CC BY
37
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Экспериментальные исследования
© Коллектив авторов, 1992 УДК 616.3-006.04-02-084:615.37
Н.И.Шеренешева, В.Е.Финько, В.М.Шелепова
Влияние липохромина на канцерогенез желудочно-кишечного тракта у крыс, индуцированных ]Ч-метил-N' ■-нитро^ - нитрозогуанидином
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей
Многочисленными эпидемиологическими исследованиями доказана связь между диетическими привычками и риском развития рака [ 1, 12]. Большинство из них было сосредоточено на канцерогенах, которые встречаются в природе или используются как добавки в пищу. Однако с определенностью установить специфические диетические ингредиенты как причины рака у человека не удалось [5, 7 ]. В последнее время все большее внимание исследователи уделяют изучению превентивных в отношении рака агентов в диете. В пище содержится много веществ, которые теоретически могут защищать от образования опухолей или замедлять их развитие [4 ]. В настоящее время в литературе широко обсуждается возможная антиканцерогенная роль каротинои-дов, группы природных овощных пигментов, в частности /3-каротина, и перспективность их использования для профилактики. Гипотеза о непосредственном вовлечении /3-каротина в этиологию рака была впервые высказана Я.Ре1о и соавт. [14 ]. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что низкий уровень содержания/З-каротина в пище, сыворотке или плазме стойко ассоциируется с последующим развитием рака легкого [19 ]. Анализ данных проспективных и ретроспективных исследований дает основание предполагать, что каротиноиды могут снижать риск злокачественных новообразований и некоторых других локализаций [12, 19 ]. Однако имеющиеся результаты эпидемиологических исследований не являются абсолютным доказательством защитных свойств /3-каротина [11, 13, 18 ]. Очевидно, что решение вопроса об онкоп-рофилактической ценности каротиноидов и разработка
ORIGINAL
PAPERS
Experimental Investigations
N.I.Sherenesheva, V.E.Finko, V.M.Shelepova
Effect of Lipochromin on Carcinogenesis of Gastrointestinal Tract in Rats Induced with N-Methyl-N' -Nitro-N-Nitroso-Guanidine
Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors
Numerous epidemiologic investigations prove the relation between alimentary habits and cancer risk [1, 12]. The investigations have mainly studied natural carcinogens or those added to foods. However the researchers have failed to determine for certain specific dietary ingredients inducing cancer in man [5, 7 ]. Cancer preventive dietary agents have recently drawn attention of the investigators. There are many substances in food that theoretically may prevent or inhibit tumor development [4 ]. There is currently a vast literature on a possible anticancer value of carotenoids, i.e. a group of vegetable pigments, in particular/?-carotene, and on prospects of their use in the prophylaxis. The hypothesis of direct p-carotene involvement in cancer etiology was first put forward by R.Peto et al. [14 ]. Results of epidemiologic investigations show that low content of /J-carotene in foods, serum or plasma is strongly associated with further occurrence of lung cancer [19]. Data of the prospective and retrospective research allow the supposition that carotenoids may decrease the risk of malignancy of some other localizations too [12, 19 ]. However the results of the epidemiologic research available cannot be considered an absolute proof of the protecting action of/?-carotene [11, 13, 18]. A judgement on cancer preventive value of carotenoids may be made and a scientifically grounded program of their practical usage may be worked out after a comprehensive analysis of results of the epidemiologic and experimental investigations. However there are just a few investigations dealing with carotenoid
научно обоснованной программы их использования в практике здравоохранения возможны только при комплексном анализе результатов эпидемиологических и экспериментальных исследований. Однако исследований, касающихся изучения влияния каротиноидов на экспериментальный канцерогенез, относительно немного, и большинство из них посвящено изучению их роли в кожном канцерогенезе [6, 9, 15, 16 ]. В связи с вышеизложенным нами было проведено исследование влияния природных каротиноидов на канцерогенез же-лудочно-кишечноготракта, индуцированный И-метил-N '-нитро-И-нитрозогуанидином (МННГ) у крыс. Методика исследования. Химические вещества. Липохпо-мин (экстракт жирорастворимых соединений в оливковом масле из плодов шиповника) разработан во ВНИИХТЛС (Харьков) под руководством канд. хим. наук Е.Г.Приваловой. В препарат входят ка-ротиноиды (0,35-1 %), 1/3 часть которых составляет /3-каротин, токоферолы (примерно 1/4 часть от содержания каротиноидов), жирорастворимые полифенолы, стерины, жирные кислоты. МННГ синтезирован в лаборатории химического синтеза ВОНЦ АМН СССР по методу [10].
Животные. Белые неинбредные крысы-самцы разводки ВОНЦ АМН СССР с исходной массой тела 100-120 и 186-192 г содержались в пластиковых клетках (по 5 особей) на стандартной диете. Две серии (I — 222 крысы, II — 105 крыс) включали по 4 группы. Серия I: крысы 1-й группы (90) получали липохромин в дозе 30 мг/кг (в пересчете на /3-каротин) 3 раза в неделю с кормом и МННГ (5 мг на крысу) однократно в течение 2 дней через желудочный зонд, введение канцерогена повторяли через 5 дней; 2-й группы (92) и 3-й группы (30) — только МННГ или только липохромин соответственно. Серия II: крысы 1-й группы (30) получали липохромин в дозе 15 мг/кг 3 раза в неделю с кормом и МННГ с питьевой водой (0,01 %), 2-й группы (30) и 3-й группы (30) только МННГ или только липохромин соответственно; 4-е группы (серия I — 10, серия II — 15) служили интактным контролем. Введение липохромина в обеих сериях было начато за 2 мес до начала введения МННГ и продолжалось в течение всего опыта. Длительность введения МННГ 6 мес. Ежемесячно животных взвешивали,
effect on experimental carcinogenesis, most of them have studied the carotenoid role in skin carcinogenesis [6, 9, 15, 16 ]. In view of this we have conducted an investigation of effect of natural carotenoids on carcinogenesis of gastrointestinal tract induced by N-menthyl-N'-nitro-N-nitroso-guanidine (MNNG) in rats.
Methods. Chemical compounds. Lipochromin (dog-rose fruit oil extract) developed at the RICTMC (Kharkov) under the head of E.G.Privalova, Ch.D. The drug contains carotenoids (0.35-1%) including jS-carotene (1/3), tocopherols (1/4), fat-soluble polyphenols, sterins, fatty acids.
MNNG has been synthesized at the Laboratory of Chemical Synthesis of the AUCRC of the USSR AMS by a method described in [10].
Animals. White non-inbred male rats of AUCRC breeding with body weight of 100-120 g and 186-192 g were kept in plastic cells (5 animals each) on a standard diet. Two series (I — 222 rats, II
— 105 rats) consisted of 4 groups each. Series I: group 1 rats (90) received lipochromin at 30 mg/kg (in reference to /5-carotene) 3 times a week with feed and MNNG (5 mg/rat) through a gastral probe once daily for two days at a 5 day interval; group 2 (92) and group 3 (30) received MNNG alone or lipochromin alone, respectively. Series II: group 1 (30) received lipochromin at 15 mg/kg 3 times a week with feed and MNNG with water (0.01%), group 2 (30) and group 3 (30) were given MNNG alone or lipochromin alone, respectively. Groups 4 (series I —
10, series II — 15) were intact controls. Lipochromin administration started 2 months before initiation of MNNG administration and was continued during the experiment in both the groups. MNNG was administered for 6 months. The animals were weighed monthly, in group 2 water consumption was also measured. The total MNNG dose was 90 mg in series I, and 500 mg in series II. The rats alive by the experiment end (series I — 6 months, series II — 15 months) were sacrificed by etherization. The material was histologically processed by standard methods.
We determined liver and blood serum vitamin A (retinol) and /3-carotene by high performance liquid chromatography. The sam-
Таблица 1/Table 1
Влияние липохромина на массу тела и выживаемость крыс Effect of lipochromin on body weight and survival of rats
Группа Воздействие Масса тела, г Выживаемость, Потребление во-
в начале опыта в конце опыта % ды, мл/сут
Серия l/Serles 1
1 Липохромин + МННГ/Lipochromin + MNNG 110,2+2,3 350,0+16,0 23,3 ~
2 МННГ/MNNG 108,4+4,6 363,0+6,0 31,2 —
3 Липохромин / Lipochromin 105,6+6,1 437,0+10,5 100 —
4 Интактный контроль /Intact control 102,2+8,3 424,0+8,2 100 —
Серия ll/Serles II
1 Липохромин + МННГ /Lipochromin + MNNG 185,7+3,8 543,0+11,2 63,3 27,4+9,3
2 МННГ/MNNG 192,3+3,7 560,6+12,7 66,6 27,7+9,1
3 Липохромин /Lipochromin 187,8+2,9 587,0+7,6 83,3 -
4 Интактный контроль / Intact control 181,4+3,9 544,0+12,7 90,9
Group Drug administered experiment initiation experiment end Survival, % Water consumption,
Body weight, g ml/d
во II серии измеряли потребление воды. Суммарная доза МННГ составила в серии I 90 мг, в серии II 500 мг. Оставшиеся в живых к концу опыта крысы (серия I — 6 мес, серия II — 15 мес) были умерщвлены эфиром. Материал обрабатывали общепринятыми гистологическими методами.
В печени и в сыворотке крови определяли концентрацию витамина А (в форме ретинола) и /3-каротина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Пробы готовили по методу [17].
При статистической обработке результатов использовали критерии значимости Фишера—Стьюдента и метод %2 с поправкой Yates на малое количество животных.
Результаты и обсуждение. Масса тела и выживаемость. У крыс, получавших липохромин, наблюдалась тенденция к увеличению массы тела по сравнению с интактным контролем, наиболее выраженная в серии II (табл.1). В серии I у крыс, получавших только МННГ, отмечалось отставание показателей массы тела по сравнению с группой интактного контроля. При совместном введении липохромина и МННГ изменения показателей массы тела практически не отличались от данных показателей в группах, получавших только МННГ, и тенденция к отставанию средней массы тела по сравнению с контролем сохранялась. У крыс этой серии, получивших МННГ и погибших в ранние сроки опыта (2-я группа), отмечались дегенеративные изменения в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта в виде множественных эрозий и/или острых язв. Введение липохромина (2-я группа) не снимало токсический эффект МННГ и не влияло на выживаемость крыс (см. табл.1).
Витамин А и /3-каротин. Отмечено значительное увеличение уровня /3-каротина в печени крыс, получивших липохромин, по сравнению с интактным контролем (табл.2). Достоверное повышение содержания (3-каротина в печени наблюдалось также и при совместном введении липохромина и МННГ. Содержание витамина А в печени и в сыворотке крови у крыс опытных групп не отличалось от соответствующих контрол ей.
Индукция опухолей. У крыс, получивших липохромин, как и у интактных, при морфологическом исследовании патологических изменений во внутренних ор-
ples were prepared by a method described in [17].
The data were statistically processed by the Fisher-Student test and %1 method with Yates correction for a small number of animals.
Results and Discussion. Body weight and survival. The rats receiving lipochromin exhibited a tendency to gain in body weight as compared with the intact control, the most pronounced in series II (table 1). In series I the rats receiving MNNG alone lagged behind in the weight gain as compared with the intact control. The rats receiving both lipochromin and MNNG demonstrated about the same changes in the body weight as the rats receiving MNNG alone. The tendency of the lag in the mean weight as compared to the control was also observed. The rats in this series that were given MNNG and died early (group 2) presented degenerative changes in the gastrointestinal mucosa as multiple erosions and/or acute ulcers. Lipochromin administration (group 2) failed to remove the MNNG toxic effect and took no effect on the rat survival (see table 1).
Vitamin A and /9-carotene. A considerable rise in liver /5-carotene was found in the rats receiving lipochromin as compared to the intact control (table 2). The joint administration of lipochromin and MNNG also resulted in a statistically significant increase in liver/3-carotene. The vitamin A content in the liver and serum in the test rats was the same as in the corresponding controls.
Tumor induction. The morphologic assay discovered no pathologic changes in the viscera either in the rats receiving lipochromin or in the controls. As is seen in table 3, rats in groups 1 and 2 of both the series developed gastrointestinal tumors. In series I all the tumors were papillomas (mainly multiple) localized in the forestomach. In series II the tumors were localized in the glandular stomach and small intestine. Histologically the gastric tumors were adenocarcinomas, while the tumors in the small intestine were adenocarcinomas and sarcomas. The tumor morphology and localization were characteristic of
Таблица 2 / Table 2
Содержание витамина А и /3-каротина в печени и плазме крыс через 12 мес
Content of vitamin A and /3 -carotene in liver and plasma of rats 12 months later
Группа Воздействие Уровень витамина A Уровень f} -каротина
в печени, мкг/г в плазме, мкг/мл в печени, мкг/r в плазме, мкг/мл
1 Липохромин + МННГ /Lipochromin + MNNG 1435,8+25,1 0,110+0,065 0,816+0,062* He определяется
2 МННГ/MNNG 1460,2+629,9 0,165+0,009 0,034+0,04 и
3 Липохромин/Lipochromin 1664,4+155,0 0,156+0,029 0,289+0,022** и
4 Интактный контроль/intact control 1483,6+284,1 0,124+0,012 0,046+0,0 Not found
Group Drug administered in liver,^g/g In plasma,jug/ml in livery g/g in plasma/«g/ml
Vitamin A P -carotene
Примечание. Достоверность различий: * — между 1-й и 4-й группой (р<0,01), ** — между 3-й и 4-й группой (р<0,01). Note. Difference significance: * — between groups 1 and 4 (p<0.01), ** — between groups 3 and 4 (p<0.01).
Таблица 3 / Table 3
Влияние липохромина на канцерогенез желудочно-кишечного тракта у крыс, индуцированных МННГ Lipochromin effect on MNNG-induced carcinogenesis of gastrointestinal tract in rats
Число крыс, доживших до Число крыс
с опухолями
Г руппа Воздействие обнаружения первой оп- с опу- с не-сколь пред- желуд- железистого отдела желудка тонкой кишки
ухоли (эффективное число) хо- лями^ кими опухо- лями^ ка (папил- лома)^ всего1 адено- карци- нома сарко- ма всего1 адено- карци- нома сарко- ма
Серия I/Series I
1 Липохромин + МННГ / Lipochromin + MNNG 81 33 (40,7) — 33 (40,7) — — — —
2 МННГ/MNNG 74 53 (71,6) _ 53 (71,6) “ “ " "
3 Липохромин/Lipochromin Интактный контроль ЗО __ “ ~ ~
4 /Intact control 10 — — — — — — — —
Серия 11/Series II
1 Липохромин + МННГ / Llpochromln+ MNNG 28 16*** (57,1) 3* (15,7) — 14** (50,0) 13 1 5*** (17,8) 1 5
2 МННГ/MNNG 25 11*** (44,0) 2* (18,2) " 4** (16,0) 4 " 9*** (36,0) 3 6
3 Липохромин /Lipochromin 30 ““ “ “ “ ~
4 Интактный контроль /Intact control 15
См. серия I / See Series I
Group
Drug administered
No of rats alive by the time of primary tumor detection (effective number)
with
tumors
with
several
tumors^
of
foresto-
mach
(papil-
loma)
overall
adeno-
carci-
noma
sar-
coma
of glandular stomach
overall
adeno-
carci-
noma
sar-
coma
of small Intestine
with tumors
No of rats
Примечание:
1 — по отношению к эффективному числу.
2
— по отношению к количеству крыс с опухолью.
* — различие между 1-й и 2-й группой (серия I) достоверно (р<0,01), ** — между 1-й и 2-й группой (серия II) достоверно (р<0,01), *** — между 1-й и 2-й группой (серия II) недостоверно (р>0,05). В скобках — процент.
Note. 1 — |n reference to the effective number.
О
— in reference to the number of rats with a tumor.
* — difference between groups 1 and 2 (series I) is significant (p<0.01), ** — between groups 1 and 2 (series II) — significant (p<0.01), *** — between groups 1 and 2 (series II) — not significant (p>0.05). Numbers in parentheses represent percent.
ганах не обнаружено. Как видно из табл.З, опухоли обнаружены в обеих сериях в 1-й и 2-й группах. Опухоли локализовались в желудочно-кишечном тракте. В серии I все опухоли возникли в преджелудке и представляли собой папилломы, в подавляющем большинстве множественные. В серии II опухоли локализовались в
the carcinogenic effect of MNNG as administered by the schedules used [2, 3]. The analysis of the lipochromin effect on MNNG-induced squamous cell tumors of the forestomach showed that they occurred
1.7-fold less frequently in the rats receiving both MNNG and lipochromin, as compared to the animals
железистом отделе желудка и в тонкой кишке. Гистологически опухоли желудка были представлены аденокарциномами, тонкой кишки — аденокарциномами и саркомами. Морфология и локализация опухолей были характерны для канцерогенного действия МННГ при использованных схемах его введения [2, 3 ]. Анализ влияния липохромина на индуцированные МННГ плоскоклеточные опухоли преджелудка показал, что частота этих новообразований у крыс, получивших МННГ совместно с липохромином, была в 1,7 раза ниже, чем при введении только канцерогена (соответственно 40,7 и 71,6 %, р < 0,01). Однако при сочетанном введении липохромина и МННГ отмечено достоверное ускорение канцерогенеза. Среднее время обнаружения опухолей преджелудка составило для 1-й группы 40,7+9,5 дня, для 2-й группы — 68,7+0,3 дня (р < 0,05). В серии II частота опухолей железистого отдела желудка у крыс, получивших липохромин и МННГ, была в 3 раза выше, чем при введении одного МННГ (соответственно 50 и 16 %, р < 0,01). Частота опухолей тонкой кишки в 1-й и 2-й группах этой серии составила соответственно 17,8 и 36 %, однако различие статистически недостоверно. Среднее время обнаружения опухолей желудка и тонкой кишки для 1-й группы составило соответственно 286,0+0 и 276+46 дней, для 2-й группы — 339,7+25,4 и 350,7+31,9 дня (различия статистически недостоверны), что свидетельствует о тенденции к ускорению канцерогенеза под влиянием липохромина также и в железистом отделе желудка, и в тонкой кишке.
Проведенные нами исследования по изучению особенностей МННГ канцерогенеза у крыс в условиях продолжительного введения липохромина выявили модифицирующую роль последнего в развитии экспериментальных опухолей желудочно-кишечного тракта, которая проявилась в снижении частоты опухолей преджелудка, увеличении частоты аденокарцином желудка, а также в ускорении канцерогенеза в предже-лудке, желудке и тонкой кишке. Наши результаты, подтверждая ранее установленный на моделях кожного канцерогенеза факт высокой чувствительности плоскоклеточных опухолей к действию каротиноидов [6, 9, 15, 16], свидетельствуют о том, что ингибиторный эффект последних не зависит от локализации опухолей указанного типа. Полученные нами результаты предполагают, что защитная роль каротиноидов наиболее вероятна в отношении плоскоклеточной малигнизации. Это подтверждается как результатами значительного числа экспериментальных исследований, свидетельствующих о защитном эффекте каротиноидов при кожном канцерогенезе [6, 9, 15,16 ], так и данными эпидемиологических исследований, выявивших корреляционную связь между низким потреблением Д-каротина и развитием плоскоклеточного рака легкого и не отметивших такую связь с развитием аденокарциномы легкого [8 ]. При решении вопроса о практическом использовании каротиноидов для профилактики среди широких слоев населения необходимы углубленные исследо-
receiving the carcinogen alone (40.7 and 71.6%, respectively, p < 0.01). However the joint administration of lipochromin and MNNG resulted in a statistically significant acceleration of carcinogenesis. The mean latent term was 40.7+9.5 days in group 1, and
68.7 + 0.3 days in group 2 (p < 0.05). In series II the rate of tumor incidence in the glandular stomach in the rats receiving lipochromin and MNNG was 3-fold higher than in the group receiving MNNG alone (50 and 16%, respectively, p < 0.01). The tumor incidence in the small intestine in groups 1 and 2 of this series was 17.8 and 36%, respectively, but the difference was not statistically significant. The mean term of tumor detection was 286.0 + 0.0 and 276 + 46 days, respectively, in group 1, and 339.7 + 25.4 and
350.7 + 31.9 days in group 2 (the difference was not statistically significant) which showed a tendency to a shorter latent period of carcinogenesis under the influence of lipochromin both in the glandular stomach and in the small intestine.
This investigation of MNNG-induced carcinogenesis in rats receiving lipochromin for a long time has revealed the lipochromin modifying action in development of experimental gastrointestinal tumors, which has manifested itself as a decrease in the rate of tumors of the forestomach, a rise in the gastric adenocarcinoma incidence and a shorter latent period of carcinogenesis in the forestomach, stomach and small intestine. Our findings have confirmed the high sensitivity of squamous cell tumors to carotenoids, previously discovered on skin carcinogenesis models [6, 9, 15, 16], and have proven the carotenoid inhibiting effect not to depend upon the site of the mentioned tumors. The results suggest that carotenoids take the protective effect against squamous cell malignancies the most probably. This is proven by numerous experimental investigations demonstrating the carotenoid protective effect in skin carcinogenesis [6, 9, 15, 16 ] and by epidemiologic studies that have discovered a correlation of low /З-carotene consumption with occurrence of squamous cell lung carcinoma and no correlation with adenocarcinoma development [8]. As concerns practical usage of carotenoids for cancer prevention in the population, comprehensive research should be performed in the molecular and biologic mechanisms of their action on various models, at various carcinogenesis stages, dosage and schedules, which will discover and remove possible negative effects of carotenoid administration.
Литература / References
1. Долл P., Пито P. // Причины рака. — Киев, 1984. 2. Ким Д.Б., Шеренешева Н.И. //Бюл. экспер.биол. — 1990. — № 2. — С. 175-176. 3. Шеренешева Н.И., Роттенберг В.И., Турусов B.C. //
Лрх.пат. —1979. — Т.61, № 11. — С. 25-31. 4. Ames B.N. // Science.
— 1983. — Vol. 221. — Р. 1256-1264. 5. Doll R., Peto R. // The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States. — Oxford, 1981. 6. Epstein J.H. // Photochem. Photobiol. — 1977. — Vol. 25. — P. 211 -213. 7. Higginson J. // CancerRes. — 1983.
— Vol. 43. — P. 2515-2518. 8. Kvale G., Bjelke E., GartJ.J. // Int. J.Cancer. — 1983. — Vol. 31, № 4.— P. 397-405. 9. Mathews-Roth M.M. // Oncology. — 1982. — Vol. 39, № 1. — P. 33-37. 10. McKay A.F., Wright G.F. // J. Amer.Chem.Soc. — 1947. — Vol. 69, № 12. — P. 3028-3030. 11. Menkes M.S., Comstock G.W., Vuilleumier J.P. et al. // New Engl. J.Med. — 1986. — Vol. 315, № 20. — P. 1250-1254. 12.
вания молекулярно-биологических механизмов их действия с использованием различных моделей, стадий канцерогенеза, доз и режимов введения, что позволит понять и устранить возможные отрицательные эффекты применения препаратов.
Клинические исследования
© М.Е.Исакова, 1992 УДК 616-006.04-089.5
М. Е. Исакова
Непрерывная эпидуральная инфузия наркотических анальгетиков для лечения болевого синдрома у ин-курабельных онкологических больных
НИИ клинической онкологии
Лечение болевого синдрома у больных с генерализацией опухолевого процесса является одной из актуальных проблем современной онкологии.
Исполвзование анальгетиков наркотического ряда остается самым распространенным и простым способом купирования болей различного характера. Они эффективны у 80% больных, если их использовать правильно (адекватно подобранный анальгетик в эффективной дозе, вводимый через определенные интервалы времени). Однако на определенном этапе лечения болей они становятся неэффективными, несмотря на увеличение дозировки [7].
В последние годы появился интерес к проводниковым блокадам как методам длительного обезболивания у онкологических больных, таких как эпидуральная и суб-арахноидальная анальгезия [1—3, 5 ]. Однако широкого применения в клинической практике они не получили из-за развития тяжелых осложнений [4 ]. Достигнуты новые успехи в изучении физиологии боли, особенно в области первичных афферентных периферических механизмов восприятия боли и эндогенных анальгетиче-ских систем. Эти достижения частично раскрыли механизм действия некоторых давно используемых методов лечения боли, способствовали развитию нескольких новых методов и подсказали новые пути исследования для разработки более рационального лечения боли. Чем раньше возможно вмешательство в механизм передачи болевых ощущений, тем более вероятна возможность адекватного и продолжительного контроля боли.
Открытие эндогенной опиоидной системы и их эндогенных лигандов создало возможность для выяснения механизма анальгетического действия опиатов при их введении субарахноидально или эпидурально.
Оказалось, что прерывание потока болевой информации на уровень спинного мозга обусловлено связыва-
National Academy ot Sciences: Diet, nutrition and cancer. — Washington, 1982. 13. Paganini-Hill A., Chao A., Ross R.K. et al. // JNCI. — 1987. — Vol. 79. — P. 443-448. 14. PetoR., DoliR., Buckley J.D. etal. // Nature. — 1981. — Vol. 290. — P. 201 -208. 15. Santamaria L., Bian-chi A., Arnaboidi A. etal. // Med. biol. Environm. —1981. — Vol. 9, №
11. — P. 113-120. 16. Santamaria L.,Bianchi A., AndreoniL. etal. // Ibid. — 1984. — Vol. 12, № 1. — P. 533-537. 17. Shapiro S.S., Mott D.J., Machlin L.J. // J.Nutr. — 1984. — Vol. 114, № 10. — P. 1924-1933. 18. Willet W.C., Polk B.F., Underwood B.A. et al. // New EnglJ.Med. —1984. — Vol. 310, №7. — P.430-434. 19. ZiglerR.G. // J.Nutr. — 1989. — Vol. 119. — P. 116-122.
Поступила 12.12.91. / Submitted 12.12.91.
Clinical Investigations
M.E.Isakova
Continuous Epidural Infusion of Narcotic Analgesics for Management of Pain Syndrome in Incurable Cancer Patients
Research Institute of Clinical Oncology
Management of pain syndrome in patients with generalized tumor disease is an urgent problem in oncology.
Employment of narcotic analgesics remains the most common and simple way of relief of various pains. The analgesics induce response in 80% of patients provided they are administered in a proper way (an adequate analgesic at an effective dose administered at certain intervals). However the drugs become ineffective at a certain stage of treatment notwithstanding dose escalation [7 ].
Conduction blockades (epidural and subarachnoidal analgesia) have recently drawn much attention as a means of long-term pain relief in cancer patients [1-3, 5 ]. However the methods are not widely used because they may cause severe complications [4]. There is a progress in study of pain physiology, particularly of primary afferent peripheral mechanisms of pain perception and endogeneous analgesic systems. These achievements have allowed a partial discovery of mechanism of action of well- known methods of pain relief, promoted development of some new methods and suggested new ways of research in rational management of pain. The earlier the mechanism of pain transmission is intervened, the more possible is adequate and long-term pain control.
The discovery of the system of endogenous opioids and their endogenous ligands has led to revealing the mechanism of analgetic action of opiates as administered subarachnoidally or epidurally.
As has been found out the transmission of pain information to the spinal marrow is discontinued by morphine binding to opiate receptors localized in gelatinous substance of the spinal marrow back horns. The pain impulses are arrested before they reach the brain. At the same time predominant analgetic action at the spinal marrow level ensures retaining of activ-
