CC BY
32
is^^T/ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.248-022.6-053.2-079.4 ЧЕРНЫШЕВА O.E.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Красный Лиман
ВЛИЯНИЕ ПЕРСИСТИРУЮЩИХ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ НА ПРОЦЕССЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ
Резюме. В статье представлены сведения о влиянии персистирующих внутриклеточных инфекций на процессы ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме у детей. Описано влияние матричных металлопротеиназ, тканевого ингибитора матричных протеиназ, трансформирующего фактора роста, аутоантител к коллагену III типа, эндотелина-1 на процессы морфологической перестройки дыхательных путей в виде гипертрофии гладких мышц, усиленного образования новых сосудов, гиперплазии эпителиальных клеток, отложения коллагена, уплотнения базальной мембраны, наблюдаемые при бронхиальной астме у детей.
Ключевые слова:ремоделирование дыхательных путей, персистирующие инфекции, бронхиальная астма.
На современном этапе бронхиальная астма остается одной их наиболее актуальных медико-социальных проблем педиатрии [1, 2]. Несмотря на многочисленные фундаментальные исследования механизмов патогенеза, разработки новых селективных лекарственных препаратов, создание специальных программ ВОЗ, в настоящее время не удается взять под контроль течение заболевания [3]. Одной из возможных причин этого является ремо-делирование дыхательных путей.
В результате воспалительного процесса, развивающегося при бронхиальной астме под воздействием специфических и неспецифических факторов, особенно при тяжелом течении заболевания, происходят морфологические и функциональные изменения во всех структурах бронхов [4, 5]. Одной из причин развития ремоделирования дыхательных путей является вирусная инфекция [6, 7]. Согласно современным представлениям, ремоделирование развивается достаточно рано, в течение первого года персистирующего аллергического воспаления [2]. Развитие необратимых изменений возможно уже через четыре года после начала заболевания [8]. Согласно исследованиям Н. Nаgаi [9], эпителиальные клетки, базальная мембрана, гладкомышечные элементы, фибробласты и макрофаги являются основными участниками процесса ремоделирова-ния дыхательных путей, возникающего вследствие хронического, длительно протекающего воспалительного процесса. В результате развиваются не-
обратимые морфологические изменения в виде гипертрофии или гиперплазии гладкомышечных элементов, роста и формирования новых сосудов, десквамации эпителия дыхательных путей, гиперплазии бокаловидных клеток, а также накопления коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны [10, 11]. Глубокие трофические нарушения характеризуются гипертрофией гладких мышц, усиленным образованием новых сосудов, сопровождающимся застоем, гиперплазией и метаплазией бокаловидных эпителиальных клеток, увеличением подслизистых желез и отложением коллагена в lamina reticularis (уплотнение базальной мембраны), в результате чего происходит перестройка (ремоделирование) стенки бронхов [8, 12]. Со временем в стенке бронхов развивается диффузное хроническое воспаление, утолщение и склероз межальвеолярных перегородок, увеличивается гипертрофия мышц, воспаление мелких дыхательных путей, склероз, то есть происходит патологическое ремо-делирование дыхательных путей [8].
Субэпителиальный фиброз возникает вследствие накопления в ретикулярной пластинке фрагмен-
Адрес для переписки с автором:
Чернышева Ольга Евгеньевна Е-mail: med-don@mail.ru
© Чернышева О.Е., 2015 © «Здоровье ребенка», 2015 © Заславский А.Ю., 2015
тов экстрацеллюлярного матрикса, относящегося к протеингликанам, в частности различных видов коллагена, фибронектина, тенасцина [6]. Причем утолщенный слой базальной мембраны большей частью состоит из коллагена III, V типов [13].
Структурные изменения в дыхательных путях, свидетельствующие о ремоделировании, могут происходить в начале патологического процесса, когда на основании клинических данных еще не установлен диагноз бронхиальной астмы [14].
Несмотря на то что в последние годы достигнут определенный прогресс в выявлении основных закономерностей, определяющих ремоделирование дыхательных путей при бронхиальной астме, проблема остается нерешенной [8]. Отсутствуют исследования роли персистирующих внутриклеточных инфекций при процессах ремоделирования дыхательных путей у детей, а также возможности коррекции патологических изменений при помощи лекарственных средств.
Проблемной особенностью диагностики процессов воспаления и ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме у детей является необходимость использования инвазивной волоконно-оптической бронхоскопии с биопсией. Поэтому рядом исследователей был проведен комплексный анализ корреляции между признаками воспаления и ремоделирования, выявленными при бронхоскопии, компьютерной томографии, изучении биоптата, и уровнем маркеров воспаления в мокроте и сыворотке крови при развитии ремоделирования и подтверждена равнозначность данных исследований [14, 16, 17].
Целью нашей работы стало определение влияния персистирующих внутриклеточных инфекций на процессы ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме у детей.
Под нашим наблюдением находилось 328 детей в возрасте от 1 до 15 лет с персистирующей формой бронхиальной астмы. У всех пациентов определялся уровень иммуноглобулинов классов M и G в сыворотке крови, а также ДНК вируса простого герпеса I—II типов, цитомегаловируса, вируса Эпштей-на — Барр, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae в соскобе слизи со слизистой оболочки ротовой полости и мокроте. В результате полученных данных были выделены 2 группы обследуемых детей. Основную группу (I группа) составили 256 детей с бронхиальной астмой, инфицированных перечисленными внутриклеточными инфекциями, в группу сравнения (II группа) вошли 72 ребенка с бронхиальной астмой, не инфицированные внутриклеточными инфекциями. Группу контроля составили 50 практически здоровых детей.
Активное течение инфекционного процесса, вызываемого внутриклеточными персистирующими возбудителями, определялось по наличию в соскобе со слизистой оболочки ротовой полости и мокроте ДНК возбудителей. По результатам исследования пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы — с активным течением инфекционного
процесса, включающей 164 ребенка, и с латентным течением — 92 ребенка.
Сравнительным путем нами были изучены уровни различных медиаторов ремоделирования бронхов в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой, инфицированных цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса I—II типов, вирусом Эпштей-на — Барр, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, при активном и латентном течении инфекционного процесса, а также у неинфицирован-ных внутриклеточными возбудителями пациентов. В частности, определялись уровни фермента металло-протеиназы-9 (ММР-9), специфического тканевого ингибитора ММР-9 — TIMP-1, трансформирующего фактора роста ß (TGF-ß), эндотелина-1, ауто-антител к коллагену III типа, рассчитывался индекс фиброзированияТШР-1/ММР-9 (табл. 1, 2).
В результате исследования было выявлено, что уровень фермента эндопептидазы ММР-9 в сыворотке крови детей, как инфицированных (основная или I группа), так и не инфицированных внутриклеточными возбудителями (группа сравнения), был более чем в 2—2,5 раза выше, чем в группе практически здоровых детей. В группе детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных внутриклеточными инфекциями, уровень ММР-9 составил 44,18 ± 25,83 нг/мл, неинфицированных — 55,30 ± 30,97 нг/мл, что статистически значимо отличалось от показателя практически здоровых детей — 20,50 ± 5,44 нг/мл (соответственно p = 0,002 и p < 0,001). Не было выявлено статистически значимого различия данного показателя у пациентов основной группы и группы сравнения, р = 0,558. В случае активного течения инфекции у пациентов I группы уровень ММР-9 был выше (56,74 ± 24,16 нг/мл), чем при латентном инфекционном процессе (39,97 ± 21,59 нг/мл), статистическая разница была незначимой, р = 0,111. Не отмечалась статистическая разница показателя ММР-9 у детей с бронхиальной астмой с активным течением инфекционного внутриклеточного процесса и пациентов с бронхиальной астмой, не инфицированных внутриклеточными инфекциями (р = 0,999), а также у наблюдаемых пациентов с латентным течением инфекции и неинфицированных детей (р = 0,171).
Активность матричных металлопротеиназ является одной из значимых причин ремоделирования дыхательных путей. Металлопротеиназы способны гидролизировать все компоненты экстрацеллюляр-ного матрикса: коллагены, проколлагены, протео-гликаны, эластин, фибронектин, ламинин, а также адгезивные и другие белки соединительной ткани. Кроме того, данные белки являются единственными протеолитическими ферментами, способными денатурировать фибриллярные коллагены [18, 19]. ММР-9 участвует в ангиогенезе дыхательных путей и способна активировать TGF-ßp приводящий к субэпителиальному фиброзу [20]. Выявлена проти-вомикробная функция ММР-9, что свидетельствует не только о повреждающем действии данного фер-
мента при бронхиальной астме, но и о возможной роли данной желатиназы В в профилактике обострений заболевания [21].
Полученные данные свидетельствуют о том, что повышение уровня сывороточной ММР-9 указывает на дефект гомеостаза экстрацеллюлярного ма-трикса даже у детей со стабильной, контролируемой астмой, что позволяет использовать данный показатель в качестве неинвазивного маркера воспаления и ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме у детей.
В физиологических условиях металлопротеина-зы секретируются в незначительных количествах и
регулируются специфическими тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP). Подавление ММР-9 происходит под действием тканевого ингибитора I типа — TIMP-1.
В ходе исследования было выявлено, что уровень тканевого ингибитора металлопротеиназ TIMP-1 в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой, как инфицированных, так и не инфицированных внутриклеточными возбудителями, был более чем в 7 раз выше, чем в группе практически здоровых детей. Так, в группе детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных внутриклеточными инфекциями, уровень TIMP-1 соста-
Таблица 1. Уровень показателей медиаторов ремоделирования дыхательных путей в сыворотке крови у здоровых детей и детей, больных бронхиальной астмой, инфицированных и неинфицированных
внутриклеточными инфекциями (M ± sd)
Показатель Дети с бронхиальной астмой (БА), n = 328 Здоровые дети, п = 50 Статистическая значимость различия(р)
Дети с БА, инфицированные внутриклеточными инфекциями, п = 256 Дети с БА, не инфицированные внутриклеточными инфекциями, п = 72 Р1-2 Р1-3 Р2-3
1 2 3
ММР-9, нг/мл 44,88 ± 25,83 (34,86-54,89) 55,30 ± 30,97 (43,52-67,08) 20,54 ± 4,81 (18,91-22,17) 0,558 0,002 < 0,001
TIMP-1, нг/мл 809,18 ± 158,67 (747,65-870,70) 707,96 ± 208,87 (628,51-787,41) 111,14 ± 15,05 (106,04-116,23) 0,300 < 0,001 < 0,001
TIMP-1/MMP-9 31,64 ± 40,56 (15,91-47,37) 16,08 ± 8,85 (12,71-19,44) 5,68 ± 1,45 (5,19-6,18) 0,061 < 0,001 0,332
TGF-р, нг/мл 19,87 ± 9,83 (16,06-23,69) 9,21 ± 3,46 (7,90-10,53) 4,82 ± 1,64 (4,26-5,37) < 0,001 < 0,001 0,067
Эндотелин-1, фмоль/мл 1,04 ± 0,45 (0,87-1,22) 0,74 ± 0,15 (0,68-0,80) 0,22 ± 0,07 (0,19-0,24) 0,147 < 0,001 < 0,001
Ауто-АТ к коллагену III типа, ед.опт.пл. 0,25 ± 0,04 (0,24-0,27) 0,19 ± 0,04 (0,18-0,21) 0,11 ± 0,04 (0,10-0,13) < 0,001 < 0,001 < 0,001
Показатель Дети с БА, инфицированные внутриклеточными инфекциями, п = 256 Дети с БА, не инфицированные внутриклеточными инфекциями, п = 72 Статистическая значимость различия(р)
Активное течение инфекционного процесса, п = 164 Латентное течение инфекционного процесса, п = 92 Р1-2 Р1-3 Р2-3
1 2 3
ММР-9, нг/мл 56,74 ± 24,16 (47,37-66,11) 39,97 ± 21,59 (31,60-48,35) 55,30 ± 30,97 (43,52-67,08) 0,111 0,999 0,171
TIMP-1, нг/мл 891,27 ± 207,86 (810,67-971,87) 645,39 ± 210,33 (563,84-726,95) 707,96 ± 208,87 (628,51-787,41) < 0,001 0,004 0,758
MMP-9/TIMP-1 18,74 ± 10,20 (14,78-22,70) 20,58 ± 12,82 (15,62-25,56) 16,08 ± 8,85 (12,71-19,44) 0,998 0,992 0,942
TGF-ß, нг/мл 18,34 ± 7,82 (15,30-21,37) 10,51 ± 3,34 (9,21-11,80) 9,21 ± 3,46 (7,90-10,53) < 0,001 < 0,001 0,952
Эндотелин-1, фмоль/мл 1,06 ± 0,52 (0,85-1,26) 1,06 ± 0,71 (0,79-1,34) 0,74 ± 0,15 (0,68-0,80) 0,999 0,122 0,107
Ауто-АТ к коллагену III типа, ед.опт.пл. 0,25 ± 0,05 (0,23-0,26) 0,20 ± 0,03 (0,19-0,22) 0,19 ± 0,04 (0,18-0,21) 0,005 < 0,001 0,878
Таблица 2. Уровень показателей медиаторов ремоделирования дыхательных путей в сыворотке крови у детей, больных бронхиальной астмой, инфицированных, с различной степенью активности инфекционного процесса, и неинфицированных внутриклеточными инфекциями (M ± sd)
вил 809,18 ± 158,67 нг/мл, неинфицированных — 707,96 ± 208,87 нг/мл, что статистически значимо отличалось от показателя практически здоровых детей — 111,14 ± 15,05 нг/мл (р < 0,001). Статистически значимой разницы данного показателя у пациентов основной группы и группы сравнения выявлено не было, р = 0,300. При активном течении инфекции у пациентов I группы уровень Т1МР-1 был выше (891,27 ± 207,86 нг/мл), чем при латентном инфекционном процессе (645,39 ± 210,33 нг/мл), статистическая разница составила р < 0,001. Было выявлено статистически значимое различие данного показателя в основной группе детей при активном течении инфекции и детей группы сравнения, р = 0,004. При сравнении данного показателя при латентном течении инфекционного процесса у пациентов I группы и группы сравнения статистического различия выявлено не было (р = 0,758).
Повышение уровня тканевого ингибитора ме-таллопротеиназ Т1МР-1 свидетельствует об определенном контроле и регулировании чрезмерной активности ММР-9. Избыток тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 в сыворотке крови больных бронхиальной астмой связан с хронической бронхиальной обструкцией [22].
Вследствие таких изменений происходит усугубление процессов ремоделирования дыхательных путей. Поэтому важное значение имеет определение уровня соотношения ММР с ингибитором Т1МР (Т1МР-1/ММР-9) как маркера фиброза, склероза тканей, влияющего на толщину стенки дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой вследствие нарушения баланса между синтезом и деградацией компонентов внеклеточного матрикса в пользу чрезмерной протеолитической активности [23]. Кроме того, дисбаланс между матриксными металлопротеи-назами и их тканевыми ингибиторами лежит в основе патогенеза эмфизематозных изменений в легких, наблюдаемых у детей с бронхиальной астмой [18].
При обследовании детей, больных бронхиальной астмой, было выявлено, что индекс фибрози-рования Т1МР-1/ММР-9 в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой и инфицированных внутриклеточными возбудителями, составил 31,64 ± 40,56 и статистически отличался (р < 0,001) от показателя в группе здоровых детей, в которой он составил 5,68 ± 1,45. В группе детей, больных бронхиальной астмой и не инфицированных внутриклеточными инфекциями, соотношение Т1МР-1/ ММР-9 составило 16,08 ± 8,85, что статистически значимо не отличалось от показателей основной группы пациентов (р = 0,061) и практически здоровых детей (р = 0,332). При активном и латентном течении инфекции у пациентов I группы индекс фиброзирования Т1МР-1/ММР-9 был практически на одинаковом уровне и составил соответственно 18,74 ± 10,20 и 20,58 ± 12,82 (р = 0,998). Не было выявлено статистической разницы между назван -ными показателями фиброзирования и их уровнем у пациентов группы сравнения (соответственно
р = 0,992 и р = 0,942). Уменьшение мольного соотношения Т1МР-1/ММР-9 свидетельствует о повреждении тканей, а избыток Т1МР-1, приводящий к увеличению соотношения Т1МР-1/ММР-9, отображает ремоделирование дыхательных путей вследствие хронического воспалительного процесса, возникающего при бронхиальной астме у детей, за счет субэпителиального осаждения коллагена [24]. Хронический, длительный дисбаланс Т1МР-1/ ММР-9 приводит к утолщению дыхательных путей и ограничению воздушного потока, что усугубляет течение бронхиальной астмы у детей [16, 24]. Гиперпродукция ММР-9 и Т1МР-1, наблюдаемая при инфицировании дыхательных путей вирусом гриппа А ШШД, свидетельствовала об их подавляющем действии на возбудителя [25]. Таким образом, повышение уровня ММР-9 и Т1МР-1 у детей с бронхиальной астмой, особенно инфицированных внутриклеточными возбудителями, при активном течении инфекционного процесса может быть также связано с их действием на процессы, способствующие инактивации внутриклеточных возбудителей.
Повышенная выработка металлопротеиназ приводит к освобождению и активации факторов роста, в частности профибротического трансформирующего фактора роста р-1 (TGFp-1) [16]. При изучении в ходе исследования уровня цитокина TGFp-1 в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой, который рассматривается как иммунопатологическая молекула при заболеваниях, связанных с избыточным фиброзом [25], было выявлено повышение данного фактора роста как в основной группе детей, так и в группе сравнения. Так, в группе детей с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными возбудителями, уровень TGFp-1 был практически в 5 раз выше показателя здоровых детей (4,82 ± 1,64 нг/мл) и составил 19,87 ± 9,83 нг/мл, р < 0,001. В группе детей, не инфицированных внутриклеточными инфекциями, уровень данного ци-токина был в 2 раза выше, чем у здоровых детей, и составил 9,21 ± 3,46 нг/мл, однако статистическая разница при этом была р = 0,067. При определении уровня TGFp-1 в основной группе пациентов при активном и латентном течении внутриклеточных персистирующих инфекций, составившего соответственно 18,34 ± 7,82 нг/мл и 10,51 ± 3,34 нг/мл, было выявлено его статистически значимое различие (р < 0,001). Показатель содержания данного цитокина при активном течении инфекции у детей I группы значимо отличался от показателя группы сравнения (р < 0,001). В случае латентного течения инфекции у пациентов основной группы статистически значимого различия с показателями детей группы сравнения выявлено не было (р = 0,952).
Таким образом, повышенные концентрации TGFp-1 связаны с прогрессированием фиброза и ремоделированием дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой. Инфицирование внутриклеточными инфекциями усугубляет этот процесс, особенно в случае активного течения инфекции.
Следует отметить, что противовоспалительная активность TGFß-1 проявляется в супрессии продукции провоспалительных цитокинов, ингибиро-вании активности макрофагов и клеточного деления Т- и В-лимфоцитов и активизации пролиферации фибробластов. Поэтому гиперпродукция TGFß-1, особенно в основной группе детей, при активном течении инфекционного процесса, обусловлена снижением активации клеток иммунной системы, направленной на ограничение воспалительной реакции, что приводит к поддержанию хронического воспаления и замыкает круг патологических процессов, происходящих в дыхательных путях.
В связи с тем, что в легкие попадает значительное количество патогенов, в том числе и внутриклеточных персистирующих инфекционных агентов, происходит как активация механизмов врожденного иммунитета, так и развитие хронического воспаления, впоследствии приводящего к процессам фиброза, участие в которых принимает TGFß-1.
При бронхиальной астме наблюдаются изменения сосудов, включающие ангиогенез, расширение сосудов, микроваскулярную проницаемость, продукцию факторов роста, адгезию клеток, трансмиграцию и фильтрацию, увеличение кровотока вследствие расширения резистентных артерий и увеличения количества сосудов, коррелирующие со степенью тяжести заболевания [15]. Однако существуют биологически активные вещества, способные вызывать сужение сосудов. К ним относится эндотелин-1, который является наиболее мощным вазоконстрик-тором и продуцируется сосудистым эндотелием в дыхательных путях при бронхиальной астме под действием ФНО-a. Действие эндотелина-1 многогранно и заключается в способности вызывать бронхокон-стрикцию, усиливать реакцию бронхов на ингалиру-емые антигены, увеличивать приток воспалительных клеток, продукцию цитокинов, участвовать в формировании отека и в процессах ремоделирования дыхательных путей, ускорять хемотаксис, адгезию и активацию нейтрофилов, стимулировать развитие фиброза субэпителиального слоя стенки бронхов и образование хемоаттрактанта для лейкоцитов [15]. Исследования некоторых авторов выявили увеличение выработки эндотелина-1 при воспалении, развивающемся при бронхиальной астме, его хронизации, повышении выраженности обструкции дыхательных путей под действием данного пептида [15].
При обследовании наблюдаемых нами детей было выявлено, что уровень эндотелина-1 был статистически значимо выше (p < 0,001) в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой, как инфицированных (1,04 ± 0,45 фмоль/мл), так и не-инфицированных внутриклеточными инфекциями (0,74 ± 0,15 фмоль/мл), по сравнению со здоровыми детьми (0,22 ± 0,07 фмоль/мл). Статистически значимого различия в показателях детей основной группы и группы сравнения выявлено не было (р = 0,147). При активном и латентном течении внутриклеточных персистирующих инфекций показа-
тели эндотелина-1 были практически одинаковыми и составили соответственно 1,06 ± 0,52 фмоль/мл и 1,06 ± 0,71 фмоль/мл (р = 0,999).
Показателем, определяющим прогноз при брон-холегочной патологии у детей, является уровень аутоантител к коллагену III типа. В результате хронического воспаления, лежащего в основе ремодели-рования дыхательных путей при бронхиальной астме, формируется субэндотелиальный фиброз вследствие нарушения обмена коллагена аутоиммунного характера. Уже на ранних стадиях воспаления можно выявить в интерстиции легких накопление всех типов коллагена с преобладанием коллагена III типа [26]. До настоящего времени не проводилось изучения уровня аутоантител к коллагену III типа в сыворотке крови у детей при бронхиальной астме. Данный иммунохимический тест имеет высокую информативность, диагностическую и прогностическую значимость, характеризует воспалительную реакцию на всех ее этапах, в том числе и на ранних, и свидетельствует о ремоделировании дыхательных путей, вызванном дезорганизацией коллагеновых волокон.
В ходе обследования детей с бронхиальной астмой было выявлено, что в основной группе детей и в группе сравнения отмечалось статистически значимое (p < 0,001) повышение уровня аутоантител к коллагену III типа, соответственно 0,25 ± 0,04 ед.опт.пл. и 0,19 ± 0,04 ед.опт.пл., по сравнению с группой практически здоровых детей (0,11 ± 0,04 ед.опт. пл.). При этом статистическая разница (p < 0,001) отмечалась и среди пациентов из основной группы и группы сравнения, что указывает на влияние внутриклеточного инфицирования на усугубление субэпителиального фиброза у пациентов с бронхиальной астмой. Показатели при активном течении инфекционного процесса, составившие 0,25 ± 0,05 ед.опт.пл., и показатели, определяемые при латентном течении, 0,20 ± 0,03 ед.опт.пл., также были статистически различны (р = 0,005).
Повышение уровня аутоантител к коллагену III типа при бронхиальной астме у детей, протекающей на фоне различного течения инфекционного процесса, вызванного внутриклеточными возбудителями и без инфицирования, свидетельствует о дезорганизации коллагеновых структур, особенно при активном течении инфекции.
Таким образом, в результате проведенных исследований были получены данные, свидетельствующие о влиянии персистирующих внутриклеточных инфекций, в частности цитомегаловирусной, вызванной вирусом простого герпеса I—II типов, вирусом Эпштейна — Барр, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, особенно при активном их течении, на процессы ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме, что вызывает необходимость проведения наряду с базисной терапией этиопатогенетического лечения с целью уменьшения выраженности процессов ремоделиро-вания дыхательных путей, снижения тяжести заболевания и снижения инвалидизации.
Список литературы
1. Беш Л.В. Нове в дiагностицi i терапи 6ponxianbnoi астми у дтей: практичний nidxid до трактування найсучаснших втчиз-няних та мiжнародних узгоджувальних документiв // Здоров 'я Украши. — 2014, лютий, тематичний номер. — С. 16-17.
2. Недельская С.Н., Ярцева Д.А. Диагностика бронхиальной астмы у детей раннего возраста: возможности, проблемные вопросы, дифференциальная дiагностика // Здоровье ребенка. — 2013. — № 2 (45). — С. 26-32.
3. Уманець Т.Р. Клжко-анамнестичт особливостi фено-титв бронхiальноi астми у дтей // Перинаталогия и педиатрия. — 2011. — №2(46). — С. 69-71.
4. Бронхиальная астма: современные концепции диагностики и лечения. Научно-информационный материал. — М., 2011. — 127с.
5. Fixman E.D., Stewart A., Martin J.G. Basic mechanisms of development of airway structural changes in asthma // Eur. Respir. J. — 2007. — Vol. 29. — P. 379-389.
6. Фисенко В., Чичкова Н. Ремоделирование при бронхиальной астме: принципы формирования и возможности фармакологического воздействия//Врач. — 2006. — № 12. — С. 14-20.
7. Gosens R., Zaagssma J., Grootte M. et al. Acetylcholine: a novel regulator of airway smooth muscle remodeling?// Eur. J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 500. — P. 193-201.
8. Антипкш Ю.Г., Надточш Т.Г. Сучаст погляди на ето-патогенез, клiнiко-дiагностичнi та л^вально-профыактичт особливостi перебщ запального процесу при неспецифiчних за-хворюваннях оргатв дихання у дтей (огляд лтератури) // Перинаталогия и педиатрия. — 2011. — № 1 (45). — С. 19-23.
9. Nagai H. Immunopharmacological approach to elucidating the mechanism of allergic inflammation // Allerg. Inter. — 2005. — Vol. 54. — P. 251-261.
10. Jeffery P.K. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2004. — Vol. 1. — P. 176-183.
11. Kanazawa H. Anticholinergic agents in asthma: chronic bron-chodilator therapy, relief of acute severe asthma, reduction of chronic viral inflammation and prevention ofairway remodeling// Curr. Opin. Pulm. Med. — 2006. — Vol. 12. — P. 60-67.
12. Ласиця О.Л., Охотткова О.М. Дiагностика, лжування i профыактика бронхiальноí астми у дтей. — К., 2006. — С. 4-24.
13. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Булгакова В.А., Горюнов А.В., Ларькова И.А. Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2006. — № 1. — С. 26-35.
14. Pohunek P. Pediatric asthma: how significant it is for the whole life?//Paediatr. Respir. Rev. — 2006. — № 7. — Р. 68-69.
15. Ненартович И.А., Жерносек В.Ф. Ремоделирование бронхов при бронхиальной астме и возможности его коррекции//Рецепт. — 2010. — № 3 (71). — С. 77-89.
16. Dogu F, Yildiran A., Loglu D. Serum transforming growth factor-p (TGF-P), matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), matrix me-talloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP-1) levels in childhood asthma// Turk. J. Med. Sci. — 2008. — № 38 (5). — Р. 415-419.
17. Matsumoto H, Niimi A., Takemura M., Ueda T., Minaku-chi M, Tabuena R. et al. Relationship of airway wall thickening to an imbalance between matrix metalloproteinase-9 and its inhibitor in asthma //Thorax. — 2005. — № 60. — Р. 277-81.
18. Невзорова В.А., Тилик Т.В., ГилифановЕ.А., Панченко Е.А., Вахрушева С.Е., Тилик В.В. Роль матриксных металлопротеиназ в формировании морфофункционального дисбаланса воздухоносных путей при хронической обструктивной болезни легких // Тихоокеанский медицинский журнал — 2011. — № 2. — С. 9-13.
19. Oikonomidi S., Kostikas K., Tsilioni I. et al. Matrix metallo-proteinases in respiratory diseases: from pathogenesis to potential clinical implications // Cur. Med. Chem. — 2009. — Vol. 16, № 10. — Р. 1214-1228.
20. Kraus-Filarska M., Kosinska M., Tomcowicz A. Metallopro-teinases and airway remodeling in asthma //Adv. Clin. Exp. Med. — 2007. — Vol. 16, № 3. — Р. 417-423.
21. Todorova L., Bjermer L, Miller-Larsson A. Relationship between matrix production by bronchial fibroblasts and lung function and AHR in asthma// Journal article. — 2010. — Vol. 104, № 12. — P. 1799-1808.
22. Hegazy L., Salwa Abu El Hana. Circulating MMP-9 and TIMP-1 in acute exacerbations and after remission induced by oral corticosteroids in asthmatic children //Egypt. J. Pediatr. Allergy Immunol. — 2006. — № 4 (1). — Р. 23-29.
23. Рукина Д.А., Догадова Л.П., Маркелова Е.В., Абдул-лин Е.А., Осыховский А.Л., Хохлова А. С. Иммунологические аспекты патогенеза первичной открытоугольной глаукомы // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 4. — С. 162-164.
24. Doherty G.M., Kamath S.V., Courcey F., Christie S.N., Chisakuta A., Lyons J.D. Children with stable asthma have reduced airway matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase-9/ tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio // Clin. Exp. Allergy. — 2005. — № 35 (9). — Р. 1168-74.
25. Мироманова Н.А., Жамсуева Д.Р. Значение матриксных металлопротеиназ и трансформирующего фактора роста p1 в развитии осложненных форм гриппа у детей // Врач-аспирант. — 2013. — № 5 (60). — С. 16-22.
26. Стройкова Т.Р. Клинико-диагностическое значение ау-тоантител к коллагену III типа при бронхолегочных заболеваниях у детей: Автореферат дис... канд. мед. наук. — Астрахань, 2009. — 20 с.
Получено 18.12.14 ■
Чернишова O.e.
Донецький нацюнальний медичний ун!верситет ¡м. М. Горького, м. Красний Лиман
вплив персистуючих внутршньоклпинних ¡нфещй на процеси ремоделювання дихальних
шлях1в при бронх1альнм астм1 в д1тей
Резюме. У статп представлеш вщомоста про вплив пер-систуючих внутршньоклггинних шфекцш на процеси ремоделювання дихальних шляхiв при брош^альшй aCTMi в дией. Описано вплив матричних металопротешаз, тка-нинного шпбиору матричних протешаз, трансформуючо-го фактора росту, аутоантитш до колагену III типу, ендо-тел^-1 на процеси морфолопчно! перебудови дихальних шляхiв у виглядi ппертрофи гладких м'язiв, посиленого утворення нових судин, пперплази епп^альних клгшн, вщкладення колагену, ущшьнення базально! мембрани, що спостертаються при брош!альнш астм1
Kro40Bi слова: ремоделювання дихальних шляхiв, пер-систуючi шфекци, брош!альна астма.
Chernyshova O.Ye.
Donetsk National Medical University named after M. Horkyi, Donetsk, Krasny Liman, Ukraine
impact of persistent intracellular infections on the processes of airway remodeling in children with bronchial asthma
Summary. The article presents information about the impact of persistent intracellular infections on the processes of airway remodeling in bronchial asthma in children. The influence of matrix metalloproteinases, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase, transforming growth factor, antibodies to type III collagen, endothelin-1 on the processes of morphological reconstruction of the airway by way of smooth muscle hypertrophy, enhanced neovascularization, epithelial cell hyperplasia, collagen deposition, thickening of the basal membrane, observed in bronchial asthma in children, were described.
Key words: airway remodeling, persistent infections, bronchial asthma.
