ВЛИЯНИЕ ПИТАНИЯ НА МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И КСЕНОБИОТИКОВ: МЕХАНИЗМЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ, ВЛИЯНИЕ БЕЛКОВ, ЖИРОВ И УГЛЕВОДОВ (ОБЗОР)

Б.П. Суханов; А.И. Горшков; В.Ф. Касьянов; А.А. Королев

Литература

следований было установлено, что биологическая ценность осветленной сухой боенской крови и ее ферментативный гидролизат вследствие выраженного лимита ряда незаменимых аминокислот имеют невысокие показатели. По мере повышения степени обогащения лимитирующими аминокислотами белков крови и гидролизатов наблюдается существенное увеличение биологической ценности препаратов. Применение в качестве обогатителя молочного К.СП позволяет максимально повысить показатели биологической ценности исходных белков крови и ее ферментативного гидролизата. Использование комбинации белков боенской крови, гидролизатов с молочными белками могут найти применение в рецептурах традиционных продуктах питания и при создании пищевых продуктов специального назначения.

1. Высоцкий В. Г., Яцышина Т. А., Рымаренко Т. В., Мамаева Е. М. И Мед. реф. журн. VII,— 1976,— № 6.— С. 24/

2. Высоцкий В. Г., Мамаева Е. М. // Вопр. питания.— 1979.— № 3,— С. 48—53.

3. Либерман С. Г., Пожариская Л. С., Файвишевский М. Л. Переработка крови убойных животных на мясокомбинатах,— М„ 1980.— С. 3.

4. Современные тенденции сбора и использования крови за рубежом / Алексахина В. А., Файвишевский М. Л., Мдинарадзе Т. Д. и др.— М., 1982,— С. 26.

5. Черников М. П. Протеолиз и биологическая ценность белков.— М., 1975.

6. Шатерников В. А. // Теоретические и клинические аспекты науки о питании,— М., 1980.— Т. 1,— С. 134—160.

7. lion Н„ Kishi Т., Chibata J. // J. Nutr.— 1973.— Vol. 103.— P. 1709—1715.

8. Nutritional Evaluation of Protein Foods / Ed. P. L. Pellett, V. R. Joung // UNV Food Nutr. Bull.— 1980,— Suppl. 4,— P. 5—27.

Поступила 22.03.94

Б. П. Суханов, А. И. Горшков, В. Ф. Касьянов, А. А. Королев

ВЛИЯНИЕ ПИТАНИЯ НА МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И КСЕНОБИОТИКОВ: МЕХАНИЗМЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ, ВЛИЯНИЕ БЕЛКОВ,

ЖИРОВ И УГЛЕВОДОВ (ОБЗОР)

ММА им. И. М. Сеченова

Общеизвестны факты отрицательного влияния недостаточности питания на устойчивость организма к различным факторам внешней среды. В основе этих процессов лежит глобальное нарушение функции почти всех органов и систем. И если проблема изучения взаимосвязи количества питания и состояния здоровья человека с успехом и подробно изучалась во многих странах, то влияние качества питания, отдельных видов продуктов на устойчивость организма к различным чужеродным веществам исследована очень мало. А механизмы, лежащие в основе гипер- или гипочувствительности организма к химическим препаратам, только в последние 25—30 лет привлекли к себе внимание специалистов.

Особое место в этой важной и сложной проблеме занимают исследования влияния питания на метаболизм лекарственных препаратов.

Интерес к этой проблеме не угасает с тех пор, когда в 1952 г. был выявлен факт повышения токсичности лекарственных препаратов при белковой недостаточности.

К настоящему времени установлено, что в процессе детоксикации экзогенных и эндогенных токсичных соединений, в том числе и лекарственных препаратов, особая роль принадлежит системе ци-тохром Р-450 зависимых оксидаз смешанной функции, главным образом на эндоплазматическом ре-тикулуме гепатоцитов (микросомальные ферменты) .

О важной роли этой системы детоксикации лекарственных препаратов и других ксенобиотиков опубликовано много работ.

Установлено, что триметилхолантрен индуцирует синтез микросомальных ферментов печени, которые преобразуют аминоазокрасители с помощью

И-диметилирования и восстановления азо-связи до неканцерогенных продуктов [10].

Величина изменения фармакологических свойств лекарств, которая может произойти в результате повышенной функции оксигеназ смешанной функции (микросомальных ферментов), продемонстрирована в исследовании А. Соппеу и со-авт. [12]. Крысам скармливали препарат зокса-золамин, преобразуемый микросомальными ферментами печени в неактивное соединение 6-окси-зоксазоламин. Высокая доза этого препарата парализует крыс более чем на 11 ч, но если крысам за 24 ч до введения зоксазоламина давали бенз (а) пи-рен, то длительность паралича при введении той же дозы препарата составляла только 17 мин.

На характеристике детоксицирующей функции микросомальных ферментов лекарственных препаратов и других ксенобиотиков в зависимости от фактора питания как наименее разработанной и исключительно важной для практического использования в терапии и профилактике заболеваний проблемы мы и остановили свое внимание.

Механизмы биотрансформации лекарственных препаратов. Биотрансформация лекарственных веществ (как и других ксенобиотиков в организме человека) осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени, легких, почек, слизистой кишечника, лейкоцитов, кожи и в клетках ряда других органов [6, 13, 14]. Суть этих реакций биотрансформации состоит в детоксикации чужеродных веществ и их подготовке для выведения из организма [1]. В этом процессе различают 2 фазы.

В 1-й фазе деградация ксенобиотиков происходит через реакции окисления, восстановления, гидролиза, отщепления от их молекул различных

химических групп. Этот процесс осуществляется с участием монооксидазной системы смешанной функции, базирующейся на,эндоплазматической сети и некоторых других органеллах клеток, включающей нАДФ-водородзависимый цитохром Р-450. Эта система, наиболее активно функционирующая в гепатоцитах, состоит из 3 обязательных компонентов: НАДФ • Н-цитохром Р-450 ре-дуктаза, цитохром Р-450 и фосфатидилхо-лин [7, 8].

Цитохром Р-450 является гемопротеином; он связан с мембранами эндоплазматического рети-кулума клеток и их некоторыми другими микроструктурами и характеризуется множественностью форм [6]. Отсюда способность этой системы метаболизировать различные лекарственные и другие чужеродные вещества.

Особенностью 1-й фазы метаболизма ксенобиотиков является возможность образования в результате микросомального гидроксилирования компонентов, более токсичных и опасных для человека, чем исходное чужеродное вещество [3, 26].

Это явление названо «биоактивация». Если же такие вещества инкорпорируются в ткани и накапливаются там, то со временем развивается отравление, а этот процесс получил название «летальный синтез».

В отличие от цитохрома Р-450 редуктаза цито-хрома Р-450 не имеет множественных форм, не индуцируется 3-метилхолантреном, но подвергается индукции фенобарбиталом. Фосфатидилхолин необходим для реконструкции системы гидроксилирования.

Во 2-й фазе метаболизма лекарственных и чужеродных веществ происходит реакция конъюгации молекул ксенобиотиков или их метаболитов (образующихся в 1-й фазе) с эндогенными субстратами клеток, такими, как глюкуроновая и серная кислоты, аминокислоты, метильные или другие алкильные группировки реакционноспособных молекул. Конъюгация ведет к блокированию функциональных групп (например, —СООН—, —ОН , —N02 и др.) молекул и их дезактивации, что и обеспечивает снижение токсичности ксенобиотиков. По такому механизму дезактивируется большая часть лекарственных препаратов.

В основе этих реакций лежат биосинтетические процессы, основная направленность которых состоит в образовании водорастворимых полярных (электрически заряженных) молекул метаболитов ксенобиотиков, что облегчает их выведение из организма экскреторными системами. Конъюгаты чужеродных соединений, как правило, нетоксичны.

Большинство чужеродных соединений метабо-лизируется, проходя обе фазы биотрансформации. Однако некоторые из них метаболизируются только в одной из этих фаз [28].

Одни химические вещества оказывают на ретикулярную систему неспецифическое действие и в результате индуцируют неспецифические для них формы цитохрома Р-450, хотя на отдельные ксенобиотики синтезируются и строго специфические формы цитохрома.

Барбитураты, например, инициируют синтез таких форм цитохрома Р-450, которые катализируют метаболизм многих препаратов, включая антипирин. З-Метилхолантрен-бенз (а) пирен, дибензо-антрацен, бензоантрацен, 3,4-бензофлуорен, ан-

трацен, пирен, флуарентен [30] индуцируют синтез других видов цитохрома, стимулирующих окисление полициклических ароматических углеводородов и таких веществ, как фенацетин.

Практическое использование этого эффекта через экспериментальную индукцию синтеза микро-сомальных монооксигеназ позволило предотвратить развитие раковой болезни у грызунов при воздействии на них таких общеизвестных канцерогенов, как бенз(а)пирен, 7,12-диметилбензант-рацен, Ы-2-фторэнилацетамид, 4-диметиламино-стилбен, уретан, афлатоксин, диэтилнитрозамин, аминоазокрасители, папоротник орляка обыкновенного [21, 23].

Однако учитывая, что индуцирование микро-сомальной гидроксигеназной системы приводит к синтезу различных форм цитохрома Р-450, сразу дать ответ на вопрос, является ли в конечном итоге усиление ферментативной активности этой системы полезным или вредным для человека, не представляется возможным. Необходимо выяснить, какие вещества метаболизируются этой системой и каково состояние питания каждого отдельного индивида.

Влияние белков, жиров и углеводов на метаболизм лекарственных препаратов. В последние годы было показано, что чувствительность животного организма к различным химическим соединениям во многом определяется количеством и качеством потребляемой пищи. Это было продемонстрировано и в клинических, и в экспериментальных условиях. Так, на б добровольцах-мужчинах, получавших контролируемую диету в течение 4-недельного исследования, изучали влияние на метаболизм антипирина и теофиллина замены углеводов белком [19]. Белок в высокобелковой диете обеспечивали за счет мяса, рыбы, сыра, яичных продуктов и специальной жидкой диетической белковой добавки. Продукты, богатые углеводами (печеные изделия из муки, крупы, сладости, фрукты, картофель), обеспечивали углеводистую часть высокоуглеводной диеты. Каждую диету использовали последовательно в течение 2 нед. Такая схема опыта была удобна тем, что каждый участник являлся контролем самому себе.

Изокалорическая замена диеты с высоким содержанием белка на диету с высоким содержанием углеводов приводила к снижению потребления белка с 44 до 10 % от общего количества калорий и к увеличению углеводов с 35 до 70 %. Количество жиров в обеих диетах было равным, неизменным и составляло 20—21 % (по калорийности) .

Изучаемые препараты назначали в одноразовой дозе натощак на 10-й и 14-й дни потребления продуктов, включенных в исследуемые диеты. Затем в течение 2 ч наблюдаемым не давали еды, чтобы обеспечить хорошее усвоение препаратов. Активность оксигеназ смешанной функции оценивали, измеряя скорость метаболизма препаратов. Показано, что средние периоды полувыведения из крови как антипирина, так и теофиллина у наблюдаемых были значительно короче при использовании диеты с высоким содержанием белка. Большая скорость выведения и отсутствие значительных различий в средних объемах распределения для этих препаратов при использовании диеты с высоким содержанием белка, по мнению авторов

исследования, свидетельствовали, что изучаемые препараты быстрее метаболизировались в тот период, когда наблюдаемые находились на высокобелковой диете. Углеводная же диета снижала скорость метаболизма изучаемых препаратов.

Продолжая изучать эту проблему, авторы в последующей своей работе 4 добровольцам после хорошо сбалансированной и полностью удовлетворяющей требованиям рационального питания контрольной диеты, которую они также получали в течение 2 нед, назначали ту же диету, но к ней в одном случае (2 наблюдаемых) ежедневно добавляли 100 г казеината натрия, в другом (2 наблюдаемых) — 200 г сахарозы. Условия и технология исследований те же, что и в первой работе [17, 18].

В результате было показано, что скорость выведения изучаемых препаратов (антипирина и теофиллина) из организма увеличивалась у наблюдаемых, получавших дополнительную дозу молочного белка, в то время как у 2 других добровольцев, рацион которых содержал дополнительное количество сахарозы, отмечался противоположный эффект.

Такие же результаты получили и A. Sato и со-авт. [27], которые при изучении скорости гидро-ксилирования в печени крыс ароматических и хлорированных углеводородов увеличивали содержание углеводов в рационе животных за счет снижения эквивалентного по энергии количества белков и жиров. Снижение скорости микросо-мального окисления происходило без соответствующего снижения концентрации цитохрома Р-450.

Полученные данные имеют важное практическое значение, поскольку свидетельствуют, что белки и углеводы в пищевых продуктах оказывают на метаболизм лекарственных препаратов противоположное действие: белковая пища усиливает и ускоряет деградацию и выведение из организма лекарств, углеводистая — замедляет эти процессы.

Проведено изучение метаболизма теофиллина на диетах, богатых или бедных белком, а также на рационах, богатых или бедных углеводами [ 13]. Исследование осуществляли в клинических условиях при участии детей, длительно лечившихся теофиллином от бронхиальной астмы. В диете с высоким содержанием белка на белок приходилось 15—20 %, на углеводы — 60—65 %, на жиры — 20 % от общей суточной калорийности. В другой диете это распределение было следующим: белки — 3 %, углеводы — 77 %, жиры — 20 % от суточной калорийности.

В результате авторы подтвердили данные о стимуляции белками пищи метаболизма теофиллина. Более того, эффект высокобелковой диеты в этом исследовании оказался более выраженным, чем в работе, осуществленной на взрослых [9]. Разницу в полученных результатах исследователи связывают с более высоким обеспечением белком детей, находящихся на низкобелковой диете (более 0,8 г на 1 кг массы тела) и 0,5 г/кг — в исследовании К. Anderson [17], которая, безусловно, могла отразиться на активности оксидаз смешанной функции и привести к выявленным различиям.

Но здесь наиболее вероятно, что полученный эффект надо связывать не столько с долей белка в диетах, сколько с возрастным фактором, по-

скольку рядом исследователей установлена прямая зависимость между возрастом животных, дефицитом белка в их рационах и степенью редукции синтеза цитохрома Р-450: у крыс-отъемышей последняя очень велика — уже на 4-е сутки потребления она резко снижается, а через 2—7 нед составляет только 25 % от уровня синтеза цитохрома Р-450, фиксируемого у животных того же возраста, находившихся на полноценном рационе (20 % белка); снижение активности гидроксилаз-ных систем у половозрелых крыс, содержащихся на малобелковой диете, происходит в меньшей мере [2], а у старых животных такая взаимосвязь совсем не обнаруживалась [14].

В соответствии с полученными результатами у детей изменялась и клиническая картина бронхиальной астмы. Дети, находившиеся на низкобелковой высокоуглеводистой диете, менее страдали от приступов удушья. Последние наблюдались реже и проходили в более легкой форме. В крови этих детей концентрация теофиллина была более высокой [13]. Важность и практическое значение полученных в этой работе данных для клиницистов и диетологов очевидны.

Продолжая характеризовать значение углеводов в обеспечении метаболизма чужеродных соединений, следует упомянуть и о том, что их специфическая биохимиче'ская роль в процессах био-трансформацик ксенобиотиков заключается в обеспечении НАДФ • Н, продуцирующегося в дегидро-геназных реакциях пентозофосфатного пути и изо-цитратдегидрогеназной реакции [3]. Кроме того, они являются источниками энергии для обеспечения протекания метаболических реакций и влияют на биотрансформацию ксенобиотиков через гормональные механизмы [3].

По существующим представлениям, простые сахара (сахароза, фруктоза) оказывают более ингибирующее на микросомальное окисление влияние, чем сложные (крахмал). В частности, показано [20], что высокое содержание в рационе мышей простых Сахаров (сахарозы, фруктозы и особенно глюкозы) вызывало снижение скорости гидроксилирования гексабарбитала, анилина, Н-нитроанизола и других субстратов. А токсичность для крыс бензклпенициллина значительно возрастала на рационах с сахарозой по сравнению с рационами, содержащими эквивалентное по энергии количество крахмала [3].

Механизм подобного действия углеводов может быть объяснен тем, что углеводы тормозят синтез в печени ряда ферментов, в частности р-амино-левулатсинтетазы. Она же, как известно, влияет на синтез гема в печени [29], являющегося составной частью цитохрома Р-450. В упрощенном виде взаимосвязь между углеводистым компонентом диет и его влиянием на метаболизм лекарственных препаратов и других химических соединений может иметь следующий вид: углеводистая пища-»-повышенное поступление глюкозы в воротную вену-*-торможение синтеза |}-аминолевулат-синтетазы->-торможение синтеза гема->-снижение производства гепатоцитами цитохрома Р-450-»-->-сниж«ние скорости микросомального декарбо-ксилирования-»-снижение скорости метаболизма лекарственного вещества для другого химического контаминанта пищевого продукта-^продление действия лекарственного вещества. В связи с этой

особенностью доза последнего может быть снижена. В иных случаях это имеет важное значение для больного. По отношению же к токсичным чужеродным веществам, метаболизирующимся по системе микросомального гидроксилирования, описанная выше ситуация приводит к усилению токсичности. Если же эти вещества подвергаются метаболической активации с образованием более токсичных метаболитов, то углеводистый рацион будет оказывать противоположное антитоксическое действие за счет ингибирования углеводами образования метаболитов и обезвреживания их путем конъюгации с глутатионом и глюкуроновой кислотой [3].

Исследовалось также влияние на метаболизм антипирина и теофиллина замены углеводов или белков на жиры. Длительность исследования 6 нед [16]. Авторы отмечают, что средние периоды полувыведения для указанных препаратов были длиннее при использовании диет с высоким содержанием углеводов и с высоким содержанием жиров. Изменения периода полувыведения сопровождались изменениями расчетного обменного клиренса, в то время как изменений видимых объемов распределения исследуемых препаратов не выявлено. Для антипирина авторы также отметили некоторое уменьшение (статистически достоверное) периода полувыведения на высокожировой диете (по сравнению с высокоуглеводной). Для теофиллина этой разницы не обнаружено [9].

Полученные результаты свидетельствуют, что замена в суточных рационах больных белком углеводов или жиров может приводить к ускорению метаболизма лекарственных средств, в то время как замена углеводов жирами либо вообще не влияет на этот процесс, либо это влияние незначительно.

Было показано также, что и вид жира (либо полиненасыщенные жиры — растительные масла, некоторые жиры рыб и морских животных, либо насыщенные жиры — твердые животные жиры), добавляемого в диеты наблюдаемых вместо углеводов, не оказывает заметного влияния на метаболизм антипирина и теофиллина [9]. В этом исследовании содержание белка в диете оставалось постоянным и составляло 15 % от суточной калорийности. В исходной, контрольной, диете с высоким содержанием углеводов на их долю приходилось 60 %, а на жиры — 25 %. Обе опытные диеты (последовательно выдававшиеся добровольцам на 2 нед каждая после контрольной) с высоким содержанием жира (за счет насыщенных или за счет ненасыщенных) включали 25 % в виде углеводов и 60 % в виде жира. В диете с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот 80 % жира вводилось за счет растительного (кукурузного) масла, диета же с насыщенными жирами (80 %) обеспечивалась сливоч-ным маслом. В проводившемся исследовании принимали участие 9 добровольцев. Длительность исследования 6 нед (по 2 нед на каждую диету).

Результаты этого исследования свидетельствуют, что если уровни и вид используемого жира в диете с постоянным оптимальным содержанием белка в ней влияют на процессы липидного обмена, то по сравнению с углеводами, занимающими в диетах такую же, как и жиры, долю калорийности, они не оказывают практически значимого

влияния на скорость и пути метаболизма лекарственных средств, осуществляемого при участии цитохрома Р-450. Отсюда можно предположить, что прогнозировать влияние диет, предназначенных для диетопрофилактики и диетотерапии состояний нарушений липидного обмена (например, противоатерогенные диеты), на метаболизм лекарственных препаратов и химических соединений — контаминантов пищевых продуктов весьма затруднительно. В каждом конкретном случае требуется специальное рассмотрение этого вопроса с теоретической и в последующем с клинической точек зрения.

J. Mucklow и соавт. [24] также подтвердили точку зрения об отсутствии зависимости между видом используемого в диете жира и скоростью метаболизма лекарств. На 6 добровольцах изучена биотрансформация антипирина и дебризокина. Наблюдаемые последовательно в течение 4 нед применяли 2 диеты (по 2 нед на 1 диету). В одной диете 95 % всех жиров приходилось на жиры животного происхождения и только 5 % на растительные жиры, в другой — животные жиры составляли 33 %, растительные — 67 %.

Выявленными в приведенных выше работах закономерностями, вероятно, можно объяснить и данные Т. Nakajima и A. Sato [25] о сниженном выведении из организма живущих в Англии азиатских лактовегетарианцев, потреблявших небольшое количество белка, антипирина в сравнении с азиатскими невегетарианцами, уровень белка в рационах которых был более высоким. А предположение авторов, что в этом процессе существенную роль играет большее потребление жира, по-видимому, ошибочно. Подтверждением этого являются исследования М. Brodie и соавт. [22], которые не выявили разницы между метаболизмом антипирина, парацетамола и фенацетина у живущих в Англии вегетарианцев и невегетарианцев кавказского происхождения, уровни потребления белка которыми оказались практически одинаковыми.

Установленным является факт, согласно которому скорость метаболизма антипирина и теофиллина в организме определяется состоянием микросомального гидроксилирования, осуществляемого главным образом в гепатоцитах при участии различных изоформ цитохрома Р-450. В то же время было показано, что окисление антипирина может ускоряться параллельным введением в организм барбитуратов или сигаретного дыма, содержащего, как известно, полициклические ароматические углеводороды, тогда как биотрансформация теофиллина стимулируется преимущественно сигаретным дымом. Эти, а также и другие данные [9, 16], согласно которым замена белком углеводов или липидов пищевого рациона усиливает обмен обоих из упомянутых препаратов, позволяют предположить, что содержание белка в диете может оказывать более общее, а - не субстратспе-цифическое действие на системы оксидаз смешанной функции (микросомальное гидроксилирова-ние).

Механизмы влияния на микросомальное гидрок-силирование лекарственных препаратов оксидаза-ми смешанной функции при участии цитохрома Р-450 различными нутриентами еще не раскрыты.

J.":

Исследователями в разных странах пока получены лишь результаты..первых работ, взаимоувязывающих эти явления. Например, увеличение количе-. ства белка в диете, как уже отмечалось, усй'л"и'А вает метаболизм лекарственных препаратов, что сочетается с увеличением концентрации цитохрома Р-450 в органеллах клетки, ускорением метаболизма препарата и сокращением времени его воздействия на патологический процесс. В одних случаях это является важной необходимостью (например, снятие спазма гладких мышц и последующее быстрое выведение препарата), в других — снижает эффективность лечения (например, туберкулез, инфекционные и другие заболевания, требующие длительной циркуляции эффективной дозы лекарства в крови).

В целом же проблема количества белка в диете и его влияния на скорость метаболизма лекарственных средств остается еще во многих отношениях загадочной и противоречивой. Однако несомненна прямая связь между количеством белка в диете и активностью деструкции лекарств и их выведения из организма. Дефицит белка, как правило [3]., сопровождается снижением скорости метаболизма лекарственных препаратов и удлинением периода их существования в организме.

Диета с повышенным углеводным компонентом оказывает противоположное влияние [16]. Очевидно также и преимущество жиров перед углеводами в отношении активности оксидаз смешанной функции. Отсюда можно предположить, что при редукции белка в диете высокожировые диеты будут снижать активность этих ферментов и, следовательно, обмен лекарственных препаратов, пролонгируя их действие.

Общеизвестна роль жиров как источника фосфо-липидов. В свою очередь различные формы этих соединений не только составляют основу мембран клеток, но и принимают участие в организации системы оксидаз смешанной функции. Показано также, что фосфолипиды могут участвовать в молекулярных связях между цитохромом Р-450 и флавопротеин-редуктазой в переносе электронов в цитохром Р-450 и, возможно, обеспечивать резервные участки молекул для связывания субстратов (лекарственных и других веществ) [11 ]. А если учесть, что состав пищевых жиров непосредственно влияет на качественный состав липидов мембран, в том числе и эндоплазматического ретикулума клетки [ 1 1 ], то возможно наличие взаимосвязи между качественной и количественной стороной жировой части рациона человека и активностью метаболизации чужеродных веществ.

Существование этой взаимосвязи подтверждают многие авторы [4, 5, 15], указывая на то, что при' включении растительного масла в рацион экспериментальных крыс у них возрастало количество цитохрома Р-450 и увеличивалась активность микро-сомальных гидроксилаз. Все это обеспечивало более интенсивное метаболизирование гексабарби-тала, анилина, гектахлора, этилморфина, амино-пирина, диметилформамида.

Однако эти взаимосвязи выявляются, на наш взгляд, при условиях, когда сама постановка опытов направлена на получение заданных результатов: при выполнении таких работ рационы животных содержат, с одной стороны, лимитированное по отношению к их потребностям количе-

ство липидов (чаще всего до 10%), что заведомо создает напряжение в липидном обмене, в том числе и в главной его части — мембранах клеток, с другой — получаемые на жировых рационах данные чаще сравнивают с результатами, регистрируемыми на безжировых диетах, т. е. результаты таких работ носят собственно научный характер и их экстраполяция на практическое питание людей весьма затруднительна, если не сказать, что совсем невозможна. Кроме того, 10 % растительного жира в рационе, с одной стороны, физиологически недостаточно для обеспечения энергетической части рациона, а с другой — создает большой избыток ненасыщенных жирных кислот.

Вероятно, этими причинами и объясняется тот факт, что при осуществлении работ данного направления in vivo, как отмечено выше, когда диета сбалансирована по всем основным компонентам, а количество жкра соответствует суточной потребности человека, прямой взаимосвязи между липид-ным компонентом диет и биотрансформацией чужеродных веществ не выявляется.

Тем не менее представленная выше информация исключительно важна и ценна не только для научных, но и для практических целей, поскольку еще раз подтверждает, что нарушение количественного состава нутриентов в диетах (в данном случае по отношению к жиру и особенно к полиненасыщенным жирным кислотам) приводит к серьезным нарушениям метаболизма на молекулярном уровне и делает человека уязвимым для многих болезнетворных факторов внешней среды.

Литература

1. Бочков Н. П.. Боговский П. А., Напалков И. П. // Вести. АМН СССР.— 1986,- № 9,— С. 18-25.

2. Гаппаров M. M., Лаптева H. В. // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева,— 1978.— № 4.— С. 418—424.

3. Доценко В. А., Бондарев Г. И., Мартинчик А. Н. Организация лечебно-профилактического питания.— Л., 1987.

4. Мартинчик А. //., Бондарев Г. И., Лешик Я■ О., Феоктистова А. И. // Теоретические и клинические аспекты науки о питании.— М., 1984,— Т. 5.— С. 104—114.

5. Мартинчик А Н., Феоктистова А. И., Леишк Я■ О., Бондарев Г. И. // Вопросы питания,— 1984,— № 6.— С. 42—46.

6. Мишин В. М.. Ляхович В. В. Множественные формы цитохрома Р-450.— Новосибирск, 1985.

7. Тутельян В. А., Бондарев Г. И., Мартинчик А. Н. Питание и процессы биотрансформацин чужеродных веществ.— М., 1987.

8. Шарманов Т. Ш. // Вести. АМН СССР.— 1985,— № 1.— С. 28—34.

9. Anderson К., Coriney A., Kappas А. // Clin. Pharmacol. Ther.— 1979,— Vol. 26.— P. 493—501.

10. Calabrese E. // The Vitamins.— New York, 1980.

11. Coon M. 11 Nutr. Rev.— 1978.— Vol. 36,— P. 319—328.

12. Conney A., Davison C., Gastet R.. Burns J. //J. Pharmacol, exp. Ther.— I960,— Vol. 130.— P. 1—8.

13. Feldmann С., Hutchinson С., Pippenger С. et al. II Pediatrics.-^ 1980,— Vol. 66,— P. 956—962.

14. Hietanen E. 11 Gen. Pharmacol.— 1980,— Vol. 11,— P. 443—450.

15. Iritani N.. Ixeda /. // J. Nutr.— 1982,— Vol. 15.— P. 2235— 2239.

16. Kapitulnik J., Levin W., Poppers P. et al. // Clin. Pharmacol. Ther.— 1976,— Vol. 20,— P. 557—564.

17. Kappas A., Anderson K., Conney A.. Alvares A. // Ibid.— P. 643—653.

18. Kappas A., Alvares A.. Anderson K. et al. 11 Ibid. 1978.— Vol. 23,— P. 445—450.

19. Kast A., Nishifiawa J. 11 Lab. Animals.— 1981,— Vol. 15.— P. 359—364.

20. Kalo R. И Xc nob ¡ótica.—. 1977,— Vol. 7,— P. 25—92.

21. Kuratsunc M., Ikeda M., Hay ashy T. // Environ. Hlth Per-spect.— 1986.— Vol. 67,— P. 143—146.

22. Brodie M., Boobis A., Toverud E. et al. // Brit. J. clin. Pharmacol.— 1980,— Vol. 9.— P. 523—525.

23. McLean A., Marshall A. // Brit. J. exp. Path.— 1971,— Vol. 52,— P. 322—328.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

24. Mucklow ]., Caraher M., Idle J. et al. // Brit. J. clin. Pharmacol.— 1980.— Vol. 9,— P. 283—288.

25. Nakajima T., Sato A. // Toxicol, appl. Pharmacol.— 1979.— Vol. 50.- P. 549—S66.

26. Newton J., Pasino F., Hook J. 11 Ibid — 1985,— Vol. 78,— P. 39—46.

27. Sato A., Nakajima T., Koyama Y. // Ibid.— 1983,— Vol. 70,— P. 643—651.

28. Serkirk J., MacLead M., Moore C. et al. // Mechanism of Chemical Carcinogenesis.— New York, 1982.— P. 331—339.

29. Tschudy D. // Heme and Hemoproteins / Eds F. DeMatteie, W. Aldridge.— Berlin, 1978.— P. 221.

30. 'Welch R., Harrison B., Gommi P. et al. // Clin. Pharmacol. Ther.— 1969,— Vol. 10.— P. 100—109.

I: иступила 22.03.94

Гигиена детей и подростков

В. Р. Кучма, Л. В. Баль, И. П. Брязгунов, А. Г. Платонова

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПОДХОДЫ К ИЗУЧЕНИЮ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ДЕВИАНТНЫХ ФОРМ ПОВЕДЕНИЯ

ММА им. И. М. Сеченова

В последнее время уделяется все большее внимание изучению связи между состоянием здоровья детей и успехами в обучении, работоспособностью школьников.

По данным акад. Г. Н. Сердюковской [4, 5], у 64,7 % неуспевающих школьников имеются хронические заболевания, а у 28 % — различные функциональные расстройства, в том числе и девиации поведения. Особую группу составляют дети с незначительными функциональными нарушениями со стороны центральной нервной системы без выраженных органических поражений мозга — с так называемой легкой дисфункцией мозга (ЛДМ)

[3].

Эти дети мало чем отличаются от своих сверстников, однако у них постепенно нарастают отклонения отдельных • психических функций. Для них характерны гиперактивность, нарушения поведения, речи, трудности обучения (дислексия, дис-графия, дисортография). По мнению S. Clements [6], легкая дисфункция мозга наблюдается у детей со средним или близким к среднему, а у некоторых и выше среднего интеллектуальным уровнем. Этиологическим моментом синдрома могут быть недоношенность, незрелость ребенка, серологический конфликт. Известно, что у недоношенных детей наблюдается легкая гипоксия мозга, которая может быть причиной повреждения структур, влияющих на моторику.

Дефицит внимания характеризуется коротким промежутком внимания, рассеянностью. Ребенок не способен завершить выполнение поставленной задачи, небрежен при выполнении школьных заданий. Ошибки обычно бывают из-за невнимательности, а не из-за непонимания материала. Ребенок дезорганизован, ему трудно запомнить инструкции и задания. Это поведение обычно менее заметно в ситуации «один на один» или в условиях обычного окружения. Нарушение внимания, как правило, очевидно для учителей (отвлекаемость на окружающие звуки или зрительные раздражи-

тели, которые другие сверстники не замечают). Отвлекаемость может быть связана с собственным телом, одеждой, другими предметами.

По данным 3. Тржесоглавы [3], частота симптомов у детей распределяется следующим образом: нарушение внимания — 96,4 %, эмоциональная активность — 83 %, гиперактивность — 80 %, импульсивность — 63 %, перцептуальные нарушения — 67 % и легкие неврологические знаки — 70%.

Синдром ЛДМ чаще диагностируется в младших классах в возрасте 6—12 лет, но наиболее выраженное и четкое проявление признаков происходит к 8 годам.

Эпидемиологические исследования, проведенные в разных штатах США, показывают, что от 3 до 20 % детей школьного возраста в общей популяции страдают гиперактивностыо, а в некоторых исследованиях эти цифры достигают 20— 40 % [10, 11].

В Чехии диагноз ЛДМ имеют от 2 до 12 % детей школьного возраста, причем мальчики страдают этим заболеванием в 5—7 раз чаще, чем девочки [3].

Поведение этих детей не соответствует возрастной норме, и в обычной школе они отстают от сверстников, поскольку повышенная активность ребенка, неспособность сосредоточиться--на чем-либо и нарушения восприятия образуют основу выраженной лабильности в общении и при наличии, как правило, нормальных способностей они отстают в учебе. При существующей организации учебного процесса в школах нагрузки, посильные для здоровых детей, оказываются чрезмерными для детей с подобными отклонениями в поведении — они становятся неуспевающими, трудно адаптируются в окружающей их среде и составляют для врачей и педагогов группу риска [1]. Следствием таких нарушений является социальная дезадаптация ребенка в обществе.

По данным Л. ЭаиегПе!*! [8], в Америке про-

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Б.П. Суханов, А.И. Горшков, В.Ф. Касьянов, А.А. Королев