CC BY
5
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА И КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА
УДК 615.038 DOI 10.24412/2220-7880-2023-4-57-63
ВЛИЯНИЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИАНОТИОАЦЕТАМИДА НА ДИНАМИКУ МАССЫ ПРИ АЛИМЕНТАРНОМ ОЖИРЕНИИ И ДЕКСАМЕТАЗОНОВОЙ НАГРУЗКЕ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Кетова Е. С.
Белгородский государственный национальный исследовательский университет, Белгород, Россия (308015, г. Белгород, ул. Победы, 85), e-mail: [email protected]
В настоящее время большую актуальность приобретает рациональная и безопасная терапия ожирения и сопутствующих ему метаболических нарушений. Применяемые лекарственные средства для лечения ожирения не покрывают весь патогенетический спектр нарушений метаболизма и имеют ряд нежелательных реакций. Актуальным является поиск новых средств фармакологической коррекции симптомокомплекса, сопровождающего избыточную массу тела и ожирение. Новые производные циано-тиоацетамида, синтезированные на базе НИЛ «ХимЭкс» Луганского государственного университета имени Владимира Даля, оказались перспективными на пути решения данной проблемы. Цель настоящей работы - оценка динамики изменения массы тела крыс линии Wistar при моделировании алиментарного ожирения и введении глюкокортикоидов с последующей фармакологической коррекцией метаболических нарушений новыми производными альфа-цианотиоацетамида. После этапа моделирования алиментарного ожирения и стероидного диабета у половозрелых крыс линии Wistar применялись соединения с лабораторными шифрами AZ-383, AZ-257, AZ-020 в дозировке 1 мг/кг веса в течение 14 дней. Их применение оказало положительный эффект на вес животных, проявляющийся более сглаженным и менее интенсивным набором массы тела после отмены дексаметазона, при сопоставлении с применяемыми в группах сравнения метформином и вилдаглиптином. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения новых производных альфа-цианотиоацетамида в аспекте коррекции метаболических нарушений.
Ключевые слова: метаболические нарушения, алиментарное ожирение, пальмовое масло, дексаметазоновый диабет, новые производные альфа-цианотиоацетамида.
INFLUENCE OF NEW CYANOTIOACETAMIDE DERIVATIVES ON WEIGHT DYNAMICSWITHNUTRITIONALOBESITYAND DEXAMETHASONELOAD IN EXPERIMENT
Ketova E. S.
Belgorod State National research university, Belgorod, Russia (308015, Belgorod, Pobedy Str., 85), e-mail: [email protected]
Currently, the rational and safe therapy of obesity and its accompanying metabolic disorders is becoming increasingly important. The drugs taken to treat obesity do not cover the entire pathogenetic spectrum of metabolic disorders and have a number of adverse reactions. The searching for new means of pharmacological correction of the symptom complex that accompanies overweight and obesity seems relevant. New derivatives of cyanothioacetamide, synthesized on the basis of the research laboratory «ChemEx» at Lugansk State University named after Vladimir Dahl, turned out to be promising in solving this problem. The purpose of this work is to evaluate the dynamics of changes in the body weight of Wistar rats during the modeling of alimentary obesity and the administration of glucocorticoids, followed by pharmacological correction of metabolic disorders with new derivatives of alpha-cyanothioacetamide. After the stage of modeling alimentary obesity and steroid diabetes in mature Wistar rats, compounds with laboratory codes AZ-383, AZ-257, AZ-020 were used for 14 days at a dosage of 1 mg/kg of body weight. Their use had a positive effect on the weight of animals, manifested by a smoother and less intense weight gain after discontinuing dexamethasone treatment, compared with metformin and vildagliptin used in the comparison groups. The data obtained indicate the necessity for further study of new derivatives of alpha-cyanothioacetamide in the aspect of the correcting metabolic disorders.
Keywords: metabolic disorders, alimentary obesity, palm oil, dexamethasone diabetes, new alpha-cyanothioacetamide derivatives.
Введение
Метаболический синдром и его рациональная и безопасная фармакотерапия на протяжении последних десятилетий приобретают особую актуаль-
ность [1—7]. Он сопровождает ожирение, сахарный диабет II типа, сердечно-сосудистые заболевания, артериальную гипертензию, дислипидемию, подагру, артроз, синдром ночного апноэ, варикозное рас-
ширение вен, бронхиальную астму [2-4] и связан со значительными расходами в здравоохранении. Метаболический синдром включает широкий спектр нарушений липидного и углеводного обмена.
Алиментарное ожирение, которое превалирует в структуре причин избыточной массы тела, сопряжено с развитием коморбидной патологии эндокринной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной систем [2-5]. Учитывая прогрессирующий характер распространения ожирения среди населения, к 2030 году ожидаемое количество лиц с избыточным весом и ожирением составит 3,3 млрд человек [3]. К алиментарному ожирению приводит энергетический дисбаланс, при котором поступление питательных веществ преобладает над расходуемой энергией [3, 4].
Причиной метаболических нарушений может стать применение глюкокортикоидов, которые широко используются при лечении системных заболеваний соединительной ткани, бронхиальной астмы, острых и хронических аллергических и воспалительных заболеваний, аутоиммунной патологии [8-10]. Пандемия новой коронавирусной инфекции привела к еще более частому использованию этой группы препаратов для терапии иммуновоспалительного компонента [11]. Следовательно, увеличилась распространенность побочных реакций, связанных с применением глюкокортикоидов. Основными среди них являются нарушение липидного и углеводного обмена.
Избыточное количество глюкокортикоидов стимулирует липогенез, моделирует физиологию жировой ткани, изменяя секрецию адипокинов, стимулирует дифференцировку адипоцитов, способствуя образованию новых клеток жировой ткани посредством активации транскрипции ряда ключевых генов [8, 10]. Являясь контринсулярным гормоном, декса-метазон вызывает стойкую гипергликемию [9].
Алиментарная нагрузка, включающая высокожировое питание, позволяет моделировать метаболические нарушения, что доказано в исследованиях, проводимых в экспериментальных условиях [12]. Широко известными способами моделирования нарушений липидного и углеводного обмена является введение дексаметазона [13].
В настоящее время в России для лечения алиментарного ожирения могут применяться ряд лекарственных препаратов, которые не покрывают все патогенетические звенья нарушений метаболизма, имеют побочные реакции, а также, в большинстве своем, не оказывают значимого влияния на уровень гликемии, который зачастую у таких пациентов является повышенным [3, 6].
К числу применяемых в России препаратов для лечения ожирения относятся:
1. Орлистат - ингибитор желудочной и панкреатической липаз, нарушающий расщепление жиров, поступающих с пищей, и уменьшающий их всасывание из пищеварительного тракта, что приводит к дефициту энергии. Данный эффект ведет к уменьшению массы тела у пациентов с ожирением и способствует снижению гиперхолестеринемии, но имеет основное побочное действие в виде выраженных диспептических явлений. Терапевтический эффект препарата ограничивается пределами ЖКТ. Орлис-тат, не обладая системными эффектами, влияния на углеводный обмен не оказывает [6].
2. Сибутрамин - лекарственный препарат, в основе механизма действия которого лежит ин-
гибирование обратного захвата серотонина и нора-дреналина, в меньшей степени дофамина на уровне центральной нервной системы. Активация серотони-новых путей приводит к раннему наступлению чувства насыщения, уменьшению размера порций и кратности приема пищи. Кроме того, сибутрамин увеличивает расход энергии. Применение препарата имеет ряд ограничений. Сибутрамин не рекомендован пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, тахикардией, аритмией, нарушением мозгового кровообращения, неконтролируемой артериальной гипертензией из-за его побочных действий [6, 7].
3. Лираглутид - препарат из группы агонистов рецепторов ГПП-1, применяемый для терапии сахарного диабета II типа и лечения ожирения. Лираглу-тид регулирует аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи. Кроме того, препарат положительно влияет на динамику кардиометаболических факторов риска. Однако он имеет ограничения по применению из-за инъекционного ежедневного способа введения [6].
В связи с этим актуальное значение имеет поиск и изучение in silico и in vivo новых соединений, способных системно корректировать метаболические нарушения, включающие ожирение, дислипидемию и гипергликемию.
В последние годы поиск новых биологически активных молекул привел к изучению привилегированных скаффолдов, к которым относятся производные альфа-цианотиоацетамида. Данные соединения обнаруживают широчайший спектр практически важных свойств, включающих влияние на метаболические процессы [14-17].
Молекулярный докинг на базе веб-сервера GalaxyWeb с использованием протокола GalaxySagittarius позволил выделить производные альфа-цианотиоацетамида, обладающие влиянием на углеводный и липидный обмен, снижающие массу тела. Такими соединениями оказались новые производные альфа-цианотиоацетамида с шифрами AZ-383, AZ-257, AZ-020, синтезированные на базе НИЛ «ХимЭкс» Луганского государственного университета имени Владимира Даля [18].
Среди потенциальных биологических мишеней новых соединений, к которым in silico выявлена высокая степень сродства, оказались ферменты и рецепторы, чья активация стимулирует гипогликемическое, гиполипидемическое действие, гепатопротекторную, цитопротекторную активность, способность восстанавливать р-клетки поджелудочной железы, влиять на пищевое поведение, помогать снижению массы тела.
Целью настоящей работы была оценка динамики изменения массы тела крыс линии Wistar при моделировании алиментарного ожирения и введении глюкокортикоидов с последующей фармакологической коррекцией метаболических нарушений новыми производными альфа-цианотиоацетамида.
Материал и методы
Все манипуляции с лабораторными животными осуществляли в соответствии с принципами биоэтики, правилами лабораторной практики (GLP), требованиями ФЗ РФ от 14.05.1993 № 4979-1 «О ветеринарии» (с изменениями от 2.07.2021), директивы 2010/63/
Еи Европейского парламента и Совета Европейского союза «О защите животных, используемых в научных целях», ГОСТа № 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами», ГОСТа 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и ор-
Потенциальные биологические мишени с
ганизации процедур», ГОСТа 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики».
Изучаемые образцы новых производных циа-нотиоацетамида с лабораторными шифрами А2-383. А2-257, А2-020, предварительно отобранные по результатам проведенного виртуального биоскрининга, имеют следующие нижеприведенные предполагаемые биомишени (табл. 1-3).
Таблица 1
шмемия с лабораторным шифром AZ-383
Точки приложения Влияние
Орексиновые рецепторы типа 1, 2 Рецепторы участвуют в регуляции углеводного обмена и аппетита. Суммарное влияние орексина на аппетит проявляется тем, что его дефицит вызывает ожирение.
Рецепторы желчных кислот, связанные с G-белком 1 Рецепторы представляют собой мишени при лечении пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, ожирением. Стимулирование рецепторов повышает выработку инсулина р-клетками поджелудочной железы, способствует снижению инсулинорезистентности периферических тканей, уменьшению массы тела, нормализации липидного обмена за счет гипохолестеринемического действия.
Киназа-3 гликогенсинтазы Угнетение фермента приводит к повышению синтеза гликогена и вызывает пролиферацию р-клеток поджелудочной железы. Как следствие - снижение образования глюкозы печенью и восстановление функции поджелудочной железы.
Никотинамид-фосфорибозил-трансфераза Фермент обладает антидиабетической активностью за счет инсулиномиметичес-кого действия.
Аденозиновые рецепторы А1, А2а, А2Ь Стимулирование рецепторов повышает уровень антиоксидантной защиты, способствует цитопротекторному действию, защищая ткани от повреждения в случаях гипоксии, ишемии.
Таблица 2
Потенциальные биологические мишени соединения с лабораторным шифром AZ-257
Точки приложения Влияние
Глюкозозависимые инсулинотропные рецепторы Активация рецепторов приводит к снижению аппетита, модификации пищевого поведения, регулирует секрецию инкретина (ГПП-1 энтероэндокринными клетками кишечника) и синтез инсулина р-клетками поджелудочной железы. Воздействие на рецепторы может быть использовано при лечении ожирения и сахарного диабета.
Глюкокиназа Регулирует метаболический путь, являясь важным ферментом в процессах синтеза гликогена, гликолиза, гликогенолиза, глюконеогенеза. Стимуляция образования данного фермента приводит к увеличению секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы в ответ на повышение гликемии.
Рецепторы соматостатина 3 Подавление активности рецепторов вызывает усиление секреции инсулина, вазо-активного интестинального полипептида, принимая участие в углеводном обмене.
Рецепторы аденозина А1 Стимулирование рецепторов повышает уровень антиоксидантной защиты.
Церамидглюко -зилтрансфераза Фермент участвует в обмене липидов путем регуляции поглощения пищевых жиров эндоцитами кишечника.
Каннабиноидные рецепторы СВ1 Эндоканнабиноидная система представляет собой нейрорегуляторную систему, влияющую на выработку гормонов и нейромедиаторов, ответственную за баланс между аппетитом и чувством насыщения. Блокада рецепторов рассматривается как перспективный метод лечения сахарного диабета, отягощенного ожирением.
Таблица 3
Потенциальные биологические мишени соединения с лабораторным шифром AZ-020
Точки приложения Влияние
Рецепторы нейропептида Y типа 5 Участвуют в регуляции процессов насыщения.
Белки теплового шока ШР 90-альфа и аденозиновые рецепторы А2а Стимулирование рецепторов повышает уровень антиоксидантной защиты, способствует цитопротекторному действию.
Точки приложения Влияние
Глюкокиназа Регулирует метаболический путь, являясь важным ферментом в процессах синтеза гликогена, гликолиза, гликогенолиза, глюконеогенеза. Стимуляция образования данного фермента приводит к увеличению секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы в ответ на повышение гликемии.
Церамидглюкозил-трансфераза Фермент участвует в обмене липидов путем регуляции поглощения пищевых жиров эндоцитами кишечника.
Ацетил-Коэнзим А-карбоксилаза Действует на пересечении процессов синтеза и окисления липидов, имеет перспективное значение для разработки новых методов лечения сахарного диабета, ожирения и других проявлений метаболического синдрома.
Рецепторы грелина Снижение активности рецепторов вызывает уменьшение аппетита, повышение уровня инсулина, изменение уровня глюкозного и липидного обмена.
Серин/треонин-протеинкиназа mTOR Фермент участвует в углеводном и липидном обмене.
Эксперимент был проведен в НИИ экспериментальной биологии и медицины ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко» МЗ РФ на 72 половозрелых крысах-самцах линии Wistar, поступивших из питомника филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России. Животные содержались в одинаковых условиях и получали корм и воду в сво-
Дизайн э!
бодном доступе. Крысы имели среднюю начальную массу 234,9±5 г.
Опыты реализованы в несколько этапов согласно дизайну эксперимента. Изначально крысы были разделены на 9 групп по 8 животных в каждой (табл. 4). Адаптационный период у всех животных прошел ровно.
Таблица 4
Группы Описание
Интактная группа Крысы интактной группы получали стандартный суточный рацион - гранулированный комбикорм общей калорийностью 270 ккал/100 г (20% белков, 70% углеводов, 10% жиров) и воду в свободном доступе.
Контрольная группа № 1 У животных контрольной группы № 1 было моделировано алиментарное ожирение путем использования высокожирового питания в течение 8 недель (избыточное потребление пальмового масла из расчета 30 г/кг массы тела в дополнение к суточному рациону).
Контрольная группа № 2 Крысам контрольной группы № 2 моделирован стероидный диабет при помощи вну-трибрюшинного введения дексаметазона из расчета 0,125 мг/кг массы тела в течение 13 дней.
Контрольная группа № 3 Животным контрольной группы № 3 на фоне исходного преморбидного фона в виде ожирения, моделированного высокожировым питанием в течение 8 недель, было осуществлено внутрибрюшинное введение дексаметазона из расчета 0,125 мг/кг массы тела в течение 13 дней.
Группа сравнения № 1 После моделирования алиментарного ожирения и следовавшей за ним дексамета-зоновой нагрузки проводился этап фармакологической коррекции метаболических нарушений метформином из расчета 300 мг/кг массы тела, вводимым перорально на протяжении 14 дней.
Группа сравнения № 2 После моделирования алиментарного ожирения и следовавшей за ним дексамета-зоновой нагрузки проводился этап фармакологической коррекции метаболических нарушений вилдаглиптином в дозировке 8 мг/кг массы тела животных, вводимым перорально на протяжении 14 дней.
Опытная группа № 1 После моделирования алиментарного ожирения и следовавшей за ним дексаметазо-новой нагрузки проводился этап фармакологической коррекции метаболических нарушений соединением с лабораторным шифром А2-383 (рис. 1) в дозе 1 мг/кг массы тела, вводимым ежедневно перорально посредством желудочного зонда в течение 14 дней.
Опытная группа № 2 После моделирования алиментарного ожирения и следовавшей за ним дексаметазо-новой нагрузки проводился этап фармакологической коррекции метаболических нарушений соединением с лабораторным шифром А2-257 (рис. 2) в дозе 1 мг/кг массы тела, вводимым ежедневно перорально посредством желудочного зонда в течение 14 дней.
Опытная группа № 3 После моделирования алиментарного ожирения и следовавшей за ним дексаметазо-новой нагрузки проводился этап фармакологической коррекции метаболических нарушений соединением с лабораторным шифром А2-020 (рис. 3) в дозе 1 мг/кг массы тела, вводимым ежедневно перорально посредством желудочного зонда в течение 14 дней.
Рис. 1. Соединение с лабораторным шифром AZ-383
Рис. 2. Соединение с лабораторным шифром AZ-257
Рис. 3. Соединение с лабораторным шифром AZ-020
В ходе эксперимента производилось еженедельное взвешивание животных с целью изучения динамики изменения массы тела. Полученная информация о динамике массы тела подвергалась сравнению между группами и анализу. Во время проведения эксперимента смертности животных зарегистрировано не было.
Осуществлялась проверка полученных данных на нормальность распределения по критерию Шапиро - Уилка (в онлайн-ресурсе Shapiro-Wilk Test Calculator www.statskingdom.com/shapiro-wilk-test-calculator.html), так как в каждом случае количество замеров n<50. Установлено, что все данные имеют нормальное распределение (во всех случаях значение p>a). Поэтому обработка данных производилась методами параметрической статистики. Определены
нормальность распределения, среднее значение, медиана, стандартное отклонение и коэффициент вариации веса подопытных животных в каждой группе на протяжении всего периода наблюдения в указанном онлайн-ресурсе. Учитывая нормальность распределения значений массы тела крыс экспериментальных групп на различных этапах наблюдения, для оценки достоверности различий между каждой из опытных групп и интактными животными применен критерий Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
Динамика изменения массы тела животных в ходе эксперимента характеризует состояние метаболических процессов в организме (табл. 5, 6).
Таблица 5
Таблица динамики веса в группах подопытных животных в процессе еженедельного взвешивания
в ходе эксперимента (в граммах)
Недели Группы 0 нед. 1 нед. 2 нед. 3 нед. 4 нед. 5 нед. 6 нед. 7 нед. 8 нед. 9 нед. 10 нед. 11 нед. 12 нед.
Интактная группа 235±7 264±12 294±15 294±17 319±15 334±12 349±9 351±10 366±13 369±10 376,5±12 385±11 398±12
Контрольная группа 1 233±4 275±9 285±10 331±15 338±12 349±16 368±10 394±12* 439±14* 443±13* 480±11* - -
Контрольная группа 2 237±5 272±14 282±13 285±16 309±13 338±11 346±13 354±11 365±12 354±11 333±16* - -
Контрольная группа 3 232±3 282±16 309±11 335±9 338±12 354±15 366±16 399±17* 431±12* 404±10* 386,8±12 - -
Группа сравнения 1 238±4 265±13 288±14 322±15 330±14 348±17 370±18 395±15* 435±12* 405±14* 390,4±12 385±13 419±14
Группа сравнения 2 235±6 280±11 298±12 308±17 345±9 365±11 375±17 392±16* 432±14* 403±11* 388,8±10 381±13 416±13
Опытная группа 1 234±3 253±14 307±11 315±10 320±17 343±14 368±16 389±15* 438±11* 398±12* 389,8±8 373±10 378±12
Опытная группа 2 239±4 272±17 287±15 301±18 322±15 341±10 370±11 394±10* 436±12* 412±11* 392,8±10 378±12 380±10
Опытная группа 3 231±4 267±16 276±18 305±12 327±12 351±11 378±13 400±11* 439±10* 401±14* 394,8±12 374±11 379±11
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных (согласно критерию Стьюдента); ± - стандартное отклонение показателя массы тела животных внутри группы.
Таблица 6
Таблица показателей массы тела в группах подопытных животных в ходе эксперимента
Показатель Группы p Нормальность распределения Среднее x ср Медиана Ме Стандартное отклонение a (S) Коэффициент вариации V, %
Интактная группа 0,48 Да 333,4 349,0 49,4 14,8
Контрольная группа 1 (пальмовое масло) 0,96 Да 357,7 349,0 76,9 21,5
Контрольная группа 2 (дексаметазон) 0,29 Да 315,9 333,0 41,6 13,2
Контрольная группа 3 (пальм. масло + дексаметазон) 0,90 Да 348,8 354,0 58,4 16,7
Группа сравнения 1 (Метформин) 0,52 Да 353,1 370,0 61,2 17,3
Показатель Группы Р Нормальность распределения Среднее X ср Медиана Ме Стандартное отклонение а (8) Коэффициент вариации V, %
Группа сравнения 2 (Вилдаглиптин) 0,37 Да 355,3 375,0 58,6 16,5
Опытная группа 1 (А2-383) 0,53 Да 346,6 368,0 58,8 17,0
Опытная группа 2 (А2-257) 0,68 Да 348,1 370,0 56,6 16,2
Опытная группа 3 (А2-020) 0,45 Да 347,9 374,0 62,1 17,8
Примечание: нормальность распределения при уровне значимости а=0,05 и условии р>а.
В первые недели значимой разницы в весе между группами с высокожировым питанием и ин-тактной не было, но к концу третьей недели незначительная разница появилась. В группах, где животные употребляли корм с избыточным содержанием пальмового масла, масса тела была больше. Продолжительный прием в пищу дополнительно к суточному рациону пальмового масла, который составил 8 недель, привел к резкому увеличению массы тела в динамике в сравнении с показателями у крыс интактной группы. Достоверно значимые статистические различия в показателях массы крыс интактной группы и групп, употребляющих пальмовое масло с пищей, установлены на поздних сроках наблюдения. Так, к концу 8-й недели наблюдения масса тела животных, употребляющих избыточное количество пальмового масла, на 20% превышала массу тела крыс интактной группы (439±14 г по сравнению с 366±13 г). Таким образом, данные, полученные в ходе эксперимента, свидетельствуют о том, что прием в пищу дополнительно к стандартному суточному рациону избыточного количества пальмового масла в дозе 30 г/кг на протяжении 8 недель приводит к возникновению у животных алиментарного ожирения 1-11 степеней.
У животных контрольной группы № 2 на фоне внутрибрюшинного введения дексаметазона в дозировке 0,125 мг/кг на протяжении 13 дней отмечалось снижение массы тела, которое достигло 10% от исходной массы животных, зарегистрированной до начала применения глюкокортикоидов. К окончанию введения дексаметазона их масса на 10-12% была меньше веса интактных животных аналогичного возраста (333±16 г по сравнению с 376,5±12 г).
Сочетанное моделирование метаболических нарушений в виде высокожирового питания и последующего введения дексаметазона (контрольная группа № 3) привело к усиленному набору массы тела до уровней ожирения 1-11 степеней и последующему его снижению под влиянием глюкокортикоидов на 10% от значений, зарегистрированных до начала применения дексаметазона. Однако, несмотря на потерю веса, их масса превышала массу тела интактных животных (386,8±12 г по сравнению с 376,5±12 г). После окончания введения глюкокортикоидов происходил набор массы тела животных.
В ходе этапа эксперимента, при котором оценивалась масса тела животных при фармакологической коррекции, отмечалось, что внутрижелудочное введение новых производных альфа-цианотиоацетамида с лабораторными шифрами А2-383, А2-257, А2-020 приводило к более сглаженному и менее интенсивному набору массы тела после отмены дексаметазона. Лечение метаболических нарушений метформином, как и вилдаглиптином, приводило к постепенному
набору массы тела животных. Масса крыс, принимавших новые соединения в течение 14 дней, была меньше веса грызунов, получающих в течение двух недель метформин и вилдаглиптин, на 10%. Данная тенденция демонстрирует благоприятное влияние изучаемых новых производных альфа-цианотиоаце-тамида на массу тела.
Выводы
1. Таким образом, высокожировое питание половозрелых крыс линии Wistar, включающее избыточное потребление в дополнение к суточному рациону пальмового масла из расчета 30 г/кг в течение 8 недель, приводило к развитию у животных ожирения 1-11 степеней.
2. Внутрибрюшинное введение животным дексаметазона из расчета 0,125 мг/кг на протяжении 13 дней приводило к снижению веса на 10% от исходного уровня. Однако, прекращение введения дексаме-тазона отражалось повышением массы тела крыс.
3. Изменение массы тела крыс при сочетании моделирования алиментарного ожирения и последующего введения дексаметазона имеет аналогичную тенденцию.
4. Фармакологическая коррекция новыми производными альфа-цианотиоацетамида метаболических нарушений, вызванных алиментарным ожирением с дальнейшим моделированием стероидного диабета, касательно динамики веса приводила к существенному «сглаживанию» кривой изменения массы, вызванной отменой дексаметазона. Относительно групп сравнения, у которых лечение метаболических нарушений проводилось метформином и вилдаглип-тином, масса тела животных опытных групп была на 10% меньше.
5. Данная динамика позволяет сделать вывод, что применение новых производных альфа-циано-тиоацетамида с лабораторными шифрами А2-383, А2-257, А2-020 оказывает положительное влияние на массу тела и способствует коррекции метаболических нарушений.
6. Актуальным является дальнейшее исследование различных видов фармакологических активностей новых производных альфа-цианотиоацетамида с лабораторными шифрами А2-383, А2-257, А2-020 в связи с широкой распространенностью избыточной массы тела, ожирения и симптомокомплекса, составляющего метаболический синдром.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Ватутин Н. Т., Тарадин Г. Г., Ракитская И. В. и др. Ги-полипидемическая терапия при недостаточной эффективности или непереносимости статинов (обзор литературы) // Вестник неотложной и восстановительной хирургии. 2020. Т. 5. № 4. С. 29-39. [Vatutin N. T., Taradin G. G., Rakitskaya I. V. et al. Hypolipidemic therapy with insufficient efficacy or intolerance to statins (literature review). Vestnik neotlozhnoi i vosstanovitel'noi khirurgii. 2020;5(4):29-39. (In Russ.)]
2. Галстян Г. Р., Шестакова Е. А., Скляник И. А. Ожирение и сахарный диабет II типа: поиск компромиссного терапевтического решения // Сахарный диабет. 2017. № 20 (4). С. 270-278. [Galstyan G. R., Shestakova E. A., Sklyanik I. A. Obesity and type II diabetes mellitus: search for a compromise therapeutic solution. Sakharnyi diabet. 2017;20 (4):270-278. (In Russ.)]
3. Амлаев К. Р., Дахкильгова Х. Т. Ожирение: эпидемиология, этиопатогенез, коморбидность, диагностика и лечение // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020. Т. 15. № 3. С. 434-439 [Amlaev K. R., Dakhkilgova Kh. T. Obesity: epidemiology, etiopathogenesis, comorbidity, diagnosis and treatment. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2020;15(3):434-439. (In Russ.)]
4. Дедов И. И., Шестакова М. В., Мельниченко Г. А. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» // Ожирение и метаболизм. 2021. № 1. С. 5-99. [Dedov I. I., Shestakova M. V., Melnichenko G. A. Interdisciplinary clinical recommendations «Treatment of obesity and comorbid diseases». Obesity and metabolism. 2021;1:5-99. (In Russ.)]
5. Ким О. Т., Драпкина О. М. Эпидемия ожирения через призму эволюционных процессов // Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. 2022. T. 21. № 1. С. 7279 [Kim O. T., Drapkina O. M. Epidemic of obesity through the prism of evolutionary processes. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2022;21(1):72-79. (In Russ.)]
6. Дружилов М. А., Кузнецова Т. Ю., Чумакова Г. А. Перспективные направления фармакотерапии ожирения // Российский кардиологический журнал. 2021. T. 26. № 3. С. 42-79 [Druzhilov M. A., Kuznetsova T. Yu., Chumakova G. A. Promising directions of pharmacotherapy of obesity. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(3):4279 (In Russ.)]
7. Логвинова О. В., Галиева М. О., Мазурина Н. В., Трошина Е. А. Место препаратов центрального действия в алгоритмах лечения экзогенно-конституционально-го ожирения // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14. № 2. С. 18-23. [Logvinova O. V., Galieva M. O., Mazurina N. V., Troshina E. A. The place of central-acting drugs in the algorithms of treatment algorithm of primary obesity. Obesity and Metabolism. 2017;14(2):18-23. (In Russ.)]
8. Артемова Е. В. Особенности синтеза, активации и дезактивации глюкокортикоидов. Биологическая роль кортизола в метаболических нарушениях // Ожирение и метаболизм. 2017. T. 14. № 2. С. 48-52. [Artemova E.V. Features of synthesis, activation and deactivation of glucocorticoids. The biological role of cortisol in metabolic disorders. Obesity and metabolism. 2017;14 (2):48-52. (In Russ.)]
9. Кобылянский В. И. Роль контринсулярных гормонов в регуляции гомеостаза глюкозы и патогенезе сахарного диабета II типа при ХОБЛ // Проблемы эндокринологии. 2021. T. 67. № 2. С. 93-101. [Kobylyansky V. I. The role of contrinsular hormones in the regulation of glucose homeostasis and the pathogenesis of type II diabetes mellitus in COPD. Problems of Endocrinology. 2021;67 (2): 93-101. (In Russ.)]
10. Нуруллина Г. И., Шамсутдинова Н. Г., Абдраки-пов Р. З. и др. Нарушения углеводного обмена у ревматологических пациентов, получающих терапию глюкокортико-идами (обзор литературы) // Практическая медицина. 2019.
Т. 17 (6). Ч. 1. С. 15-19. [Nurullina G. I ., Shamsutdinova N. G., Abdrakipov R. Z. et al. Disorders of carbohydrate metabolism in rheumatological patients receiving glucocorticoid therapy (literature review). Practical Medicine. 2019;17 (6. P.1):15-19. (In Russ.)]
11. Бабенко А. Ю., Лаевская М. Ю. Сахарный диабет и COVID-19. Как они связаны? Современные стратегии борьбы // Артериальная гипертензия. 2020. T. 26. № 3. С. 304-311. [Babenko A. Yu., Laevskaya M. Yu. Diabetes mellitus and COVID-19. How are they related? Modern strategies of struggle. Arterial Hypertension. 2020;26 (3):304-311. (In Russ.)]
12. Бибик Е. Ю., Шипилова Н. В., Хрусталева А. Н. и др. Скрининг средств для фармакоррекции алиментарного ожирения после избыточного потребления пальмового масла // Вестник ВолгГМУ 2017. № 2 (62). С. 111114. [Bibik E. Yu., Shipilova N. V., Khrustaleva A. N. et al. Screening of drugs for pharmacorrection of alimentary obesity after excessive consumption of palm oil. Vestnik VolgGMU. 2017;2-62:111-114. (In Russ.)]
13. Тильченко Д. А., Бибик Е. Ю., Тарасова А. В. и др. Перспективные разработки новых лекарственных препаратов в условиях пандемии COVID-19 для пациентов, находящихся в группе риска // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2022. № 88. C. 27-37. [Til'chenko D. A., Bibik E. Yu., Tarasova A. V. et al. Promising developments of new drugs in the conditions of the COVID-19 pandemic for patients at risk. Nauchno-meditsinskii vestnik Tsentral'nogo Chernozem'ya. 2022;88:27-37. (In Russ.)]
14. Бибик Е. Ю., Кривоколыско Д. С., Бати-щева Г. А. и др. Исследование новых производных 1,4-дигидропиридинов как потенциальных средств с противовоспалительной активностью: рандомизированное контролируемое исследование // Кубанский научный медицинский вестник. 2022. № 1 (29). С. 77-95. [Bibik E. Yu., Krivokolysko D. S., Batishcheva G. A. et al. Investigation of new derivatives of 1,4-dihydropyridines as potential agents with antiinflammatory activity: a randomized controlled trial. Kubanskii nauchnyj meditsinskii vestnik. 2022;1-29:77-95. (In Russ.)]
15. Бибик И. В., Корокин М. В., Кривоколыско С. Г и др. Определение острой пероральной токсичности те-трагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных a-цианотиоацетамида // Курский научно-практический вестник «Человек и здоровье». 2019. № 4. С. 96-103. [Bibik I. V., Korokin M. V., Krivokolysko S. G. et al. Determination of acute oral toxicity of tetrahydropyridones and hexahydroquinolines, derivatives of a-cyanothioacetamide. Kurskii nauchno-prakticheskii vestnik «Chelovek i zdorov'e». 2019;4:96-103. (In Russ.)]
16. Кривоколыско Д. С., Бибик Е. Ю., Фролов К. А. и др. Морфологические изменения печени на фоне приема НПВС и новых производных 1,4-дигидротиопири-динов с анальгетической активностью // Морфологический альманах имени В. Г. Ковешникова. 2021. Т. 19. № 4. С. 19-32. [Krivokolysko D. S., Bibik E. Yu., Frolov K. A. et al. Morfologicheskii al'manakh imeni V. G. Koveshnikova. 2021;19(4):19-32. (In Russ.)]
17. Gfeller D., Michielin O., Zoite V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules. Bioinformatics. 2013;29 (23):3073-3079.
18. Кривоколыско Д. С., Доценко В. В., Бибик Е. Ю. и др. Синтез, строение и анальгетическая активность этиловых эфиров 4-({4-(2-фурил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-ил} карбоксамидо) бензойной кислоты // Журнал общей химии. 2022. № 1 (92). С. 72-91. [Krivokolysko D. S., Dotsenko V. V., Bibik E. Yu. et al. Synthesis, structure and analgesic activity of ethyl esters of 4-({4-(2-furyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-yl} carboxamido) benzoic acid. Zhurnal obshchei khimii. 2022;1 (92):72-91. (In Russ.)]
