CC BY
29
С Е. Д. КУБАСОВА, Р. В. КУБАСОВ, 2008 УДК 613.1:616.441-02:577.118
Е. Д. Кубасова, Р. В. Кубасов
ВЛИЯНИЕ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР)
Институт физиологии природных адаптации УрО РАН, Архангельск
Микроэлементы играют чрезвычайно важную роль в обеспечении жизни человека, участвуя во всех метаболических реакциях, в биосинтезе и биологической активности ферментов, медиаторов, гормонов, а также в процессах регенерации, пролиферации и дифференцировки клеток 110].
Стабильность элементного состава организма человека является одним из важнейших и обязательных условий его нормального функционирования. Снижение или повышение концентрации жизненно необходимых микроэлементов в организме может привести к развитию микроэлементозов — нарушений минерального обмена [1, 13].
Одним из масштабных микроэлементозов на территории России является зобная эндемия, обусловленная, как правило, дефицитом йода [5]. На развитие эндемического зоба в каждом конкретном регионе влияет специфический комплекс климато-географических, биогеохимических, гигиенических и социально-экономических условий [3, 13].
Показано, что несоответствие степени йодного дефицита и уровня распространенности зоба связано с дисбалансом других химических элементов [4]. Распространенность зобной эндемии совпадает с нарушением оптимальных соотношений макро- и микроэлементов — кобальта, цинка, хрома, меди, селена, кремния, фтора, кальция, марганца и ряда других элементов, поддерживающих функцию щитовидной железы (ЩЖ) [2,4, 7,33].
Известно, что селен, кобальт, медь, цинк, марганец являются важными компонентами ферментов, участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов. Дефицит этих микроэлементов в организме может быть биогеохимическим фактором развития зобной эндемии [12, 18].
Селен в организме находится главным образом в составе селенопротеинов, в частности в ферментах. Роль селена весьма многообразна, но наиболее известно его протекторное действие в отношении биохимически агрессивных свободных радикалов 131]. В норме разрушительное действие свободных радикалов сбалансировано антиоксидантной защитой, представленной веществами как пищевого генеза, так и биологически активными соединениями, синтезируемыми самим организмом, например некоторыми гормонами (мелатонин, тироксин) [22, 25]. Селен в виде селеноцистенина входит в состав фермента дейодиназы, участвующего в превращении в периферических тканях прогормона тироксина (Т4) в активный гормон трийодтиронин (Т3) [20, 30, 33]. Дефицит этого микроэлемента приводит к дисбалансу тиреоидных гормонов, проявляющийся в накоплении Т4 с одновременным снижением количества Т3 в ЩЖ [26]. Поскольку в гипофизе есть рецепторы лишь к Т3, то при дефиците селена начинает страдать обратная связь, регулирующая продукцию гипофизарного тиреотропного гормона (ТТГ) [19]. Гиперпродукция ТТГ при недостаточности селена становится причиной увеличения ЩЖ. Низкое потребление селена усугубляет проявления йодной недостаточности, вызывая не только тиреоидную дисфункцию, но и индукцию некротических изменений в ЩЖ, а также может стимулировать клеточную пролиферацию [21, 23]. С другой стороны, высокие концентрации селена могут приводить к нарушениям структурно-функцио-
нальных параметров ЩЖ, так как избыток селена блокирует конверсию Т4 в Т3 [4].
Р. Zagrodzki и соавт. [32] выявили, что при йодном дефиците селен в течение длительного времени поддерживает нормальную функцию ЩЖ. Недостаток селена в организме вызывает более экономное расходование тиреоидных гормонов, что приводит к нежелательным последствиям. Нормализация йодного обмена происходит при одновременном удовлетворении потребности организма и в йоде, и в селене [1, 33).
Кобальт активно участвует в ферментативных процессах в обмене жирных кислот, является мощным стимулятором эритропоэза, участвует в образовании гормонов ЩЖ [10, 11|.
Установлено, что при недостаточном содержании йода и кобальта во внешней среде наблюдается резкое нарушение функции ЩЖ [7, 17]. Недостаточное потребление йода и кобальта вызывает активное функционирование ЩЖ. Одновременный недостаток йода и кобальта усиливает оба компенсаторных механизма увеличения железы: разрастание железистой ткани и ее синтезирующую способность. Увеличение содержания одного из недостающих элементов — йода или кобальта до нормы — в рационе питания нормализует функцию ЩЖ. При добавлении кобальта в рацион питания происходит усиление синтезирующей способности, в результате чего синтез тиреоидных гормонов может нормализоваться даже при недостаточном поступлении в организм йода, хотя размер железы при этом остается увеличенным [7]. Показано, что кобальт тормозит энзиматичеекме реакции синтеза Т4. В частности, кобальт угнетает активность ти-розинйодиназы, регулирующей йодирование тирозина, а также цитохромоксидазы, участвующей в окислении йо-дида в йодат [4, 13].
Медь является одним из важнейших незаменимых микроэлементов, участвующих в биохимических процессах, осуществляющих реакции окисления органических субстратов молекулярным кислородом. Она входит в состав церулоплазмина, обеспечивающего окисление железа и биогенных аминов, и супероксиддисмутазы, являющейся сильнейшим антиоксидантом. Также медь участвует в гидроксилировании и окислении дофамина, тирозина, лизина, мочевой кислоты, гистамина, адреналина и ряда фенолов [10].
Медь в качестве металлоферментов принимает участие в процессе перевода неорганического йода в органические соединения, ей принадлежит существенная роль в обеспечении тиреоидного синтеза. Установлено, что дефицит меди поддерживает зобную эндемию через снижение активности йодиназы, участвующей в присоединении йода к тирозину, а также через снижение активности цитохромоксидазы, церулоплазмина [11, 14, 20].
Распространенность и интенсивность эндемии зоба находятся в обратной зависимости от уровня содержания меди в окружающей среде [4, 8]. Показано, что уровень меди в крови у детей с диффузным зобом в 1,3—1,8 раза снижен по сравнению с контрольной группой [16]. В литературе имеются сведения, что у детей, проживающих в зобноэндемичном регионе, несмотря на усиленную экскрецию меди с мочой, наблюдается повышение уровня меди в плазме крови [2]. По данным М. Г. Коломийце-вой [8], содержание меди в крови лиц с эндемическим зобом было в 1,5 раза больше, чем в контрольной группе.
[гиена и санитария 5/2008
А. Л. Горбачевым и соавт. (2004) установлена низкая концентрация этого микроэлемента в волосах жителей Магадана. Этот факт объясняется вероятным гиповитаминозом, а также взаимодействием меди с другими микроэлементами, приводящими к нарушению обмена веществ и дефициту меди в организме. По мере увеличения объема ЩЖ отмечено снижение меди в волосах исследуемых. Наиболее низкие концентрации зарегистрированы у лиц с зобной трансформацией, у которых дефицит этого микроэлемента установлен в 85% случаев [4].
Цинк относится к эссенциальным микроэлементам. Его уровень в организме прямо коррелирует с содержанием в биосфере. Он участвует во всех видах обмена веществ как компонент металлоферментов, гормонов, играет важную роль в дифференцировке и стабилизации клеточных мембран и др. [9, 24, 29].
Недостаток цинка может потенцировать йоддефицит (28]. В зарубежной литературе встречаются данные о зо-богенном эффекте цинка [20]. Он входит в состав ДНК — тиреоидсвязывающего белка ядерного рецептора Т3 [27] и оказывает влияние на секрецию ТТГ [15]. В. В. Утениной и соавт. (2003) установлено снижение уровня цинка (в 1,9 раза) в крови детей с зобом по сравнению с детьми контрольной группы [ 16]. В эксперименте на животных показано, что при дефиците цинка концентрация тиреоидных гормонов (Т4, Т3) снижена на 30% по сравнению с контролем [26].
Исследованиями В. В. Ковальского установлено, что как недостаток, так и избыток марганца тормозит синтез тиреоидных гормонов. Экспериментальные данные свидетельствуют об активной роли марганца в нормальном синтезе тиреоидных гормонов. Отмечена прямая связь между соединениями марганца в почве, пищевых продуктах и эндемией зоба. Предполагают, что марганец способствует вымыванию йода из почвы, следствием чего является пониженное содержание йода в пищевых продуктах, и это является одним из факторов, приводящих к развитию эндемического зоба [7]. В ряде работ выявлено, что у детей с увеличенным тиреоидным объемом содержание марганца в сыворотке крови превышено в 2—3 раза по сравнению с таковым в контрольной группе [2, 16].
Известно, что марганец является физиологическим антагонистом меди, кобальта, селена, магния. Его избыток в организме, подобно дефициту меди, кобальта, магния, приводит к гиперплазии ЩЖ через увеличение объема функциональной ткани. Возможно, высокие концентрации марганца связаны с развитием функционального напряжения тиреоидной паренхимы и могут являться одним из самостоятельных пусковых механизмов гиперплазии ЩЖ [6].
Анализ литературных данных показал, что развитие зобной эндемии помимо дефицита йода как главного структурного компонента тиреоидных гормонов может быть обусловлено дисбалансом других микроэлементов. В регуляции гормональной функции ЩЖ определенная роль принадлежит таким химическим элементам, как селен, медь, марганец, цинк, кобальт и др., обусловливающих специфику йодного обмена и его изменения в различных геохимических условиях. Совокупное влияние йоддефицита и струмогенных факторов нередко превышает компенсаторные возможности гипотапамо-гипо-физарной системы, что в свою очередь может привести к увеличению тиреоидного объема и формированию зоба.
Литература
1. Анке М., Мюллер Р., Шефер У. // Микроэлементы в мед. — 2005. — Т. 6, вып. 2. - С. 1-14.
2. Болотова Н В., Путякова Л. И. // Сборник трудов "Экология и здоровье ребенка". — М., 1995. — С. 42-46.
3. Богданова М. В. // Микроэлементы в мед. — 2000. — Т. 1. - С. 17-25.
4. Горбачев А. Л., Ефимова А. В., Луговая Е. А. Эндемический зоб у детей г. Магадана. Эпидемиология, экологические факторы. — Магадан, 2004.
5. Дедов И. И., Свириденко Н. Ю. // Пробл. эндокри-нол. - 2001. - Т. 47, № 6. - С. 3-12.
6. Ефшлова А. В. Экологически обусловленные морфологические особенности щитовидной железы у жителей Магадана: Автореф. дис. ... канд. биол. наук.
- М., 2000.
7. Ковальский В. В., Кюхина Р. И. // Сборник статей "Биологическая роль йода". — М., 1972. — С. 114— 143.
8. Коломийцева М. Г. // Сборник статей "Биологическая роль йода". - М., 1972. - С. 114-143.
9. Лаврова А. Е. // Рос. педиатр, журн. — 2000. — № 3.
- С. 42-47.
10. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / Авцын А. П., Жаворонков А. А., Риш М. А., Строчкова Л. С. - М., 1991.
11. Орджоникидзе 3. Г., Громова О. А., Скальный А. В. // Микроэлементы в мед. — 2001. — Т. 2, вып. 2. — С. 40-45.
12. Савченков М. Ф., Решетник Л. А., Пар/ренова Е. О. и др. // Гиг. и сан. - 2001. - № 6. - С. 55-57.
13. Сусликов В. Л. Геохимическая экология болезней. Т. 3. Атомовитозы. — М., 2002.
14. Талантов В. В. // Пробл. эндокринол. — 1989. — Т. 35, № 4. - С. 43-46.
15. Тлиашинова А. М., Рустембекова С. А. // Рус. мед. журн. - 2005. - Т. 13, № 28. - С. 1924-1926.
16. Утенина В. В., Боев В. М., Пилигина Е. В. и др. // Материалы конф. "Здоровье сберегающие технологии в образовании". — Оренбург, 2003. — С. 251 — 257.
17. Хакимова А. М. // Сборник статей "Биологическая роль йода". - М., 1972. - С. 170-177.
18. Al-Saleh /. // J. Trace Eiern. Med. Biol. - 2000. -Vol. 14, N 3. - P. 154-160.
19. Arthur J., Nicol F., GUI B. et al. // Trace Elem. Man A11-im - TEMA-8 / Eds M. Anke et al. - Dresden, 1993.
- P. 613-618.
20. Arthur J., Beckett G. // Br. Med. Bull. - 1999. -Vol. 55, N 3. - P. 658-668.
21. Beckett G., Nicol F., Rae P. et al. // Am. J. Clin. Nutr.
- 1993. - Vol. 57. - Suppl. 2. - P. 240-243.
22. Beckett G., Arthur J. // J. Endocrinol. — 2005. -Vol. 184, N 3. - P. 455-465.
23. Contempre В., Dumont J., Denef J., Many M. // Eur. J. Endocrinol. - 1995. - Vol. 133, N 1. - P 99-109.
24. Fa bris N., Mocchegiani E. // Aging (Milano). — 1995. — Vol. 7, N 2. - P. 77-93.
25. Köhrle J. // Thyroid. - 2005. - Vol. 15, N 8. -P. 841-853.
26. Kralik A., Eder K., Kirhgessner M. // Horm. Metab. Res.
- 1996. - Vol. 26, N 5. - P. 223-226.
27. Nilsson M. // Biofactors. - 1999. - Vol. 10, N 2-3. -P. 277-285.
28. Ozata M., Salk M., Aydin A. et al. // Biol. Trace Elem. Res. - 1999. - Vol. 69, N 3. - P. 211-216.
29. Prasad A. // Nutrition. - 1995. - Vol. 11. - Suppl. 1.
- P. 93-99.
30. Rayman M. // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 233-241.
31. Van Cauwenbergh R., Robberecht H., Van Vlaslaer V, Deelstra H. // J. Trace Elem. Med. Biol. - 2004. -Vol. 18, N 1. - P. 99-112.
32. Zagrodzki P., Nicol F., McCoy M. et al. // Res. Vet. Sei. - 1998. - Vol. 64, N 3. - P. 209-211.
33. Zimmermann M., Köhrle J. // Thyroid. - 2002. — Vol. 12, N 10. - P. 867-878.
Поступила 31.07.07
Summary. Based on the data available in the literature, the paper describes the present idea on the role of imbalance of trace elements (in addition to iodine deficiency) in the development of endemic goiter. It also characterizes the effects of selenium, cobalt, copper, zinc, iron, and manganese on the thyroid structural and functional state.
С КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2008 УДК 615.2/.3:619).011.074.074.9
Л. Н. Пшев, Л. А. Васильева, С. С. Левинский, И. А. Хитрово, С. А. Хрусталев, Г. М. Трухина
ОЦЕНКА КАНЦЕРОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ КРЕОЛИНА БЕСФЕНОЛЬНОГО КАМЕННОУГОЛЬНОГО
НИИ канцерогенеза ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. ФГУН Федеральный научный центр гигиены Роспотребнадзора им. Ф. Ф. Эрисмана, Москва
Изучению канцерогенной активности веществ в хронических экспериментах на животных в последнее время, к сожалению, стало уделяться существенно меньше внимания. Это в определенной степени объясняется высокой стоимостью и длительностью опытов. Несмотря на ряд ограничений в трактовке результатов они продолжают оставаться единственным доказательством способности вещества индуцировать опухоли. Предлагаемые ускоренные методы оценки канцерогенных потенций опираются на косвенные признаки и мутагенность. Тест на изучение способности соединения вызывать нарушение целостности ДНК и ее репарации также можно отнести к косвенным признакам. Необходимо всегда учитывать, что исследователь имеет дело с неизученным веществом, и неизвестно, является ли оно соединением прямого или непрямого действия, генотоксично или нет |5]; отрицательные результаты в экспресс-тестах еще не являются достаточным доказательством отсутствия бластомоген-ной активности. В ряде стран, в частности в США, для оценки канцерогенное™ принимаются только хронические опыты на животных. В то же время ускоренные методы являются важным подспорьем при отборе веществ для хронических экспериментов, а при наличии в последних положительных результатов позволяют обсуждать и механизмы действия.
Креолин бесфенольный каменноугольный (КБК) — ветеринарный препарат, применяется с лечебной и профилактической целью при псороптозс овец и коз, для профилактики и лечения инфекционных заболеваний сельскохозяйственных животных и для обработки сельскохозяйственных производственных помещений. КБК состоит из 60% действующего вещества каменноугольного масла (ТУ-14-6-68-89) с содержанием фенола до 3— 5% и вспомогательных веществ (19,8% канифоли, натрий-ихтиол, NaOH, неонол, вода). Для купания животных используют 2% эмульсию КБК в воде, для обработки помещений — 3—3,5%. В воде креолин образует стойкую эмульсию. Используемое в КБК каменноугольное масло (согласно сертификату) является погоном при температуре 210—300°С из каменноугольной смолы, полученной из конденсата коксового газа. Поданным D. McNeil |8], при переработке каменноугольной смолы при 90—160°С получают так называемые "легкие" масла, содержащие преимущественно С6—С|0 углеводороды, при 160—240°С — "средние" масла, содержащие фенолы, углеводороды и азотистые гетероциклические основания, а при 240— 360°С фракция содержит "тяжелые" масла и парафины, где имеются фенолы и углеводороды.
Таким образом, содержащееся в КБК каменноугольное масло следует, очевидно, согласно D. McNeil, отнести к легким и средним маслам.
Хорошо известно, что в продуктах перегонки каменноугольной, сланцевой и нефтяных смол содержится в различных количествах канцерогенное вещество
бенз(а)пирен (БП) [12], который принято считать индикатором наличия полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). По классификации Международного агентства по изучению рака (МАИР) [9], продукты перегонки каменного угля и неочищенные и слабоочищен-ные минеральные масла относятся к I группе (вещества с доказанной канцерогенностью для человека), за исключением креозотов (И А) и битумов (II В) (вещества, вероятно и возможно, канцерогенные для человека).
В связи с отсутствием сведений по канцерогенной активности отечественного КБК было проведено его изучение в хронических опытах на животных, изучено содержание в нем БП, а также оценены некоторые параметры его токсичности.
Материалы и методы
Изучали препаративную форму КБК, полученную от ОАО "Ветеринарные препараты" (Гусь-Хрустальный). Эксперименты на животных проводили согласно действующим методическим рекомендациям.
Для изучения канцерогенности КБК использовали по 4 группы крыс линии Вистар и мышей ВОР, разведения вивария РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. В каждой группе было 50 самок и 50 самцов (начальная масса тела крыс — 100—120 г, мышей — 20—25 г). Креолин вводили в желудок с помощью зонда в виде водной эмульсии в различных дозах: крысам 1, 2, 3-й и 4-й групп — 45, 15, 3 мг на 1 кг соответственно, мышам 1, 2, 3-й и 4-й групп — 20, 6, 1 мг/кг соответственно 2 раза в нед. Через 7 мес дозы были увеличены: крысы 1—4-й групп получали соответственно 67,2; 22,5; 4,5; 0 мг/кг, мыши 1—4-й групп — соответственно 30; 9; 1,5; 0 мг на 1 кг, но введения проводили 1 раз в нед. Животных периодически взвешивали, павших вскрывали, внутренние органы и опухоли фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Гистологические срезы окрашивали гематоксилин-эозином. Статистическую обработку результатов проводили методами Фишера—Стьюдента и к2. Содержание БП определяли по квазилинейчатым низкотемпературным спектрам флуоресценции в жидком азоте (температура кипения 77К), используя метод добавок. Подготовка образцов включала тонкослойную хроматографию на окиси алюминия со свидетелем (БП). Изучено две пробы с трехкратным повтором.
Результаты и обсуждение
Острая пероральная токсичность КБК (ЛДМ) составляет для крыс 6200мг/кг, для мышей 2009 мг/кг, что позволяет отнести его к IV классу опасности [1]. В то же время КБК обладает слабым раздражающим действием на кожу и слизистую оболочку глаз, вызывая у кроликов
