CC BY
14
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ
нейшем наблюдалось прогрессирование заболевания вне зависимости от применяемой противорецидивной терапии: повторная алло-ТГСК в 2, применение ранее применявшихся ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в 1 или ИТК следующей линии в 2, инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ) в 1 случае. У одного пациента удалось успешно вылечить ЦР заболевания за счет применения ИДЛ. Как правило, ДХА определялись в течение первого года после алло-ТГСК с медианой срока выявления на +228(40-1058) день. У пациентов без ДХА на этапе после алло-ТГСК в 3 случаях развился МР , в 2 -ЦР и в 5 -ГР. В этой группе в 6 случаях наблюдалось прогрессирование и в 4 случаях был достигнут полный молекулярный ответ на фоне проводимой терапии.
Пятилетняя ОВ составила 40% (95%С1 22%-57%), 5-летняя БРВ - 28% (95%С1 13%-46%). Между группами пациентов с ДХО высокого и низкого риска не было выявлено статистически достоверной разницы в ОВ (60% и 34%; р=0,6) или БРВ (40% и 28%; р=0,8).
Выводы. Алло-ТГСК эффективный метод лечения для значительной части пациентов с ДХА высокого риска. В большинстве случаев появление ДХА на этапе после алло-ТГСК ассоциировано с развитием рефрактерного к лечению ГР. Раннее направление пациентов в трансплантационный центр при выявлении ДХА высокого риска и своевременное проведение алло-ТГСК могут улучшить прогноз в этой группе.
Е.В. Мотыко1, О.В. Блау2, Л.Б. Полушкина1, Л.С. Мартыненко1, М.П. Бакай1, Ю.С. Руженкова1, Е.В. Клеина1, Н.Б. Павленко1, А.М. Раджабова1, Е.В. Карягина3, О.С. Успенская4, И.С.Зюзгин5, С.В. Волошин1, С.С. Бессмельцев1, А.В. Чечеткин1,
И.С. Мартынкевич1
ВЛИЯНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ АБЕРРАЦИЙ НА ПРОГНОЗ У БОЛЬНЫХ
ОСТРЫМИ МИЕЛОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ
1Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии
и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург; 2 Клиника Шарите, Берлинский медицинский университет, г. Берлин;
3Городское бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 15», г. Санкт-Петербург; 4Городское бюджетное учреждение здравоохранения «Ленинградская областная клиническая больница», г. Санкт-Петербург
5 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
Введение. Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) являются злокачественными заболеваниями крови, требующими тщательного и персонализированного подхода к лечению, включающего как стандартные протоколы химиотерапии, так и использование таргетных препаратов, а также трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Известно, что в группе больных с промежуточным прогнозом наблюдается высокая гетерогенность течения заболевания, ответов на проводимую терапию и клинических исходов. Это обусловлено наличием в популяции лейкозных клеток опухолевых клонов с различными мутациями, которые могут появляться на разных этапах развития заболевания. В связи с этим в 2017 году европейским сообществом ELN была предложена классификация, включающая мутации в ряде генов, имеющие значительное влияние на прогноз. Несмотря на это, в настоящее время, когда секвенирование нового поколения дает возможность оценить все многообразие имеющихся у пациента аберраций, требуется расширять данную классификацию, что позволит принимать наиболее оптимальные решения в назначении терапии больным ОМЛ.
Цель. Проанализировать влияние ряда типичных для больных ОМЛ мутаций на прогноз заболевания.
Материалы и методы. В исследование включено 620 пациентов с ОМЛ: 169 больных, проходивших обследование в РНИИГТ (Санкт-Петербург), и 451 больной - в клинике Шарите (Берлин). Цитогенетическое исследование выполнено методом G-дифференциального окрашивания хромосом. Скрининг аберраций в генах FLT3, №М1, DNMT3A, ШН1/2 проводили методом ПЦР и прямого секвенирования.
Результаты. Мутации обнаружены у 343/620 (55,3%) больных. Одиночные повреждения генов детектировались у 199/343 (58,0%) пациентов. Достоверно чаще мутации определялись у больных с НК (р=0,001). Наличие мутации FLT3-ITD ассоциировалось с ухудшением медиан общей и безрецидивной выживаемости (Ов и БРВ): 11,3 и 15,8 месяцев ^СГ3-т-), р=0,005; 10,0 и 13,3 месяцев ^СГ3-т+), р=0,009, соответственно. Также детектировали связь уровня аллель-ной нагрузки FLT3-ITD (пороговый уровень - ITDвыс >0,5, ITDниз <0,5) с длительностью ОВ: группа с ITDниз/ITD- жила значительно дольше, чем с ITDвыс (р=0,028). Группа пациен-
тов с одиночной мутацией №М1+ показывала значительно лучшую ОВ и БРВ по сравнению с другими больными (27,4 и 13,9 мес., р=0,040; 19,3 и 12,0 мес., р=0,049, соответственно). Негативное влияние (тенденция) мутаций в гене DNMT3A прослеживалось при оценке ОВ пациентов - 12,0 (DNMT3A+) и 15,0 (DNMT3A-) мес. (р=0,112). Обнаружили тенденции к тому, что наличие ШН1+ мутаций коррелировало с лучшей ОВ по сравнению с группой без мутаций (р=0,092), а наличие полиморфизма ^11554137 в гене ШН1 - с ухудшением ОВ в группе больных с НК (р=0,186).
У 144 пациентов обнаружили различные комбинации мутаций (от 2-х до 5-ти). Показано, что мутации в генах FLT3 ^СГ3-т), №М1, DNMT3A и ШН2 достоверно чаще выявлялись сочетано с другими мутациями (р=0,001). Чаще встречались следующие комбинации мутаций: NPMl+/FLT3-ITD+ (20,8%), NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+ (8,3%) и FLT3-ITD+/ DNMT3A+ (8,3%). Больные с выявленной одиночной мутацией имели значительно более длительную ОВ по сравнению с пациентами с 2-мя мутациями (18,1 и 12,2 мес., р=0,003). Для больных с №М1+ наиболее неблагоприятной по длительности ОВ дополнительной мутацией была FLT3-ITD (27,4 и 9,2 мес., р=0,019), а также сочетание №М1+^СГ3-т+/ DNMT3A+ (27,4 и 14,6 мес., р=0,141). Пациенты с DNMT3A+ имели тенденцию к ухудшению ОВ при наличии мутации FLT3-ITD (17,3 и 7,1 мес., р=0,074).
Выводы. Мутации в генах FLT3, DNMT3A, ШН1/2, №М1 имеют высокую частоту встречаемости в группе больных промежуточного риска, определяя прогноз заболевания. Исследованные мутации существенно влияют на прогноз, при этом важно учитывать тип мутации, ее аллельную нагрузку и наличие дополнительных мутаций. Наличие 2-х мутаций у одного больного значительно снижает ОВ по сравнению с пациентами с одной мутацией. Худший прогноз имеют больные с сочетанием мутаций NPM1+/FLT3-ITD+, №М1+^СГ3-т+/ DNMT3A+, DNMT3A+/FLT3-ITD+. Тщательный анализ генетических повреждений у больных ОМЛ позволяет наиболее точно установить прогноз и подобрать адекватную терапию.
