CC BY
49
is^^T/ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.248:616.2-022.6]-053.2-084-085 ЧЕРНЫШЕВА O.E.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Красный Лиман
ЗНАЧЕНИЕ ПЕРСИСТИРУЮЩИХ ИНФЕКЦИЙ В ПРОЦЕССЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ. ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ
Резюме. В статье представлены сведения о влиянии персистирующих внутриклеточных инфекций на процессы ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме у детей. Описано влияние матричных металлопротеиназ, тканевого ингибитора матричных протеиназ, трансформирующего фактора роста, аутоантител к коллагену III типа, эндотелина-1 на процессы морфологической перестройки дыхательных путей в виде гипертрофии гладких мышц, усиленного образования новых сосудов, гиперплазии эпителиальных клеток, отложения коллагена, уплотнения базальной мембраны, наблюдаемые при бронхиальной астме у детей. Указаны методы этиопатогенетического лечения, в частности, назначение ациклических нуклеозидов или макролидов в зависимости от диагностированной инфекции, иммуномодуляторов и aß-интерферона с целью уменьшения процессов ремоделирования дыхательных путей, снижения тяжести заболевания и уменьшения инвалидизации.
Ключевые слова: персистирующие инфекции, бронхиальная астма, ремоделирование дыхательных путей, лечение, дети.
Несмотря на многочисленные исследования патогенеза, разработку новых лекарственных препаратов, создание специальных программ Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время проблема бронхиальной астмы (БА) у детей остается актуальной. Прежде всего это связано с невозможностью взятия под контроль характера течения заболевания [14]. Одной из предполагаемых причин этого является ремоделирование дыхательных путей.
Воспалительный процесс, развивающийся при бронхиальной астме под воздействием специфических и неспецифических факторов, особенно при тяжелом течении заболевания, способствует морфологическим и функциональным изменениям во всех структурах дыхательных путей [3, 18]. Уже в течение первого года персистирующего аллергического воспаления развивается ремоделирование дыхательных путей [10]. Через четыре года после начала заболевания возможно развитие необратимых изменений [2]. Структурные изменения в дыхательных путях, свидетельствующие о ремоде-лировании, могут происходить в начале патологического процесса, когда на основании клинических
данных еще не установлен диагноз бронхиальной астмы [25].
Основными участниками данного патологического процесса являются эпителиальные клетки, базальная мембрана, гладкомышечные элементы, фибробласты и макрофаги [23]. В результате развиваются необратимые морфологические изменения в виде гипертрофии или гиперплазии гладкомы-шечных элементов, роста и формирования новых сосудов, десквамации эпителия дыхательных путей, гиперплазии бокаловидных клеток, а также накопление коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны [20, 21].
Несмотря на то, что в последние годы достигнут определенный прогресс в выявлении основных закономерностей, определяющих ремоделирование
Адрес для переписки с автором: Чернышева Ольга Евгеньевна Е-mаil: [email protected]
© Чернышева О.Е., 2015 © «Здоровье ребенка», 2015 © Заславский А.Ю., 2015
дыхательных путей при бронхиальной астме, проблема остается нерешенной [2]. Отсутствуют исследования о роли персистирующих внутриклеточных инфекций при процессах ремоделирования дыхательных путей у детей, а также возможности коррекции патологических изменений при помощи лекарственных средств.
Целью нашей работы явилось определение влияния персистирующих внутриклеточных инфекций на процессы ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме у детей, а также разработка методов лечения и профилактики хронического воспалительного процесса.
Под нашим наблюдением находилось 328 детей в возрасте от 1 до 15 лет с персистирующей формой бронхиальной астмы. У всех пациентов определялся уровень иммуноглобулинов классов M и G в сыворотке крови, а также ДНК вируса простого герпеса I—II типов, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae в соскобе слизи со слизистой оболочки ротовой полости и мокроте. В результате полученных данных были выделены 2 группы обследуемых детей. Основную группу (I группа) составили 256 детей с бронхиальной астмой, инфицированных перечисленными внутриклеточными инфекциями, в группу сравнения (II группа) вошли 72 ребенка с бронхиальной астмой, не инфицированные внутриклеточными инфекциями. Группу контроля составили 50 практически здоровых детей.
Активное течение инфекционного процесса, вызываемого внутриклеточными персистирующими
возбудителями, определялось по наличию в соскобе со слизистой оболочки ротовой полости и мокроте ДНК возбудителей. По результатам исследования пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы — с активным течением инфекционного процесса, включающей 164 ребенка, и с латентным течением — 92 ребенка.
Нами в сравнении изучены уровни различных медиаторов ремоделирования бронхов в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой, инфицированных цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса I—II типов, вирусом Эпштейна — Барр, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, при активном и латентном течении инфекционного процесса, а также не инфицированных внутриклеточными возбудителями пациентов. В частности, определялись уровни фермента металлопротеиназы 9 (ММР-9), специфического тканевого ингибитора ММР-9 — TIMP-1, трансформирующего фактора роста ß (TGF-ß), эндотелина-1, аутоантител к коллагену III типа, рассчитывался индекс фиброзиро-вания TIMP-1/MMP-9 (табл. 1, 2).
В результате исследования было выявлено, что уровень фермента эндопептидазы ММР-9 в сыворотке крови детей, как инфицированных (основная, или I группа), так и не инфицированных внутриклеточными возбудителями (группа сравнения), был более чем в 2—2,5 раза выше, чем в группе практически здоровых детей. Активность матричных ме-таллопротеиназ является одной из значимых причин, формирующих ремоделирование дыхательных путей. Металлопротеиназы способны гидролизиро-вать все компоненты экстрацеллюлярного матрик-
Таблица 1. Уровень показателей медиаторов ремоделирования дыхательных путей в сыворотке крови у здоровых детей и детей, больных бронхиальной астмой, инфицированных и не инфицированных
внутриклеточными инфекциями (M ± sd)
Показатели Дети с БА (n = 328) Здоровые дети (n = 50) Статистическая значимость различия (р)
Дети с БА, инфицированные внутриклеточными инфекциями (п = 256) Дети с БА, не инфицированные внутриклеточными инфекциями (п = 72) Р1-2 Р1-3 Р2-3
1 2 3
ММР-9, нг/мл 44,88 ± 25,83 (34,86-54,89) 55,30 ± 30,97 (43,52-67,08) 20,54 ± 4,81 (18,91-22,17) 0,558 0,002 < 0,001
TIMP-1, нг/мл 809,18 ± 158,67 (747,65-870,70) 707,96 ± 208,87 (628,51-787,41) 111,14 ± 15,05 (106,04-116,23) 0,300 < 0,001 < 0,001
TIMP-1/MMP-9 31,64 ± 40,56 (15,91-47,37) 16,08 ± 8,85 (12,71-19,44) 5,68 ± 1,45 (5,19-6,18) 0,061 < 0,001 0,332
TGF-ß, нг/мл 19,87 ± 9,83 (16,06-23,69) 9,21 ± 3,46 (7,90-10,53) 4,82 ± 1,64 (4,26-5,37) < 0,001 < 0,001 0,067
Эндотелин-1, фмоль/мл 1,04 ± 0,45 (0,87-1,22) 0,74 ± 0,15 (0,68-0,80) 0,22 ± 0,07 (0,19-0,24) 0,147 < 0,001 < 0,001
АутоАТ к коллагену III типа, ед.опт.пл. 0,25 ± 0,04 (0,24-0,27) 0,19 ± 0,04 (0,18-0,21) 0,11 ± 0,04 (0,10-0,13) < 0,001 < 0,001 < 0,001
са: коллагены, проколлагены, протеогликаны, эластин, фибронектин, ламинин, а также адгезивные и другие белки соединительной ткани, денатурировать фибриллярные коллагены [9, 24]. ММР-9 участвует в ангиогенезе дыхательных путей и способна активировать TGF-ß1, приводящий к субэпителиальному фиброзу [22].
Полученные данные свидетельствуют о том, что увеличение уровня сывороточного ММР-9 указывает на дефект гомеостаза экстрацеллюлярного ма-трикса даже у детей со стабильной, контролируемой астмой, в связи с чем позволяет использовать уровень данного фермента в качестве неинвазивного маркера воспаления и ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме у детей.
В физиологических условиях металлопротеина-зы секретируются в незначительных количествах и регулируются специфическими тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP). Подавление ММР-9 происходит под действием тканевого ингибитора 1-го типа — TIMP-1.
В результате исследования было выявлено, что уровень тканевого ингибитора металлопротеиназ TIMP-1 в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой, как инфицированных, так и не инфицированных внутриклеточными возбудителями, был более чем в 7 раз выше, чем в группе практически здоровых детей. При активном течении инфекции у пациентов I группы уровень TIMP-1 был выше, чем при латентном течении инфекционного процесса (p < 0,001). Было выявлено статистически значимое отличие данного показателя в основной
группе детей при активном течении инфекции и детей группы сравнения (р = 0,004).
Повышение уровня тканевого ингибитора ме-таллопротеиназ TIMP-1 свидетельствует об определенном контроле и регулировании чрезмерной активности ММР-9. Избыток тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 в сыворотке крови больных бронхиальной астмой связан с хронической бронхиальной обструкцией [19].
Вследствие таких изменений происходит усугубление процессов ремоделирования дыхательных путей. Поэтому важное значение имеет определение уровня соотношения ММР с ингибитором TIMP (TIMP-1/MMP-9) как маркера фиброза, склероза тканей, влияющего на толщину стенки дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой, вследствие нарушения баланса между синтезом и деградацией компонентов внеклеточного матрикса в пользу чрезмерной протеолитической активности [12], эмфизематозных изменений в легких [9].
При обследовании детей, больных бронхиальной астмой, было выявлено, что индекс фибрози-рования TIMP-1/ММР-9 в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными возбудителями, статистически отличался (p < 0,001) от показателей группы здоровых детей. В группе детей, больных бронхиальной астмой и не инфицированных внутриклеточными инфекциями, соотношение TIMP-1/ММР-9 статистически значимо не отличалось от показателей основной группы пациентов (р = 0,061) и практически здоровых детей (р = 0,332). При активном и
Таблица 2. Уровень показателей медиаторов ремоделирования дыхательных путей в сыворотке крови у детей, больных бронхиальной астмой, инфицированных, с различной степенью активности инфекционного процесса, и не инфицированных внутриклеточными инфекциями (M ± sd)
Показатели Дети с БА, инфицированные внутриклеточными инфекциями (n = 256) Дети с БА, не инфицированные внутриклеточными инфекциями (n = 72) Статистическая значимость различия(р)
Активное течение инфекционного процесса (n = 164) Латентное течение инфекционного процесса(n = 92) Р1-2 Р1-3 Р2-3
1 2 3
ММР-9, нг/мл 56,74 ± 24,16 (47,37-66,11) 39,97 ± 21,59 (31,60-48,35) 55,30 ± 30,97 (43,52-67,08) 0,111 0,999 0,171
TIMP-1, нг/мл 891,27 ± 207,86 (810,67-971,87) 645,39 ± 210,33 (563,84-726,95) 707,96 ± 208,87 (628,51-787,41) < 0,001 0,004 0,758
ММР-9/TIMP-l 18,74 ± 10,20 (14,78-22,70) 20,58 ± 12,82 (15,62-25,56) 16,08 ± 8,85 (12,71-19,44) 0,998 0,992 0,942
TGF-ß, нг/мл 18,34 ± 7,82 (15,30-21,37) 10,51 ± 3,34 (9,21-11,80) 9,21 ± 3,46 (7,90-10,53) < 0,001 < 0,001 0,952
Эндотелин-1, фмоль/мл 1,06 ± 0,52 (0,85-1,26) 1,06 ± 0,71 (0,79-1,34) 0,74 ± 0,15 (0,68-0,80) 0,999 0,122 0,107
АутоАТ к коллагену III типа, ед.опт.пл. 0,25 ± 0,05 (0,23-0,26) 0,20 ± 0,03 (0,19-0,22) 0,19 ± 0,04 (0,18-0,21) 0,005 < 0,001 0,878
латентном течении инфекции у пациентов I группы индекс фиброзирования Т1МР-1/ММР-9 был практически на одинаковом уровне. Уменьшение мольного соотношения Т1МР-1/ММР-9 свидетельствует о повреждении тканей, а избыток Т1МР-1, приводящий к увеличению соотношения Т1МР-1/ ММР-9, отображает ремоделирование дыхательных путей вследствие хронического воспалительного процесса, возникающего при бронхиальной астме у детей, за счет субэпителиального осаждения коллагена [16]. Хронический, длительный дисбаланс Т1МР-1/ММР-9 приводит к утолщению дыхательных путей и ограничению воздушного потока, что усугубляет течение бронхиальной астмы у детей [15, 16]. Гиперпродукция ММР-9 и Т1МР-1, изученная при инфицировании дыхательных путей вирусом гриппа А НШ1Д, свидетельствовала о подавляющем их действии на возбудитель [8]. Таким образом, повышение уровня ММР-9 и Т1МР-1 у детей с бронхиальной астмой, особенно инфицированных внутриклеточными возбудителями, при активном течении инфекционного процесса, может быть также связана с их действием на процессы, способствующие инактивации внутриклеточных возбудителей.
Повышенная выработка металлопротеиназ приводит к высвобождению и активации факторов роста, в частности профибротического трансформирующего фактора роста р-1 (ТОБр-1) [15]. При изучении в ходе исследования в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой, уровня ци-токина ТОБр-1, который рассматривается как иммунопатологическая молекула при заболеваниях, связанных с избыточным фиброзом [25], было выявлено повышение данного фактора роста как в основной группе детей, так и в группе сравнения. Так, в группе детей с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными возбудителями, уровень ТОБр-1 практически в 5 раз был выше показателя здоровых детей (р < 0,001). В группе детей, не инфицированных внутриклеточными инфекциями, уровень данного цитокина был в 2 раза выше уровня здоровых детей (р = 0,067). При определении уровня ТОБр-1 в основной группе пациентов при активном и латентном течении внутриклеточных персистиру-ющих инфекций, составившего 18,34 ± 7,82 нг/мл и 10,51 ± 3,34 нг/мл соответственно, было выявлено их статистически значимое различие (р < 0,001). Показатель данного цитокина при активном течении инфекции у детей I группы значимо отличался от показателей группы сравнения (р < 0,001). В случае латентного течения инфекции у пациентов основной группы статистически значимого различия с показателями детей группы сравнения выявлено не было (р = 0,952).
Таким образом, повышенные концентрации ТОБр-1 связаны с прогрессированием фиброза и ремоделированием дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой, наблюдаемые у наших пациентов. Инфицирование внутриклеточными
инфекциями усугубляет этот процесс, особенно в случае активного течения инфекции.
Противовоспалительная активность TGFp-1 проявляется в супрессии продукции провоспали-тельных цитокинов, ингибировании активности макрофагов и клеточного деления Т- и В-лимфоцитов и активизации пролиферации фибробластов. Поэтому гиперпродукция TGFp-1, особенно в основной группе детей, при активном течении инфекционного процесса, обусловлено снижением активации клеток иммунной системы, направленных на ограничение воспалительной реакции, что приводит к поддержанию хронического воспаления и замыкает круг патологических процессов, происходящих в дыхательных путях.
Учитывая тот факт, что в легкие попадает значительное количество патогенов, в том числе и внутриклеточных персистирующих инфекционных агентов, происходит как активация механизмов врожденного иммунитета, так и развитие хронического воспаления, впоследствии приводящего к процессам фиброза, участие в которых принимает TGFp-1.
Изменения сосудов при бронхиальной астме включают ангиогенез, расширение сосудов, микро-васкулярную проницаемость, продукцию факторов роста, адгезию клеток, трансмиграцию и фильтрацию, увеличение кровотока вследствие расширения резистентных артерий и увеличение количества сосудов, коррелирующие со степенью тяжести заболевания [11]. Однако существуют биологически активные вещества, способные вызывать сужение сосудов. К ним относится эндотелин-1, который является наиболее мощным вазоконстриктором и продуцируется сосудистым эндотелием в дыхательных путях при бронхиальной астме под действием ФНО-a. Действие эндотелина-1 многогранно и заключается в способности вызывать бронхокон-стрикцию, усиливать реакцию бронхов на ингали-руемые антигены, увеличивать приток воспалительных клеток, продукцию цитокинов, участвовать в формировании отека и в процессах ремоделирова-ния дыхательных путей, ускорять хемотаксис, адгезию и активацию нейтрофилов, стимулировать развитие фиброза субэпителиального слоя стенки бронхов и образование хемоаттрактанта для лейкоцитов [11]. Исследования выявили увеличение выработки эндотелина-1 при воспалении, развивающемся при бронхиальной астме, его хронизации, повышении выраженности обструкции дыхательных путей под действием данного пептида [11].
При обследовании наблюдаемых нами детей было выявлено, что уровень эндотелина-1 был статистически значимо выше (p < 0,001) в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой, как инфицированных, так и не инфицированных внутриклеточными инфекциями, по сравнению со здоровыми детьми. Статистически значимого различия в показателях детей основной группы и группы сравнения выявлено не было (р = 0,147). При
активном и латентном течении внутриклеточных персистирующих инфекций показатели эндотели-на-1 были практически одинаковыми.
Показателем, определяющим прогноз при брон-холегочной патологии у детей, является уровень аутоантител к коллагену III типа. В результате хронического воспаления, лежащего в основе ремоде-лирования дыхательных путей при бронхиальной астме, формируется субэндотелиальный фиброз вследствие нарушения обмена коллагена аутоиммунного характера. Уже на ранних стадиях воспаления можно выявить в интерстиции легких накопление всех типов коллагена с преобладанием коллагена III типа [13]. До настоящего времени изучение в сыворотке крови уровня аутоантител к коллагену III типа при бронхиальной астме у детей не проводилось. Данный иммунохимический тест имеет высокую информативность, диагностическую и прогностическую значимость, характеризует воспалительную реакцию на всех ее этапах, в том числе и на ранних, и свидетельствует о ремоделиро-вании дыхательных путей, вызванном дезорганизацией коллагеновых волокон.
В ходе обследования детей с бронхиальной астмой было выявлено, что в основной группе детей и в группе сравнения отмечалось статистически значимое (p < 0,001) повышение уровня аутоантител к коллагену III типа по сравнению с группой практически здоровых детей. При этом статистическая разница (p < 0,001) отмечалась и среди пациентов из основной группы и группы сравнения, что указывает на влияние внутриклеточного инфицирования на усугубление субэпителиального фиброза у пациентов с бронхиальной астмой. Превалирование показателей при активном течении инфекционного процесса над показателями, определяемыми при латентном течении, также были статистически различны (р = 0,005).
Повышение уровня аутоантител к коллагену III типа при бронхиальной астме у детей, протекающей на фоне различного течения инфекционного процесса, вызванного внутриклеточными возбудителями и без инфицирования, свидетельствует о дезорганизации коллагеновых структур, особенно при активном течении инфекции.
Выявленное влияние длительной персистенции в организме герпесвирусных, хламидофильной и микоплазменной инфекций на процессы ремоде-лирования дыхательных путей при бронхиальной астме у детей вызывает необходимость разработать новые схемы лечения и усовершенствовать базисную терапию с целью повышения качества жизни ребенка благодаря постоянному контролю над симптомами заболевания, снижения инвалидизации и смертности.
Пациентам основной группы — детям с бронхиальной астмой, инфицированных внутриклеточными инфекциями: герпесвирусными, вызванными вирусом простого герпеса I—II типов, цитомегало-вирусной, Эпштейна — Барр-вирусной, в частно-
сти, при активной стадии инфекционного процесса стадии, наряду с базисной терапией, включающей ингаляционные кортикостероиды в возрастных дозировках, соответствующих степени тяжести заболевания и бронхолитической терапии (ингаляции ßj-агонистов), были включены ациклические (атипичные) нуклеозиды, в частности ацикловир. Доза препарата составила по 100 мг 5 раз в сутки у детей до 2 лет и по 200 мг 5 раз в сутки у детей старше 2 лет в течение 10 дней при острой первичной инфекции и 14 дней при ее рецидивирующем течении.
Выбор препарата ацикловир был обусловлен наличием определенных характеристик, таких как высокая биодоступность, специфичность противовирусного действия, отсутствие канцерогенного действия, способность взаимодействовать только с внутриклеточными включениями-мишенями (ви-рионами), отсутствие повреждающего влияния на здоровые клетки, хорошее выведение из организма, отсутствие общетоксических свойств, что немаловажно для развивающегося детского организма.
Пациентам основной группы — детям с бронхиальной астмой, инфицированным внутриклеточными инфекциями, протекающими на фоне активной хламидофильной, вызванной Chlamydophila pneumoniae, и микоплазменной — Mycoplasma pneumoniae, назначались антибиотики из группы макролидов, в частности азитромицин в возрастной дозировке 10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 10 дней при острой первичной инфекции и 14 дней при ее рецидивирующем течении.
Кроме антибактериального эффекта, данная группа антибиотиков обладает противовоспалительным действием за счет ингибирования «окислительного взрыва», кроме того, они способны модулировать цитокиновые реакции, угнетая выработку провоспалительных цитокинов и стимулируя противовоспалительные; снижают образование медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Причем противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях антибиотиков данной группы и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств [4]. Еще одной особенностью макролидов является их стимулирующее влияние на фагоцитоз, что происходит за счет их накопления в нейтрофилах и макрофагах, приводящее к усилению фагоцитарной активности и миграции в очаг воспаления. Благодаря способности повышать активность Т-киллеров антибиотики данной группы обладают и иммуномодулирующим действием [5].
Рост резистентности герпесвирусов к действию ациклических нуклеозидов значимо ухудшает эффективность терапии, особенно при рецидивирующем течении инфекции и длительном проведении супрессивной противовирусной терапии [17].
В связи с этим в качестве этиотропной терапии широкое распространение получили флавоноиды, обладающие мощным противовирусным действи-
Таблица 3. Схема дозирования протефлазида и флавозида у детей с бронхиальной астмой, инфицированных герпесвирусными инфекциями
Возраст, лет Схема дозирования протефлазида Схема дозирования флавозида
0-1 По 1 капле в сутки 0,5 мл 2 раза в сутки
1-2 По 1 капле 2 раза в сутки 1 мл 2 раза в сутки
2-4 1-я неделя — по 1 капле 2 раза в сутки; со 2-й недели — по 2 капли 2 раза в сутки с 1-го по 3-й день — по 1,5 мл 2 раза в сутки; с 4-го дня — по 3 мл 2 раза в сутки
4-6 1-я неделя — по 3 капли 2 раза в сутки; со 2-й недели — по 4 капли 2 раза в сутки с 1-го по 3-й день — по 3 мл 2 раза в сутки; с 4-го дня — по 4 мл 2 раза в сутки
6-9 1-я неделя — по 5 капель 2 раза в сутки; со 2-й недели — по 9 капель 2 раза в сутки
9-12 1-я неделя — по 6 капель 2 раза в сутки; со 2-й недели — по 10 капель 2 раза в сутки
Старше 12 лет и взрослым 1-я неделя — по 7 капель 2 раза в сутки; 2-3-я неделя — по 15 капель 2 раза в сутки; 4-я неделя — по 12 капель 2 раза в сутки
ем, которые используются для подавления размножения герпесвирусов.
Противовирусный препарат, содержащий фла-воноиды (протефлазид), разработанный в Украине, как высокоэффективное противогерпетическое средство используется в нашей стране и за рубежом в течение более десяти лет [7].
Для детей раннего возраста применяют 2% бес-спиртовый раствор препарата флавозид, который может назначаться с рождения. Он не содержит красителей, ароматизаторов, сахара, нетоксичен, хорошо переносится детьми с отягощенным аллер-гологическим анамнезом [1, 7].
Схема назначения протефлазида (флавозида) представлена в табл. 3. Протефлазид назначали за 15—20 минут до еды с небольшим количеством воды (1—2 столовые ложки) комнатной температуры, флавозид — за 20—30 мин до еды.
Учитывая способность внутриклеточных инфекций влиять на состояние иммунной системы, наличие случаев резистентности к ацикловиру и другим ациклическим нуклеозидам герпесвирусов, что может непосредственно повлиять на течение и исход заболевания, нами в комплекс лечебных мероприятий у наблюдаемых пациентов были включены иммунотропные препараты, в частности интерфе-роны. Широкий спектр физиологических функций интерферонов (противовирусная, радиопротектив-ная, антипролиферативная и иммуномодулирую-щая) свидетельствует об их контрольно-регулятор-ной роли в сохранении гомеостаза.
В результате влияния внутриклеточных перси-стирующих инфекций на состояние иммунной системы, девиации иммунного ответа в сторону активации клона Т-хелперов второго типа, угнетения клона Т-хелперов первого типа, изменения функционирования системы интерферонов, отрицательной динамики уровней 1К№-а в сыворотке крови в комплекс лечения детей основной группы был включен препарат рекомбинантного а2Р-интерферона ви-
ферон, содержащий 150 000 МЕ интерферона. Назначался детям в возрасте до 7 лет. У детей старше 7 лет использовали виферон, содержащий 500 000 МЕ интерферона. Применялся препарат в виде ректальных свечей два раза в сутки 10 дней ежедневно при острой первичной инфекции. При активном рецидивирующем течении внутриклеточной инфекции препарат назначался в той же дозировке тремя десятидневными циклами с десятидневными интервалами 1—2 раза в год. При латентном течении — по 10 дней 2 раза в год [6].
Таким образом, проведенные исследования выявили влияние персистирующих внутриклеточных инфекций, в частности, цитомегаловирусной, вызванной вирусом простого герпеса 1/11 типов, вирусом Эпштейна — Барр, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, особенно при активном их течении, на процессы ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме. Полученные результаты вызвали необходимость проведения наряду с базисной терапией заболевания этиопа-тогенетического лечения, в частности, назначение ациклических нуклеозидов или макролидов в зависимости от диагностированной инфекции, имму-номодуляторов и а2Р-интерферона с целью уменьшения процессов ремоделирования дыхательных путей, снижения тяжести заболевания и уменьшения инвалидизации.
Список литературы
1. Абатуров 0.6. 1мунотропний ефект фтопрепарату «ФлавозкР» / 0.6. Абатуров, 1.Л. Височина // Современная педиатрия. — 2008. — № 4(21). — С. 99-102.
2. Антипкш Ю.Г., НадточШ Т.Г. Сучаст погляди на етю-патогенез, клiнiко-дiагностичнi та лжувально-профыактичт особливостi перебщ запального процессу при нeспeцифiчних за-хворюваннях оргатв дихання у дтей (огляд лтератури) // Пе-ринатология и педиатрия. — 2011. — № 1(45). — С. 19-23.
3. Бронхиальная астма: современные концепции диагностики и лечения. Научно-информационный материал. — М., 2011. — 127с.
4. Веселов А.В. Азитромицин: современные аспекты клинического применения / А.В. Веселов, Р.С. Козлов // Клиническая
микробиология и антибикробная химиотерапия. — 2006. — Т. 8, № 1. — С. 18-32.
5. Гадецька С.Г. Особливостi перебгу i терапи бронхiальноï астми у дтей з рестраторним хламiдiозом: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.10/ С.Г. Гадецька, 2006. — 20с.
6. Зайцева С.В., Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей: пути оптимизации терапии // Електронний ресурс: http://www. osp.ru/doctor/2001/08/036_print.htm
7. Знаменська Т.К. Лжування герпесвiрусних шфекцш (ци-томегаловiрусноï, неонатального герпесу) у дтей першого року життя i3 застосуванням препарату Флавозiд / Т.К. Знаменська, А.О. Писарев// Здоровье женщины. — 2009. — № 4(40). — С. 60-61.
8. Мироманова H.A., Жамсуева Д.Р. Значение матриксных металлопротеаз и трансформирующего фактора роста-$1 в развитии осложненных форм гриппа у детей // Врач-аспирант. — 2013. — № 5(60). — С. 16-22.
9. Невзорова В.А., Типик Т.В., Гилифанов Е.А., Панченко Е.А., Вахрушева С.Е., Тилик В.В. Роль матриксных металлопротеи-наз в формировании морфофункционального дисбаланса воздухоносных путей при хронической обструктивной болезни легких // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2011. — № 2. — С. 9-13.
10. Недельская С.Н., Ярцева Д.А. Диагностика бронхиальной астмы у детей раннего возраста: возможности, проблемные вопросы, дифференциальная диагностика // Здоровье ребенка. — 2013. — № 2(45). — С. 26-32.
11. Ненартович И.А., Жерносек В.Ф. Ремоделирование бронхов при бронхиальной астме и возможности его коррекции//Рецепт. — 2010. — № 3(71). — С. 77-89.
12. Рукина Д.А., Догадова Л.П., Маркелова Е.В., Абдул-лин Е.А., Осыховский А.Л., Хохлова А. С. Иммунологические аспекты патогенеза первичной открытоугольной глаукомы // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 4. — С. 162-164.
13. Стройкова Т.Р. Клинико-диагностическое значение ау-тоантител к коллагену III типа при бронхолегочных заболеваниях у детей: Автореф. дис... на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. — Астрахань, 2009. — 20 с.
14. Уманець Т.Р. Клтко-анамнестичт особливостi фенотитв бронхiальноï астми у дтей//Перинатология и педиатрия. — 2011. — №2(46). — С. 69-71.
15. Dogu F., Yildiran A., Loglu D. Serum transforming growth factor-ß (TGF-ß), matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), matrix me-talloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP-1) levels in childhood asthma// Turk. J. Med. Sci. — 2008. — № 38(5). — Р. 415-419.
16. Doherty G.M., Kamath S.V., Courcey F., Christie S.N., Chisakuta A., Lyons J.D. Children with stable asthma have reduced airway matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase-9/ tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio // Clin. Exp. Allergy. — 2005. — № 35(9). — Р. 1168-74.
17. Doward L.C. et al. The development of the herpes symptom checklist and the herpes outbreak impact Questionnaire // Value in Health. — 2009. — Vol. 12(1). — P. 139-145.
18. Fixman E.D., Stewart A., Martin J.G. Basic mechanisms of development of airway structural changes in asthma // Eur. Respir. J. — 2007. — Vol. 29. — P. 379-389.
19. Hegazy L, Salwa Abu El Hana. Circulating MMP-9 and TIMP-1 in acute exacerbations and after remission induced by oral corticosteroids in asthmatic children // Egypt J. Pediatr. Allergy Immunol. — 2006. — № 4(1). — Р. 23-29.
20. Jeffery P.K. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2004. — Vol. 1. — P. 176-183.
21. Kanazawa H. Anticholinergic agents in asthma: chronic bron-chodilator therapy, relief of acute severe asthma, reduction of chronic viral inflammation and prevention ofairway remodeling// Curr. Opin. Pulm. Med. — 2006. — Vol. 12. — P. 60-67.
22. Kraus-Filarska M, Kosinska M, Tomcowicz A. Metallopro-teinases and airway remodeling in asthma //Adv. Clin. Exp. Med. — 2007. — Vol. 16, № 3. — Р. 417-423.
23. Nagai H. Immunopharmacological approach to elucidating the mechanism of allergic inflammation // Allerg. Inter. — 2005. — Vol. 54. — P. 251-261.
24. Oikonomidi S., Kostikas K, Tsilioni I. et al. Matrix metallo-proteinases in respiratory diseases: from pathogenesis to potential clinical implications // Cur. Med. Chem. — 2009. — Vol. 16, № 10. — Р. 1214-1228.
25. Pohunek P. Pediatric asthma: how significant it is for the whole life?//Paediatr. Respir. Rev. — 2006. — № 7(Suppl.). — Р. 68-69.
Получено 23.10.15 Я
Чернишова O.e.
Аонецький нацональний медичний унверситет iм. М. Горького, м. Красний Лиман
ЗНАЧЕНИЯ ПЕРСИСТУЮЧИХ ¡НФЕЩЙ У ПРОЦЕС1 РЕМОДЕЛЮВАННЯ ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХШ ПРИ БРОНХ^ЬЖЙ АСТМ¡ У Д^ЕЙ.
ШДХОДИ ДО Л^ВАННЯ ¡ ПРОФ^КТИКИ
Резюме. У статп наведет вщомоста про вплив персисту-ючих внутртньоклггинних шфекцш на процеси ремоде-лювання дихальних шляхiв при бронхиальнш aemi у дггей. Описано вплив матричних металопротешаз, тканинного шпбггора матричних протешаз, трансформуючого фактора росту, автоантитш до колагену III типу, ендотель ну-1 на процеси морфолопчно! перебудови дихальних шляхiв у виглядi гшертрофи гладких м'язiв, посиленого утворення нових судин, пперплази епп^альних клгшн, вщкладення колагену, ущшьнення базально! мембрани, що спостеркаються при брош!альнш aстмi у дией. Вка-заш методи етюпатогенетичного лжування, зокрема, призначення аци^чних нуклеозвддв або макролщв за-лежно вщ дiaгностовaноi шфекци, iмуномодуляторiв та а^-штерферону з метою зменшення процешв ремоделю-вання дихальних шляхив, зниження тяжкосл захворюван-ня i зменшення швалщизаци.
Kro40Bi слова: персистуючi шфекци, бронхиальна астма, ремоделювання дихальних шляхiв, лжування, дии.
Chernyshova O.Ye.
Donetsk National Medical University named after M. Horkyi, Krasnyi Lyman, Ukraine
VALUE OF PERSISTENT INFECTION FOR AIRWAY REMODELING OF BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN.
APPROACHES TO TREATMENT AND PREVENTION
Summary. This article provides information on the impact of persistent intracellular infection on airway remodeling in asthma in children. There were described the effect of matrix metalloproteinase, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase, transforming growth factor antibodies to collagen type III, en-dothelin-1 on the process of morphological airway remodeling such as hypertrophy of smooth muscles, the enhanced neovascularization, epithelial cell hyperplasia, collagen deposition and compression of the basal membrane observed in bronchial asthma in children. There were determined the etiopathoge-netic methods of treatment, in particular putting on acyclic nucleosides or macrolide depending on diagnosed infections, immunomodulators and a2|3-interferon to reduce airway remodeling processes and the severity of the disease and to decrease disability.
Key words: persistent infections, asthma, airway remodeling, treatment, children.
