффлюкса [27]. Так, до 30% онкологических пациентов с хронической болью не реагируют на морфин [5, 28]. Различные генетические вариации метаболитов морфина предопределяют выраженность клинического ответа на введение морфина [26] (табл. 5).

Генетическая изменчивость UGT2B7 может влиять на функцию транскрипционных белков, обеспечивающих скорость транскрипции. Транскрипция UGT2B7 также регулируется печёночным ядерным фактором 1 альфа (НОТ-1а), выступающим в качестве ко-регуляторного белка путем связывания с НОТ-1а для увеличения скорости UGT2B7 транскрипции. Другие ко-регуляторные белки, такие как Н№-1 (ЭСоН), стабилизируют комплекс белок - дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК). Таким образом, генетические вариации в этих генах также могут иметь важное значение в клинической эффективности морфина [13, 24, 25].

Морфин, бупренорфин, дигидроморфин, гидроморфон, оксиморфон, а также антагонисты опиоидных рецепторов (налоксон и налтрексон), метаболизируются по пути глюкуро-низации, минимизируя тем самым возможность фармакокине-тических взаимодействий. Однако вышеназванные опиоидные анальгетики, подвергающиеся только глюкуронированию, сохраняют риск фармакодинамических взаимодействий с адью-вантными лекарственными средствами [22, 24].

Учитывая риск лекарственных взаимодействий, необходимо помнить, что тамоксифен, диклофенак, налоксон, карбамазепин, ТЦА и бензодиазепины являются ингибиторами UGT2B7, что может привести к повышенной опиоидной чувствительности и реализации НПР [25, 26].

Заключение

Проведённый анализ доступных отечественных и зарубежных публикаций показал, что трансляция достижений молекулярной диагностики в клиническую онкофармакологию в целом и в программу лечения хронического болевого синдрома в частности, диктуется временем и жизненной необходимостью. Как показывают результаты исследований, для РМ наркотических анальгетиков должен быть осуществлён тщательный подбор дозы лекарственных средств, которая должна быть меньше обычной рекомендованной дозы. Если наркотический анальгетик является пролекарством (кодеин, трамадол, оксикодон), то у медленных метаболизаторов образуется меньше активного метаболита, что может привести к неэффективности обезболивания. Для иМ доза наркотических анальгетиков-пролекарств должна быть меньше, чтобы предотвратить возможную токсичность. У им доза наркотических анальгетиков-лекарств должна быть соответственно выше, чем у ЕМ. Или необходимо выбирать наркотический анальгетик, в метаболизме которого не принимает участие данный изофермент.

UGT2B7 211 G > T UGT2B7 900 G > A

UGT2B7 802 C > T (Hi- Низкая глюкуронизация морфина;

s268Tyr) более высокая частота тошноты

при терапии морфином у пациентов без UGT2B7 * 2 аллели

Более высокая ферментативная активность

Более низкие плазменные уровни морфина за счёт более низкой активности фермента и более высокие M3G в сравнении с диким типом; у пациентов дикого типа 900 G/G более низкие уровни глюкуронирования

UGT2B7 840G > A Генотипы GG и GA были связаны

с более низким уровнем M3G и M6G в сравнении с генотипом AA

Итак, полиморфизм генов, кодирующих ферменты биотрансформации наркотических анальгетиков, может приводить к индивидуальным различиям обезболивающего фармакологического ответа и профиля безопасности у пациентов с болевым синдромом. Генотипирование позволяет оценить индивидуальный генетический потенциал организма каждого конкретного пациента в определённое время без оценки динамично изменяющихся фенотипических возможностей под влиянием индукторов и/или субстратов - ферментов метаболизма, предопределяя модификационную изменчивость. Кроме того, используя современные методы генотипирования ферментов биотрансформации наркотических анальгетиков в клинической практике, необходимо учитывать влияние на их эффективность и безопасность сопроводительной и/или паллиативной терапии, которая может являться индуктором или субстратом-ингибитором метаболических превращений последних у пациентов с вынужденной по-липрагмазией.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА (п.п. 4-8, 10-26, 28 см. REFERENCES)

1. Данилов А.Б., Данилов А.Б. Управление болью. Биопсихосоциальный подход. М.: АММ ПРЕСС; 2014.

2. Балашова Т.В., Андреева Н.А, Мнацаканяни Л.А., Котельни-кова А.Г., Долгунов А.М. Современные представления о патогенезе боли. Тихоокеанский медицинский журнал. 2012; (3): 13-6.

3. Кантемирова Б.И., Тимофеева Н.В., Григанов В.И., Шилова А.А. Изоферменты цитохрома Р450. Астраханский медицинский журнал. 2011; 3(6): 15-8.

9. Сычев Д.А., Миронова Н.А. Фармакогенетическое тестирование по CYP2D6 и CYP2C19: значение для персонализации применения лекарственных средств в клинической практике. Лаборатория. 2012; (4): 11-3.

27. Лелевич С.В. Центральные и периферические механизмы алкогольной иморфиновой интоксикации. Гродно; 2015.

REFERENCES

1. Danilov A.B., Danilov A.B. Pain Management. Biopsychosocial Approach [Upravlenie bol'yu. Biopsikhosotsial'nyy podkhod]. Moscow: AMM PRESS; 2014. (in Russian)

2. Balashova T.V., Andreeva N.A., Mnatsakanyani L.A., Kotel'nikova A.G., Dolgunov A.M. Current views on the pathogenesis of pain. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2012; (3): 13-6. (in Russian)

3. Kantemirova B.I., Timofeeva N.V., Griganov V.I., Shilova A.A.

472

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(6)

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-6-468-473

Cytochrome P450 isoenzymes. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal. 2011; 3(6): 15-8. (in Russian)

4. Cavallari L.H., Jeong H., Bress A. Role of cytochrome P450 genotype in the steps toward personalized drug therapy. Pharmgenomics Pers. Med. 2011; 4: 123-36.

5. Ama T., Bounmythavong S., Blaze J., Weismann M., Marienau M.S., Nicholson W.T. Implications of pharmacogenomics for anesthesia provides. AANA J. 2010; 78(5): 393-9.

6. Gambbassi G. Farmacogenetica della terapia antidolorifica: Proceedings of the 52 Congresso Nazionale SIGG «Paesevecchio, assistenzanuova: ilcaso Italia». Firenze: Palazzo degliAffari; 2007.

7. Martiny V.Y., Miteva M.A. Advances in molecular modeling of human cytochrome P450 polymorphism. J. Mol. Biol. 2013; 425(21): 3978-92.

8. Preskorn S.H., Kane C.P., Lobello K., Nichols A.I., Fayyad R., Buckley G. et al. Cytochrome P450 2D6 phenoconversion is common in patients being treated for depression: implications for personalized medicine. J. Clin. Psychiatry. 2013; 74(6): 614-21.

9. Sychev D.A., Mironova N.A. Pharmacogenetic testing for CYP2D6 and CYP2C19: value for personalization application of drugs in clinical practice. Laboratoriya. 2012; (4): 11-3. (in Russian)

10. Leppert W. CYP2D6 in the metabolism of opioids for mild to moderate pain. Pharmacology. 2011; 87(5-6): 274-85.

11. Landau R., Bollag L.A., Kraft J.C. Pharmacogenetics and anaesthesia: the value of genetic profiling. Anaesthesia. 2012; 67(2): 165-79.

12. Cregg R., Russo G., Gubbay A., Branford R., Sato H. Pharmacogenetics of analgesic drugs. Br. J. Pain. 2013; 7(4): 189-208.

13. Slanar O., Dupal P, Matouskova O., Vondrackova H., Pafko P., Perlik F. Tramadol efficacy in patients with postoperative pain in relation to CYP2D6 and MDR1 polymorphisms. Bratisl. Lek. Listy. 2012; 113(3): 152-5.

14. Tennant F., Hocum B. Pharmacogenetics and pain management. PPM. 2010; 15(7): 1-11.

15. Madadi P., Amstutz U., Rieder M., Ito S., Fung V., Hwang S. et al. CPNDS Clinical Recommendations Group. Slinical practice guideline: CYP2D6genotyping for safe and efficacious codeine therapy. J. Popul. Ther. Clin. Pharmacol. 2013; 20(3): 369—96.

16. Zanger U.M., Klein K. Pharmacogenetics of cytochrome P450 2B6 (CYP2B6): advances on polymorphisms, mechanisms, and clinical relevance. Front. Genet. 2013; 4(24): 1-12.

17. Vuilleumier P.H., Stamer U.M., Landau R. Pharmacogenomics considerations in opioid analgesia. Pharmgenomics Pers. Med. 2012; 5: 73-87.

18. Laugsand E.A., Fladvad T., Skorpen F. Clinical and genetic factors associated with nausea and vomiting in cancer patients receiving opioids. Eur. J. Cancer. 2011; 47(11): 1682-91.

19. Holzer P. Pharmacology of Opioids and Their Effects on Gastrointestinal Function. Am J. Gastroenterol. 2014; (2S): 9-16.

20. Chidambaran V. Genomics relevant to the neuroanaesthesiologist. J. Neuroanaesthesiol. Crit. Care. 2016; (3): 44-52.

21. Trescot A.M., Faynboym S. A review of the role of genetic testing in pain medicine. Pain Physician. 2014; 17: 425-45.

22. Kapur B.M., Lala P.K., Shaw J.L. Pharmacogenetics of chronic pain management. Clin. Biochem. 2014; 47(13-14): 1169-87.

23. Fleeman N., Saborido M.C., Payne K., Boland A., Dickson R., Dundar Y. et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of genotyping for CYP2D6 for the management of women with breast cancer treated with tamoxifen: a systematic review. Health Technol. Assess. 2011; 15(33): 1-102.

24. Ting S., Schug S. The pharmacogenomics of pain management: prospects for personalized medicine. J. Pain Res. 2016; (9): 49-56.

25. Donato M.T., Montero S., Castell J.V., Gómez-Lechón M.J., Lahoz A. Validated assay for studying activity profiles of human liver UGTs after drug exposure: inhibition and induction studies. Anal. Bioanal Chem. 2010; 396(6): 2251-63.

26. De Gregori S., De Gregori M., Ranzani G.N., Allegri M., Minella C., Regazzi M. Morphine metabolism, transport and brain disposition. Metab. Brain. Dis. 2012; 27(1): 1-5.

27. Lelevich S.V. Central and Peripheral Mechanisms of Alcohol and Morphine Intoxication [Tsentral'nye i perifericheskie mekhanizmy alkogol'noy i morfinovoy intoksikatsii]. Grodno; 2015. (in Russian)

28. Muralidharan A., Smith M.T. Pain, analgesia and genetics. J. Pharm. Pharmacol. 2011; 63(11): 1387-400.

Поступила 07.08.2017 Принята к печати 05.10.2017

RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(6)

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-6-468-473

473