CC BY
29
ные результаты коррелируют с приведенными в литературе данными о преимущественном воздействии препаратов витамина А на эпителиальные опухоли [1], а также с данными о роли печени в обмене витамина А [1].
Таким образом, анализ полученных результатов показал, что исследуемые препараты природного и
© Коллектив авторов, 1994 УДК 616.3-006.04-02-084: 615.37
Н.И. Шеренешева, А.А. Клименков, К.А. Абикулов
ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У КРЫС С ВАГОТОМИЕЙ И РОЛЬ КАРОТИНОИДОВ В ЕГО РЕАЛИЗАЦИИ
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей, НИИ клинической онкологии
В настоящее время основным методом хирургического лечения язвенной болезни желудка по-прежне-му остается его резекция [2, 3]. Однако в последние годы расширились показания к органосохраняющим операциям, комбинируемым с различными видами ваготомии. Главное место среди них занимает селективная проксимальная ваготомия как операция наиболее патогенетически оправданная [6, 7, 9]. По данным клинических и экспериментальных исследований [4, 8, 10, 14, 24], резекция усиливает риск возникновения рака в оперированном желудке. Так, среди больных, перенесших резекцию по поводу язвенной болезни, рак желудка возникает у 6—8% в срок до 20 лет и у 31,3% пациентов, переживших 25 лет после операции [4, 8]. Что касается возможного влияния ваготомии, то малочисленность клинических данных, недостаточный срок, прошедший после оперативного вмешательства, не позволяют в настоящее время сделать окончательные выводы о степени риска возникновения рака желудка после органосохраняющих операций.
Однако, по мнению некоторых авторов, изменения слизистой оболочки желудка после ваготомии возникают быстрее, чем после резекции, а интервал между операцией и появлением опухоли сокращается [15, 19]. Отмечено увеличение частоты рака у лиц после ваготомии по сравнению с общей популяцией [13, 15]. Результаты экспериментальных исследований по изучению роли органосохраняющих операций в развитии рака желудка противоречивы. Так, по данным одних авторов [16, 20, 27, 31], стволовая ваготомия и пилоропластика не влияют на частоту возникновения и время развития индуцированных опухолей желудка, в то время как в работах других исследователей [21, 24, 30] отмечено усиление химического канцерогенеза желудка у ваготомированных крыс. В последние годы в литературе широко обсуждается перспективность использования каротиноидов для онкопрофилактики. Однако значительная часть выполненных экспериментальных исследований по-
синтетического каротина не оказывают токсического воздействия на животных при длительном (в течение 26 мес) скармливании и обладают слабо выраженным ингибирующим действием на спонтанный бластомогенез у мышей С57ВЬ/6]у.
N. I. Sherenesheva, A. A. Klimenkov, K. A. Abikulov
CHEMICAL GASTROINTESTIONAL CARCINOGENESIS IN RATS WITH VAGOTOMY, AND ROLE OF CAROTENOIDS IN ITS REALIZATION
Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors, Research Institute of Clinical Oncology
Resection of the stomach is at present the main type of surgery for gastric ulcer [2, 3]. However, over the recent years there is a tendency to organ salvage surgery conbined with various types of vagotomy, mainly selective proximal vagotomy as the most pathogenetically reasonable [6, 7, 9]. As found experimentally and clinically [4, 8, 10, 14, 24] the resection increases the risk of cancer in the stomach operated on. Among patients undergoing resections for gastric ulcer incidence of gastric cancer is 6—8% within 20 years and 31.3% at 25 years following surgery [4, 8]. As concerns possible influence of vagotomy on the incidence, final conclusion about the risk of gastric cancer after organ salvage surgery is hardly possible now due to few clinical data and insufficient follow-up time.
However, in the opinion of some authors [15, 19] changes in gastric mucosa after vagotomy occur sooner than after resection, and the interval between surgery and tumor development is shorter. Higher rate of cancer incidence is reported [13, 15] after vagotomy as compared to the general population. Experimental data about the role of organ salvage surgery in development of gastric cancer are equivocal. For example, by data of [16, 20, 27, 31] truncal vagotomy and pyloroplasty have no effect on the rate of incidence and time of development of induced gastric tumors, while the authors of [21, 24, 30] report of increased chemical gastric carcinogenesis in vagotomized mice. Over the recent years there is a vast literature on potentials of carotenoids in prevention of cancer. But most experimental investigations studied the role of carotenoids in cutaneous carcinogenesis [17, 23, 28, 29], and the recent data suggest high sensitivity of squamous cell tumors to these agents. However, there are just single investigations of carotenoids’ effect on other tumor models which does not allow evaluation of their potentials in prevention of tumors of other organs and tissues. As far as we know there are no experimental investigations of carotenoids’ effect on
священа изучению роли каротиноидов в кожном канцерогенезе [17, 23, 28, 29], и полученные данные свидетельствуют о высокой чувствительности плоскоклеточных опухолей к действию последних. В то же время на других моделях роль каротиноидов изучалась лишь в единичных работах, что не позволяет оценить целесообразность их использования для профилактики опухолей других органов и тканей. Экспериментальные исследования по изучению возможного действия каротиноидов в отношении канцерогенеза оперированного желудка нам неизвестны. В связи с этим целью настоящего исследования было изучение особенностей возникновения и развития опухолей желудка после органосохраняющих операций с ваготомией и оценка влияния каротиноидов на реализацию желудочно-кишечного канцерогенеза у крыс, индуцированных К-метил-Ы’-нитро-Ы-нитро-зогуанидином (МННГ).
Материалы и методы. МННГ синтезирован в лаборатории химического синтеза ОНЦ РАМН В.П. Ягужинской по методу [22]. Липохромин (экстракт жирорастворимых соединений в оливковом масле из плодов шиповника) получен из НИИ химии и технологии лекарственных средств (Харьков), препарат содержит ка-ротиноиды (340 мг%), 1/3 которых составляет/3-каротин.
Самцы белых беспородных крыс (280 особей) разводки ОНЦ РАМН с начальной массой 100—150 г содержались на стандартной диете в пластиковых клетках по 5 особей. Животных разделили на 12 групп. Крысам 2, 4, 5, 7—10-й групп была выполнена операция на желудке методом изолированной селективной ваго-томии, 2, 5, 8, 10-й групп вторым этапом произведена пилоро-пластика по Гейнеке—Микуличу [5]. Крысы 1, 2, 4—6-й групп (через 1 мес после операции), а также 3-й группы получали вместо воды 0,01% раствор МННГ в течение 6 мес. Крысы 4—8, 11-й групп получали липохромин. Доза липохромина составила в 1-й месяц введения 30 мг/кг (из расчета по ^-каротину), последующие 2 мес — 6,6 мг/кг и в последние 3 мес — 3 мг/кг 3 раза в неделю с кормом. 12-я группа служила интактным контролем. Опыт закончили через 56 нед. Материал обрабатывали общепринятыми гистологическими методами. При статистической обработке результатов использовали критерии значимости Фишера — Стью-дента и метод х2 с поправкой Yates на малое количество животных.
Результаты и обсуждение. Масса тела у крыс, получавших липохромин (11-я группа), была аналогична таковой интактных животных (12-я группа). У неоперированных (3-я группа) и оперированных крыс, получавших МННГ (группы 1, 2-я), на протяжении всего опыта отмечалось снижение массы тела по сравнению с интактным контролем. В ранние сроки опыта снижение массы тела определялось в значительной степени самим оперативным вмешательством, а в дальнейшем являлось результатом токсического действия канцерогена. Отмечен положительный эффект липохромина на восстановление массы тела как у неоперированных, получавших МННГ, так и у оперированных крыс, неподверг-шихся воздействию канцерогена (группы 7, 8-я). Что касается оперированных крыс, получавших МННГ (4, 5-я группы), то введение им липохромина не оказало сколько-нибудь существенного влияния, и отставание массы тела в этих группах по сравнению с контролем сохранялось в течение всего опыта.
carcinogenesis of the stomach subjected to surgery. Thus, the purpose of this investigation was to study peculiarities of development of gastric tumors after organ salvage surgery including vagotomy and to evaluate carotenoids’ effect on gastrointestinal cancerogenesis induced by N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG) in rats.
Material and Methods. Chemicals. MNNG was synthesized by V. P. Yaguzhinskaya at the Laboratory of Chemical Synthesis CRC RAMS by a technique described in [22]. Lipochromin (extract of fat-soluble compounds from fructus Rosae in olive oil) was supplied by the Institute of Ghemitry and Drug Technology (Kharkov), the drug contained carotenoids (340 mg%) with /3-carotene making 1/3 of the amount.
Animals. 280 white mongrel male rats bred at the CRC RAMS with starting weight 100— 150g were kept on standard diet in plastic cells of 5 animals each. The rats were divided into 12 groups. Rats from groups 2, 4, 5, 7—10 underwent isolated selective vagotomy to be supplemented by pyloroplasty after Geineka-Mikulich [5] at the second step in groups 2, 5, 8, 10. Animals from groups 1, 2, 4—6 (at 1 mo following surgery) and from group 3 received 0.01% MNNG solution instead of water for 6 months. Rats of groups 4—8, 11 received lipochromin. The lipochromin dose (as calculated for /3-carotene) was 30 mg/kg during mo 1, 6.6 mg/kg during the following two months and 3 mg/ kg during the last 3 months three times a week with feed. Group 12 was intact control. The experiment duration was 56 weeks The material was analyzed histologically by standard techniques. The statistical analysis of data was performed by Fisher-Student’s test and %2 test with the Yates correction for the small number of animals.
Results and Discussion. Body weght. Changes in body weight of rats receiving lipochromin (group 11) and intact rats (group 12) were similar. Rats without surgery (group 3) and those undergoing surgery and reciving MNNG (groups 1,2) showed reduction in body weight as compared to the intact control during the entire experiment. At early stage of the experiment the body weight loss was mainly due to the surgery itselt while later it was a result of the carcinogen’s toxic effect. Lipochromin contributed to restoration of body weight both in rats without surgery receiving MNNG and in rats operated on and not treated with MNNG (groups 7,8). Lipochromin had no effect on rats undergoing surgery and receiving MNNG (groups 4,5), and the lag in body weight in these groups as compared to the control was observed during the entire experiment.
Tumor induction. Rats from groups 1—6, 8 and 10 developed tumors (table 1). In rats undergoing vagotomy or vagotomy and pyloroplasty (groups 1,2) the first MNNG-induced gastric tumors were detected 8,16 weeks earlier than in rats without surgery (group 3) (table 2). The differences in average latency of gastric tumors in these groups are statistically significant (p< 0.02, <0.01). The earlier occurrence and/or faster growth of MNNG-induced tumors in rats operated on was also confirmed by a 3.3—5.6-fold increase in tumor size in groups 1, 2 as compared to group 3. There were significant differences in frequency of MNNG-induced gastric tumors between rats operated on and those without surgery (p< 0.05). Frequencies of induced gastric tumors in rats after vagotomy and in those
Индукция опухолей отмечалась у животных 1—6, 8, 10-й групп (табл. 1). У крыс, перенесших ваготомию или ваготомию с пилоропласти-кой, первые опухоли желудка, индуцированные МННГ (1, 2-я группы), были обнаружены на 8— 16 нед раньше, чем у неоперированных крыс (3-я группа) (табл. 2). Различия показателей среднего латентного периода развития опухолей желудка в этих группах достоверны (р < 0,02; < 0,01). О более раннем возникновении индуцированных МННГ опухолей желудка и/или их более быстром росте у оперированных крыс свидетельствует также увеличение в 3,3—5,6 раза размеров опухолей в 1, 2-й группах по сравнению с 3-й группой. Обнаружены существенные различия в частоте возникновения опухолей желудка, индуцированных МННГ, у оперированных крыс по сравнению с неопериро-ванными (р < 0,05). Так, показатели частоты индуцированных опухолей желудка у крыс после вагото-мии и ваготомии с пилоропластикой были практически одинаковыми и составили 42,9% против 15,8% случаев в группе неоперированных крыс, получивших МННГ. Следует отметить факт появления опухолей желудка у оперированных крыс без применения канцерогена (8, 10-я группы). Учитывая что спонтанные опухоли желудка у крыс развиваются крайне редко [25], обнаружение аденокарциномы желудка у 5 из 37 крыс, не получивших МННГ, является важным доказательством, свидетельствующим о стимулирующем действии изученных методов, оперативных вмешательств на канцерогенез желудка. Анализ влияния липохроми-на на индуцированной МННГ опухоли показал, что число животных с опухолью желудочно-кишечного тракта в группе крыс, получавших МННГ совместно с липохромином, снизилось до 21% по сравнению с 52,6% в группе получивших только МННГ (р < 0,01). Однако это снижение произошло за счет частоты опухолей тонкой кишки (42,1% против 5,3% р < 0,01), в то время как частота опухолей желудка в этих группах была одинаковой и составила 15,8%. Не было отмечено защитного эффекта липохромина у оперированных крыс. Различия в показателях частоты индуцированных МННГ опухолей желудка и опухолей тонкой кишки в 1-й и 4-й группах, как и во 2-й и 5-й группах, оказались несущественными (р > 0,05). Показатели средних латентных периодов развития опухолей в этих группах также практически не отличались от соответствующих показателей в контроле. Это свидетельствует о том, что введение липохромина не снимало и ускорения индуцированного МННГ канцерогенеза желудка, вызванного оперативными вмешательствами.
Морфология индуцированных МННГ опухолей желудочно-кишечного тракта у крыс подробно описана нами ранее [11]. Изученные оперативные вмешательства, как и введение липохромина, не влияли на гистологическую структуру опухолей. Морфология их была характерна для канцерогенного действия МННГ при использованной схеме его введения.
after vagotomy and pyloroplasty were practically the same 42.9% versus 15.8% in the group of rats without surgery receiving MNNG. Of note is occurrence of gastric tumors in rats undergoing surgery, but not receiving MNNG (groups 8, 10). Since spontaneous gastric tumors are rare in rats [25] occurrence of gastric adenocarcinoma in 5 of 37 rats not treated with MNNG is a significant evidence in support of the stimulating effect of the surgery types under study on gastric carcinogenesis. Analysis of lipochromin’s influence on MNNG-induced tumors showed that the percentage of animals bearing gastrointestinal tumors among those treated with MNNG and lipochromin was 21 versus 52.6 in the group of rats receiving MNNG alone (p<0.01). However, the lower frequency of tumor occurrence was accounted for by the rate of small intestinal tumors (42.1% vs 5.3%, p< 0.01), while the rates of gastric tumors in these groups were the same 15.8%. There was no protective effect of lipochromin in rats undergoing surgery. Differences in frequencies of MNNG-induced gastric and small intestinal tumors in groups 1, 4 and in groups 2, 5 were not significant (p >0.05). Average tumor latencies in these groups were also practically the same as in the corresponding controls. This suggests that lipochromin did not ameliorate acceleration of MNNC-induced gastric carcinogenesis caused by surgery.
We described morphology of MNNG-induced gastrointestinal tumors in rats previously [11]. Surgery under study or lipochromin had no effect on tumor histology. The tumor morphology was typical for MNNG carcinogenic action in dosage schedule applied. However, it should be mentioned that in rats undergoing vagotomy and pyloroplasty gastric tumor sites were mainly in anastomosis areas. A large fraction (36.8—57.9%) of rats operated on (groups 9, 10) and rats without surgery receiving MNNG (group 3) showed atrophy of the gastric mucosa, which was especially marked in the pylorus. Among rats undergoing vagotomy or vagotomy and pyloroplasty and receiving MNNC the percentage of cases with atrophy of gastric mucosa was 42.9—46.4. Practically all the rats operated on presented abdominal commissures. In rats undergoing surgery the commissures were less frequent and less pronounced.
There were no pathological changes in the viscerals either in rats receiving lipochromin alone (group 11) or in intact rats (group 12).
Thus, the results obtained suggest that organ salvage surgery including vagotomy stimulates gastric carcinogenesis. This effect manifested itself as increased frequency of MNNG-induced gastric tumors, reduced latency of these tumors, occurrence of gastric tumors in rats undergoing surgery, but not treated with MNNG. Our findings are in agreement with other data about stimulation of gastric carcinogenesis in rats after vagotomy [21, 24, 32] and prove unreasonable wide application of vagotomy in young patients. As reported in the literature the following factors contribute to gastric carcinogentsis after vagotomy: duodenal reflux, impairment of gastral secretion and evacuation, atrophic
Индукция МННГ опухолей у крыс с оперированным желудком MNNG-induction of tumors in rats undergoing surgery of the stomach
Груп- Эф- Число крыс с новообразованиями
па Условия опыта фек- не- опухоль желудка опухоль кишки опу- холь печени
вот- ных ное ЧИСЛО1 опу- холь сколько опухолей всего папил- лома адено- ма адено- карци- нома сарко- ма всего адено- карци- нома сарко- ма
1-я ВГ+МННГ VG+MNNG 28 16(57,1)^ 3 12(42,9)2.4 4 7 1 4(14,3) 3 1 2
2-я ВГ+ПП+МННГ VG+PP+MNNG 28 18(64,3) 7 12(42,9)3 1 7 4 14(50,0) 10 4 1
3-я МННГ / MNNG 19 10(52,6)" 1 3(15,8) 1 — 2 — 8(42,1)5 3 5 —
4-я ВГ+МННГ+ЛХ VG+MNNG+LC 29 13(44,8) 1 8(27,6) 1 — 4 3 7(24,1) 2 5 —
5-я ВГ+ПП+МННГ+ЛХ VG+PP+MNNG+LC 26 15(57,7) 5 12(46,1) 1 — 5 7 7(26,9) 2 5 —
6-я МННГ+ЛХ MNNG+LC 19 4(21,0) — 3(15,8) — — 3 — 1(5,3) — 1 —
7-я ВГ+ЛХ VG+LC 19 — — — — — — —
8-я ВГ+ПП+ЛХ VG+PP+LC 18 1(5,5) — 1(5,5) — — 1 — — —
9-я ВГ/ VG 18 — — — — — — — — — — —
10-я ВГ+ПП / VG+PP 19 5(26,3) — 4(21,0) — — 4 — 1(5,3) — —
11-я ЛХ / LC 20 — — — — — — — — — — —
12-я Интактный контроль Jntact 18 — — — — — — — — — —
Animal Experimental conditions Effec- tive tumor several tumors total papil- loma ade- noma adeno- carci- noma sar- coma total adeno- carci- noma sar- coma hepatic tumor
group по^. gastric tumor imtestinal tumor
No. of rats with
Число крыс, переживших срок обнаружения первой опухоли. / No. of rat survivors of first tumor detection.
* Различие между 1-й и 3-й группой достоверно (р < 0,05). / Difference between groups 1 and 3 is significant (p < 0.05).
Различие между 2-й и 3-й группой достоверно (р < 0,05). / Difference between groups 2 and 3 is significant (p < 0.05).
^ Различие между 1-й и 4-й группой недостоверно (р > 0,05). / Difference between groups 1 and 4 is not significant (p > 0.05).
Различие между 3-й и 6-й группой достоверно (р < 0,01). / Difference between groups 3 and 6 is significant {p < 0.01).
Примечание. Здесь и в табл. 2: в скобках — процент, вычисленный по отношению к эффективному числу. ВГ — ваготомия, ПП — пилоропластика, ЛХ — липохромин.
Note. Here and in table 2: numbers in parentheses represent percentage of the effective number. VG stands for vagotomy, PP is pyloroplasty, LC represents lipochromin.
Однако следует отметить, что у крыс, перенесших ва-готомию с пилоропластикой, в большинстве случаев опухоли желудка локализовались в зоне анастомоза. У оперированных крыс (9, 10-я группы), как и у не-оперированных, получивших МННГ (3-я группа), в значительном числе случаев (36,8—57,9%) наблюдалась атрофия слизистой оболочки желудка, особенно выраженная в пилорическом отделе. У крыс, перенесших ваготомию и ваготомию с пилоропластикой и получивших МННГ, количество особей с атрофией слизистой оболочки желудка составило 42,9—46,4%. Почти у всех оперированных крыс отмечался значительный спаечный процесс в брюшной полости. У оперированных крыс, получавших липохромин, спаечный процесс наблюдался реже и был менее выражен.
gastritis, nitrite-producing microbial invasion, decreased local immune protection of gastric mucosa [1].
We showed earlier that lipochromin reduced incidence of pregastric tumors, increased the rate of gastric adenocarcinoma and accelerated pregastric, gastric and small intestinal carcinogenesis in rats treated with MNNG [12]. Results of this study demonstrate that lipochromin reduces frequency of small intestinal tumors, but has no effect on induction of gastric adenocarcinoma either in intact or vagotomized rats. Our findings and data of other investigators suggest that carotenoids exert protective action against squamous cell malignancy the most probably and like other antioxidants [18] may have different effects (promotion or inhibition) on chemical carcinogenesis. All things considered we share the opinion of I. Normal et al. [26]
Средний латентный период развития опухолей желудочно-кишечного тракта у крыс (М±ш) Average latency of gastrointestinal tumors in rats (M ± m)
Опухоли желудка Опухоли тонкой кишки
Группа животных Условия опыта время обнаружения 1-й опухоли, нед средний латентный период развития, нед средний размер, см2 время обнаружения 1-й опухоли, нед средний латентный период развития опухолей, нед
1-я ВГ+МННГ / VG+MNNG 48 50,0±1,51 3,6±0,2 56 56,0±0,0
2-я ВГ+ПП+МННГ VG+PP+ MNNG 40 44,0±2,32 6,2±0,7 40 46,0±3,033
3-я МННГ / MNNG 56 56,0±0,0 1,1 ±0,2 49 53,6+2,3
4-я ВГ+МННГ+ЛХ VG+MNNG+LC 45 51,0±3,2 0,8±0,1 40 46,0±3,8
5-я ВГ+ПП+МННГ+ЛХ VG+PP+MNNG+LC 41 44,0±2,5 1,3±0,2 42 45,3±2,8
6-я МННГ+ЛХ / MNNG+LC 56 56,0±0,0 0,4±0,1 40 —
8-я ВГ+ПП+ЛХ / VG+PP+LC 56 — — — —
10-я ВГ+ПП / VG+PP 50 — — 56 —
Animal group Experimental conditions weeks till first tumor detection weeks of average latency mean size, cm2 weeks till first tumor detection weeks of average latency
Gastric tumors Small intestinal tumors
^ Различие между 1-й и 3-й группой достоверно (р < 0,02). / Difference between group 1 and 3 is significant (p < 0.02).
2 Различие между 2-й и 3-й группой достоверно (р <0,01). / Difference between groups 2 and 3 is significant (p <0,01).
3 Различие между 2-й и 3-й группой недостоверно {р -0,2). / Difference between groups 2 and 3 is not significant (p - 0,2).
У крыс, получивших только липохромин (11-я группа), как и у интактных животных (12-я группа), патологических изменений во внутренних органах не обнаружено.
Таким образом, анализ полученных результатов позволяет сделать вывод о стимулирующем влиянии органосохраняющих операций с ваготомией на канцерогенез в желудке. Оно проявилось в увеличении частоты индуцированных МННГ опухолей желудка, сокращении латентного периода их развития, локализации последних в зоне анастомоза, а также в появлении опухолей желудка у оперированных крыс без применения канцерогена. Полученные нами данные согласуются с результатами исследователей, которые также наблюдали усиление химического канцерогенеза желудка у крыс после ваготомии [21, 24, 32], и свидетельствуют о нецелесообразности широкого применения ваготомии в молодом возрасте. Среди причин, способствующих возникновению и развитию рака желудка после ваготомии, отмечают наличие дуоденога-стрального рефлюкса, снижение секреторной функции желудка, нарушение эвакуаторной функции, развитие атрофического гастрита, инвазию нитритпродуцирую-щими микробами, а также снижение местной иммунной защиты слизистой оболочки желудка [1].
Ранее нами было показано, что липохромин вызывал снижение частоты опухолей преджелудка, увеличение частоты аденокарцином желудка, а также ускорение канцерогенеза в преджелудке, желудке и тонкой кишке у крыс, индуцированных МННГ [12]. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что введение липохромина снизило частоту развития опухо-
who think that the problem of practical application of carotene-containing agents for cancer prevention may be solved after thorough investigation of their efficiency against tumors of various sites and histogenesis as well as of their safety.
ЛИТЕРА ТУРА/REFERENCES
1. Абикулов КА. Роль ваготомии в развитии предопухолевых
состояний и рака оперированного желудка: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1991.
2. Горбашко А.И., Батчаев О.Х., Напалков А.Н. // Хирургия. - 1985. - № 10. - С. 17-22.
3. Землянной А.Г. // Вестн. хир. — 1986. — № 4. — С. 9—16.
4. Клименков АЛ., Патютко Ю.И., Поляков МЛ. и др. / / Хирургия. - 1983. - № 11. - С. 68—73.
5. Клименков АЛ., Абикулов КА., Шеренешева Н.И. и др. // Экспер. онкол. — 1991. — Т. 13, № 5. — С. 78—79.
6. Кузин М.И., Постолов П.М., Кузин Н.М. / / Хирургия. —
1982. - № 12. - С. 7-14.
7. Панцырев Ю.М., Гринберг АА. Ваготомия при осложненных дуоденальных язвах. — М., 1979.
8. Патютко Ю.И., Клименков АЛ., Кудрин Ю.В. // Хирургия. - 1987. - № 4. -С. 35—39.
9. Шалимов АЛ., Саенко В.Ф., Поинкевеч B.C. и др. // Клин. хир. — 1985. — № 8. — С. 1—4.
10. Шеренешева Н.И., Патютко Ю.И. / / Экспер. онкол. — 1982. - № 5. - С. 59-82.
11. Шеренешева Н.И., Роттенберг В.И., Турусов B.C. //Арх. пат. - 1979. — Т. 41, № 11. — С. 25—31.
12. Шеренешева Н.И., Финько В.Е., Шелепова В.М. // Вестн. ОНЦ. - 1992. - № 2. - С. 3-7.
13. Caygill С.Р., Hill M.J., Kurkham J.S. // Lancet.— 1986.— N 8487. - P. 929-931.
14. Dahm K., Werner B. // Arch. Chir. — 1973. — Vol. 333. — P. 211-236.
15. Demirkol K., Cilingiroglu К., Kecer M. // Zbl. Chir. — 1988. — Vol. 113, N 22. - P. 1472-1475.
лей тонкой кишки, однако не влияло на индукцию аденокарцином желудка как у интактных, так и у ва-готомированных крыс. Результаты наших исследований, данные других авторов показывают, что защитная роль каротиноидов наиболее вероятна в отношении плоскоклеточной малигнизации и свидетельствуют, что последние, подобно другим антиоксидантам [18], могут оказывать различное действие (промотирующее и ингибирующее) на химический канцерогенез. Все вышеизложенное позволяет нам поддержать точку зрения [26], согласно которой, решение вопроса о практическом использовании того или иного каротинсодержащего препарата для профилактики рака среди населения возможно только после проведения тщательных исследований и получения данных о его эффективности в отношении опухолей различной локализации, а также гистогенеза и безопасности.
© Коллектив авторов,1994 УДК 616.006:615.277.3
ЕМ. Трещалина, А.Дж. Чарлсон, В.А. Шорланд,
Л.А. Седакова, Г.А. Фирсова
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СВОЙСТВА КОМПЛЕКСНОГО СОЕДИНЕНИЯ ПАЛЛАДИЯ (И)
С Ь-СЕРИНОМ
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей, Школа химии, Мекьюревский университет, Сидней, Австралия
В последнее время внимание онкологов привлекают малотоксичные соединения с противоопухолевыми свойствами, которые можно использовать в онкологии в качестве адаптогенов, для адъювантной и иммунотерапии, для химио- и радиомодификации. Это так называемые модификаторы биологических реакций (МБР) онкологического профиля. Среди комплексных соединений металлов с природными Ь-ами-нокислотами также есть соединения, которые проявляют свойства МБР с противоопухолевым эффектом. Известны относительно малотоксичные смешанные аминокислотные комплексы меди (II), способные модифицировать противоопухолевое и токсическое действие ксенобиотиков, механизм действия которых связан с прямым ингибированием синтеза ДНК [2, 4—7]. Эти свойства наиболее выражены у
16. Domellof L., Sweden U., Eriksson S. et al. // Amer. J. Surg. — 1981. - Vol. 142. - P. 551—554.
17. Epstein J.H. // Photochem. Photobiol. — 1977. — Vol. 25. — P. 211—213.
18. Ito N., Hirose M., Fukushima S. et al. / / Toxicol. Path. — 1986. - Vol. 14, N 3. - P. 315-323.
19. James E. Gastric carcinogenesis: Proc. 6th Ann. Symp. in Europ. Organiz. Coop. Cancer Prevent. Stud. — London, 7—8 March, 1988 - P. 3-17.
20. Junghanns K., Seufert R., Gerstenbergk L., Ivancovic S. // Wld. J. Surg. - 1979. - Vol. 3, N 4. - P. 497-500.
21. Kowalewski K. // Cañad. J. Surg. — 1973. — N 16. — P. 210.
22. McKay A.F., Wright G.F. / / J. Amer. chem. Soc. — 1947. — Vol. 6, N 2. - P. 3028-3030.
23. Mathews-Roth M.M. // Oncology. - 1982. - Vol. 39, N 1. -P. 33-37.
24. Morgenstern L. / / Arch. Surg. — 1968. — N 96. — P. 920.
25. Nagayo T. / / Pathology of tumors in laboratory animals. 1. Tumours of the rat. — Lyon, 1973. — Pt 1. — P. 101—118.
26. Normal I., Krinsky Ph. D. / / Preventive med. — 1989. — N 18. — P. 592-602.
27. Rumpf P., Schacht U., Palomba P., Kremerk K.Z. / / Gastroenterology. — 1978. — Vol. 16, N 2. — P. 89—94.
28. Santamaría L., Bianchi A., Arnaboldi A., Andreoni L. / / Med. biol. Environm. - 1981. - Vol. 9. - P. 113-120.
29. Santamaría L., Bianchi A., Andreoni L. et al. / / Med. biol. Environm. - 1984. - Vol. 12, N 1. - P. 533-537.
30. Tatsuta M., Jishi H., Yamamura H. // Arch. Geschwiilst-forsch. - 1988. - Vol. 58, N 5. - P. 305-311.
31. Taylor P.R., Hanley D.C., Filipe M., Mason R.C. Gastric Carcinogenesis: Proc. 6th Ann. Symp. in Europ. Organiz. Coop. Cancer Prevent. Stud. (E.C.P.). — London, 7—8 March, 1988. - P. 29.
32. Tsunemi S., Fujita Y., Nomiyama S. et al. // Jap. J. Cancer Clin. - 1985. - Vol. 31, N 1. - P. 1393-1397.
Поступила 11.05.93 / Submitted 11.05.93
H.M. Treshalina, A.J. Charlson, W.A. Shorland,
L.A. Sedakova, G.A. Firsova
ANTITUMOR ACTIVITY OF A PALLADIUM (II) COMPLEX WITH L-SERINE
Research Institute of Experimental Diagnostics and Therapy of Tumors, Moscow, Russian Federation, School of Chemistry, Macquarte University, Sydney, Australia
A group of low toxic compounds with antitumor activity that can be used in oncology as adaptogens, for adjuvant and immunotherapy, for chemotherapy and radiomodification have recently drawn the attention of the researchers. They are so called modifiers of biological reactions (MBR) for oncological application. Among them there are complexes of metals and natural L-amino acids that exert MBR and antitumor actions. The compounds include rather low toxic mixed amino acid complexes of copper (II) able to modify antitumor and toxic activity of xenobiotics whose mechanism of action is associated with direct inhibition of DNA synthesis [2, 4—7]. These properties are the most pronounced in a mixed amino acid complex of divalent copper (Cu2+) that is ready for clinical trial. This drug
