CC BY
41
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 6l6.12-008.331.1:6l6.379-008.64]-08:6l5.225.2
ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ С ДОСТИЖЕНИЕМ ЦЕЛЕВЫХ ЗНАЧЕНИЙ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ НА СОСТОЯНИЕ РЕНАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
О.А. Журавлёва, О.А. Кошельская
НИИ кардиологии СО РАМН, Томск E-mail: olgazh.cardio@mail.ru
EFFECT OF THE COMBINED ANTIHYPERTENSIVE THERAPY WITH ACHIEVED BLOOD PRESSURE TARGETS ON THE RENAL HAEMODYNAMICS
IN DIABETES PATIENTS
O.A. Zhuravleva, O.A. Koshelskaya
Institute of Cardiology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk
Цель работы: провести сравнительную оценку динамики показателей суточного профиля артериального давления (АД), внутрипочечного сосудистого сопротивления (ВПСС) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на фоне длительной антигипертензивной терапии с достижением целевых значений АД при применении блокато-ров РААС (гр. 1) и в их отсутствие (гр. 2) у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и сахарным диабетом (СД) типа 2. В исследование были включены 59 больных с сочетанием АГ и СД (м/ж - 16/43; возраст 56,9±6,1 г.) без клинически выраженной нефроангиопатии. Целевое АД в гр.1 (n=41) достигалось с использованием валсартана (n=20) или периндоприла аргинина (n=21) в комбинации с индапамидом ретард и амлодипином; в гр. 2 (n=18) -амлодипина в комбинации с индапамидом ретард и метопролола сукцинатом. До лечения и через 30-32 недели терапии проводилось ультразвуковое сканирование магистральных почечных (МПА) и внутрипочечных артерий (ВПА); суточное мониторирование АД (СМАД); расчет СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта. У всех больных были достигнуты целевые значения АД. Исходные значения офисного АД и СМАД, СКФ, РИ в МПА и ВПА и степень снижения офисных значений АД на фоне лечения в обеих группах не различались. Тем не менее, у больных гр. 2 средние значения РИ в МПА и дуговых ВПА на фоне терапии увеличились от 0,67±0,06 до 0,69±0,06 (р=0,02) и от 0,62+0,07 до 0,64±0,06 (р=0,02) соответственно. При этом средние значения систолического АД (САД) и индекса времени САД-ночь у пациентов гр. 2 в ходе лечения оставались более высокими, чем в гр. 1. В гр. 1 статистически достоверных изменений показателей резистивности ВПА не наблюдалось: у 61% больных исходно повышенные значения ВПСС снижались. В гр. 2 было выявлено возрастание средних значений СКФ (р=0,01), тогда как у больных гр. 1 их существенных изменений обнаружено не было. Степень повышения резистивности ВПА у больных гр. 2 была ассоциирована с достигнутым САД в ночные часы (R=0,60; р=0,01). Таким образом, в отсутствие блока-торов РААС при достижении целевых значений АД у большинства пациентов имеет место возрастание ВПСС, что ассоциируется с недостаточным снижением САД в ночные часы.
Ключевые слова: внутрипочечное сосудистое сопротивление, сахарный диабет, артериальная гипертония, целевое артериальное давление, блокаторы РААС, скорость клубочковой фильтрации.
The aim of this open randomized study was to achieve target blood pressure (BP) (<130/80 mm Hg) during long-term combined antihypertensive therapy with RAAS inhibitors (Gr. 1) and without them (Gr. 2) in hypertensive diabetic patients (pts) and to compare dynamics of intrarenal vascular resistance (IRVR) and glomerular filtration rate (GFR) in both groups of these patients. Fifty nine hypertensive patients with diabetes mellitus (m/f - 16/43; 56.9±6.1 yrs) without clinical symptoms of overt nephropathy were included in the study. To achieve target BP pts of Gr. 1 (n=41) received valsartan (n=20; 80-160 mg/day) or perindopril (n=21; 5-10 mg/day) in combination with indapamide retard (1.5 mg) and amlodipine (5-10 mg/day) and pts of Gr. 2 (n=18) received amlodipine (5-10 mg/day) in combination with indapamide retard (1.5 mg/day) and metoprolol succinate (50-100 mg/day). Before treatment and after 30-32 weeks of therapy duplex ultrasound scanning of the main renal (mRa) and intrarenal arteries (IRA) was carried out and resistive indices (RI) were calculated, ambulatory BP monitoring (ABPM), calculation of GFR by Cockcroft-Gault were performed.
In all pts of both groups target BP was achieved. As far as age, sex, duration of disease, baseline values of office BP and GFR, RI in MRA and IRA as well as the degree of office BP decrease during the treatment are concerned, the groups did not differ. In comparison with pts of Gr. 1, in half of pts of Gr. 2 the increase in IRVR was observed: mean values of RI in MRA and arcuate IRA increased from 0.67±0.06 to 0.69±0.06 (p=0.02) and from 0.62± 0.07 to 0.64±0.06 (p=0.02), respectively. There were no significant changes of IRVR in total Gr.1, however RI values in the IRA were found to be decreased or remain unchanged in 61% of pts of this group. Furthermore, pts of Gr.2 had higher levels of systolic BP-night and systolic BP load at nighttime after the treatment, and the degree of increase in IRVR indices was positively associated with systolic BP-night in these pts (R=0.6; p=0.01). The GFR was increased in pts of Gr. 2 (p=0.01), whereas in pts Gr.1 dynamics of GFR was not found. Thus, in the absence of RAAS inhibitors in most pts positive dynamics of IRVR was not realized in spite of target BP achieved. The observed increase in IRVR in this case assumes association with higher levels and duration of systolic arterial hypertension at nighttime cause-and-effect relationship of which needs further investigating.
Key words: intrarenal resistance, diabetes mellitus, arterial hypertension, target blood pressure, RAAS inhibitors, glomerular filtration rate.
Введение
Как известно, частота встречаемости артериальной гипертонии (АГ) при сахарном диабете (СД) типа 2 составляет в зависимости от возраста от 40-60 до 90% [17]. Согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению АГ от 2008 г. целевой уровень артериального давления (АД) у больных СД был определен как АД<130/80 мм рт. ст. [2]. Препаратами первого выбора у пациентов с СД являются блокаторы РААС в силу их ре-нопротективного эффекта и положительного влияния на показатели метаболизма. Тем не менее, имеются данные, что нефропротективный эффект в большей степени зависит от достижения целевого уровня АД, чем от особых свойств блокаторов РААС [17]. Вместе с тем, повышенное интраренальное сосудистое сопротивление является маркером поражения органов-мишеней и ассоциировано как с развитием атеросклероза, так и нефроангиопатии у данных пациентов [13, 15]. До настоящего времени характер влияния различных классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций на показатели почечной гемодинамики у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 детально не изучен; отсутствуют и данные о динамике внутрипо-чечного сосудистого сопротивления (ВПСС) у больных при достижении целевых уровней АД.
Цель работы: достичь целевых значений АД (<130/80 мм рт. ст.) на фоне длительной комбинированной анти-гипертензивной терапии с применением блокаторов РААС (гр. 1) и в их отсутствие (гр. 2) у пациентов с сочетанием АГ и СД типа 2 и провести сравнительную оценку динамики показателей суточного профиля АД, резистив-ности внутрипочечных артерий (ВПА) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в обеих группах больных.
Материал и методы
В открытое рандомизированное исследование были включены 59 больных АГ 1-2-й степени, ассоциированной с СД типа 2 легкой и средней степени тяжести (16 мужчин, 43 женщины; средний возраст 5б,9±6,1 г.) без клинически выраженной нефроангиопатии (клиническая характеристика больных представлена в таблице 1).
Половозрастной состав, длительность заболевания, исходные значения офисного и среднесуточного АД, а также состояние функции почек в обеих группах не различались. Целевое АД в гр. 1 (п=41) достигалось с использованием валсартана (п=20, 80-160 мг/день, “Диован",
Novartis Pharma) или периндоприла аргинина (n=21, 510 мг/день, “Престариум А’, Servier) в комбинации с индапамидом ретард (1,5 мг/день, “Арифон ретард”, Servier) и амлодипином (5-10 мг/день, “Норваск”, Pfizer); при этом монотерапию получали 3 человека (7,3%), комбинацию из 2 препаратов - 21 пациент (51,2%), комбинацию из 3 препаратов - 17 больных (41,5%); в гр. 2 (n=18) - с применением амлодипина (5-10 мг/день, “Норваск”, Pfizer) в комбинации с индапамидом ретард (1,5 мг/день, “Ари-фон ретард”, Servier) и метопрололом сукцинатом (50100 мг/день, “Беталок ЗОК”, Astra Zeneka); при этом монотерапию получали 2 человека (11,1%), комбинацию из 2 препаратов - 4 пациента (22,2%), комбинацию из 3 препаратов - 12 больных (67,7%). До назначения терапии и через 30-32 недели лечения всем пациентам проводилось ультразвуковое сканирование магистральных почечных артерий (МПА) и ВПА с цветным допплеровским картированием кровотока с расчетом пульсационного (ПИ) и резистивного индексов (РИ) [16]; амбулаторное суточное мониторирование АД (СМАД); расчет сКф по формуле Кокрофта-Гаулта [8]; исследование скорости суточной экскреции альбумина (ССЭА) с определением микроальбуминурии (МАУ), определение индекса массы тела, содержания липидов, глюкозы и гликированного гемоглобина в сыворотке крови.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ
Таблица 1
Клиническая характеристика включенных в исследование больных (n=59)
Показатели Группа 1 (n=41) Группа 2 (n=18)
Пол (мужчины/женщины) 13/28 3/15
Средний возраст, лет 57,9±6,9 55,7±7,3
Продолжительность ГБ, годы 12 (6-22) 9 (6-13)
Продолжительность СД, годы 7 (3-10) 3,5 (2-10)
Тощаковая глюкоза, ммоль/л 7,52±2,1 7,96±2,1
НЬА1с,% 7,8±1,9 8,0±2,0
Индекс массы тела, кг/м2 32,7±3,8 33,5±5
Офисное систолическое АД, мм рт.ст. 148,4±10,8 149,3±12,2
Офисное диастолическое АД, мм РТ.ст. 89,5±8,2 88,9±9
Офисное пульсовое АД, мм рт.ст. 58,9±11,2 60,4±11,7
Примечание: все различия - статистически не значимы; ГБ - гипертоническая болезнь; СД - сахарный диабет; АД - артериальное давление.
5ТЛТ15Т1СЛ, версия 6.0 (“81а18ой” 1пс., США). Правильность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Данные представлены в виде М±т, где М - среднее арифметическое, т - ошибка среднего, и Ме ^25^75), где Ме - медиана, Q25 - 25-й квартиль, Q75 - 75-й квартиль, п - объем выборки. Для выявления возможных взаимосвязей проводили корреляционный анализ с использованием непараметрического критерия Спирмена. Достоверность различий в динамике определяли с помощью критерия Манна-Уитни (ичеБ^. Критический уровень значимости р при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Динамики индекса массы тела, показателей углеводного и липидного обменов на фоне терапии в обеих группах больных АГ и СД выявлено не было.
У всех больных были достигнуты целевые значения АД, и степень снижения офисных значений АД на фоне лечения в обеих группах не различалась. Офисное АД снизилось от 148,4±10,8/89,5±8,2 до 124,4±6,9/7б,4±4,9 мм рт. ст. в гр. 1 (р<0,01) и от М9,3±12,2/88,9±9,0 до 12б,3±6,7/75,9±6,1 мм рт. ст. в гр. 2 (р<0,01).
Динамика показателей СМАД в 1-й и 2-й группах на фоне терапии представлена в таблице 2.
Как видно, использование терапии с включением бло-каторов РААС обеспечивало достоверное равномерное снижение АД на протяжении суток с сохранением его циркадного ритма, тогда как в отсутствие блокаторов РААС в схеме антигипертензивной терапии наблюдалось недостаточное снижение систолического АД (САД) за сутки и, особенно, в ночные часы: у пациентов гр. 2 после лечения имели место более высокие значения САД, индекса времени САД и пульсового АД (ПАД) в ночное время (табл. 2). У пациентов гр. 2 степень снижения диа-
столического АД (ДАД) была более значительна в дневные часы, тогда как ночные значения ДАД проявляли лишь тенденцию к снижению. Вместе с тем пациентам гр. 2 для достижения целевого АД чаще требовалось назначение комбинации трех антигипертензивных препаратов в сравнении с больными гр. 1 (67,7% и 41,5%), соответственно (р=0,07).
Под влиянием лечения динамика показателей ВПСС в двух группах была разнонаправленной (табл. 3). В сравнении с пациентами гр. 1, у больных гр. 2 наблюдался рост ВПСС: средние по группе значения РИ в МПА, сегментарных и дуговых вПа возросли от 0,67+0,06 до 0,69±0,06 у.е. (р=0,03), от 0,65±0,07 до 0,66+0,07 у.е. (р=0,16) и от 0,62+0,07 до 0,64±0,06 у.е. (р=0,02), соответственно. У пациентов гр. 1 значения ПИ на уровне МПА возрастали (р=0,04), при этом динамика РИ отсутствовала, а средние по группе значения РИ на уровне сегментарных ВПА проявляли тенденцию к снижению от
0,67+0,06 до 0,66+0,05 у.е. (р=0,10), тогда как существенных изменений ВПСС на уровне дуговых ВПА в среднем по группе не происходило.
В ходе линейного корреляционного анализа было установлено, что степень возрастания ВПСС в ходе терапии у больных, не получавших блокаторы РААС (гр. 2), была ассоциирована с более высокими значениями достигнутого САД в период сна (г=0,60; р=0,01). Так, если у пациентов, использующих блокаторы РААС, значения САД-ночь снизились до 112,8+12,2 мм рт. ст., то в их отсутствие - до 122,1+8,6, мм рт. ст. (р<0,01). Действительно, во многих исследованиях установлено, что терапия блокаторами РААС [3, 12], дигидропиридиновыми АК [3, 5] и их комбинацией [4] может способствовать восстановлению нарушенного циркадного ритма АД. Вместе с тем, нами впервые установлено, что на фоне комбинированной терапии АК и БАБ имело место достоверное возрастание ВПСС, выраженность которого была тем больше, чем выше оставался после лечения уровень ноч-
Таблица 2
Динамика показателей СМАД на фоне комбинированной антигипертензивной терапии (п=59)
Показатели Группа 1 (п=41) Группа 2 (п=18)
исход на терапии исход на терапии
САД 24 ч, мм рт. ст. 134,1±10,8 119,7±10,9* 138,2±14,5 125,8±7,2* л
ДАД 24 ч, мм рт. ст. 80,1±7,4 71,3±7,1* 81±12,5 74,2±7,6*
ПАД 24 ч, мм рт. ст. 54,4±9,4 ,3 7, ± ,6 8, 4 58,2±10,4 52,4±8,1*
ИВ САД день, % Ме 35,7 (21,5-61) Ме 8,1 (2,2-27,3)* Ме 50,4 (21,7-75) Ме 16,6 (5,9-25)*
ИВ ДАД день, % Ме 32 (7,5-52,5) Ме 6,5 (1,1-18,6)* Ме 17,3 (3,3-57,4) Ме 8,5 (6,3-13,5)*
САД день, мм рт. ст. 137,4±10,6 122,7±11,4* 141,2±14,9 127,6±8,3*
ДАД день, мм рт. ст. 83,4±7,4 ,6* 7, ± 4 7 84,1±13,4 76,9±8*
ПАД день, мм рт. ст. 54,6±9,5 49±7,5* 57,9±9,8 51,8±8*
ИВ САД ночь, % Ме 68,8 (37,5-93,8) Ме 18,8 (5,9-50)* Ме 87,5 (62,5-100) Ме 43,8 (26,7-8,6)* л
ИВ ДАД ночь, % Ме 62,5 (25-81,3) Ме 25 (13,3-50)* Ме 56,3 (31,3-2,5) Ме 37,5 (18,8-6,3)
САД ночь, мм рт. ст. 127,2±13,6 112,8±12,3* 132,4±15,4 122,1±8,7* л
ДАД ночь, мм рт. ст. 72,9±9,1 65,2±7,7* 73,9±12,6 68,6±7,9*
ПАД ночь, мм рт. ст. 56,2±9,5 50,6±7,2* 60,5±11,4 56,4±8,9* л
Примечание: * - р<0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям; А - р<0,05: достоверность различий при сравнении достигнутых значений показателя в гр. 1 и гр. 2; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ИВ - индекс времени нагрузки давлением; ПАД - пульсовое артериальное давление.
ного систолического АД. Этот факт заслуживает особого внимания, поскольку, по-видимому, является отражением активации тканевой внутрипочечной РААС на фоне комбинированного применения АК и БАБ. Другой причиной выявленных нами более высоких значений САД и ПАД в ночные часы на фоне сочетанного приема АК и БАБ может быть менее выраженное гипотензивное действие БАБ в ночное время - по результатам сравнительных исследований эффективности антигипертензивных препаратов разных классов на это указывают несколько авторов [6, 11], объясняя этот факт с позиций естественного ослабления адренергического влияния во сне. И, наконец, еще одним вероятным механизмом неполной коррекции ночной АГ в случае комбинации АК и БАБ может быть негативное влияние БАБ на эластические свойства сосудистой стенки и скорость распространения пульсовой волны, особенно выраженное у пожилых пациентов [1, 6]. В исследовании Дзизинского А.А. с соавт. (2008) амлодипин продемонстрировал почти в два раза большую эффективность по снижению ПАД по сравнению с карведилолом [1].
Несмотря на то, что повышенные значения РИ рассматриваются как один из ранних критериев поражения органов-мишеней при АГ, СД, атеросклерозе и важный прогностический фактор ухудшения функции почек [14], до настоящего времени патофизиологическое и клиническое значение роста ВПСС изучено не достаточно. Анализ результатов гистологических исследований пошаговой логистической регрессией показал, что только арте-риолосклероз имел достоверную ассоциацию с повышенными значениями РИ, тогда как для интерстициального фиброза, тубулярной атрофии, гломерулярного склероза и интерстициальной инфильтрации таких взаимосвязей выявлено не было. Сообщается о том, что значения РИ имеют прямые корреляционные связи с уровнем кре-атинина, ССЭА, возрастом, индексом массы тела, толщи-
ной комплекса “интима-медиа” общих сонных артерий, САД, ПАД и обратные - с ДАД и клиренсом креатинина [13-15]. В 2010 г. Ocura et al. представлены новые данные, свидетельствующие о том, что уровень РИ>0,7 у.е. в меж-долевых ВПА является единственным независимым фактором, предсказывающим достоверный рост уровня ци-статина С в течение последующих 12 мес. у пациентов с ГБ [13].
Несмотря на то, что в случае отсутствия прямой блокады РААС при комбинированном использовании АК и БАБ эффективного подавления активности локальной внутрипочечной РААС не происходит, у части больных, по-видимому, можно ожидать умеренного снижения регионарного ВПСС за счет устранения ренальной вазокон-стрикции при реализации выраженного антигипертен-зивного эффекта. Литературные данные относительно влияния амлодипина на плазменную РААС неоднозначны: сообщается как об отсутствии влияния, так и о росте активности ренина плазмы у пациентов с ГБ и ожирением. В качестве одного из механизмов обсуждается выраженная артериолярная дилатация и значительное снижение системного АД, следствием чего может быть задержка натрия и воды в организме с последующей дополнительной активацией РААС. В доступной литературе нам не удалось найти работ, посвященных оценке влияния АК, либо их комбинаций на ВПСС, включающих анализ результатов в зависимости от уровня достигнутого АД или степени его снижения на фоне терапии. По данным Leoncini G., у пациентов с АГ лечение нифедипином GITS не приводило к улучшению показателей ВПСС, в отличие от терапии лизиноприлом, при сопоставимом снижении АД [10]. На это же обстоятельство обращалось внимание в наших предшествующих исследованиях - несмотря на одинаковый уровень достигнутого в ходе лечения АД, терапия исрадипином у больных СД не сопровождалась уменьшением ВПСС, тогда как ИАПФ досто-
Таблица 3
Динамика показателей почечного кровотока в магистральных ПА и ВПА на фоне комбинированной антигипертензивной терапии(п=59)
Показатели Группа 1 (n=41) Группа 2(n=18)
исход на терапии исход на терапии
МСС магистральная ПА левая (см/с) 69,6±15,9 72,7+22,1 76,0+22,4 72,5+18,6
КДС магистральная ПА левая (см/с) 22,0±5,4 23,5+8,0 25,7+9,3 23,2+5,5
ПИ магистральная ПА левая (у.е.) 1,35±0,25 1,41+0,27* 1,22+0,2 1,38+0,22*
РИ магистральная ПА левая (у.е.) 0,69±0,06 0,7+0,06 0,67+0,06 0,69+0,06*
МСС сегментарная ВПА левая (см/с) 42,9±11,8 43,7+13,1 44,9+12,7 40,5+9,6
КДС сегментарная ВПА левая (см/с) 14,7±4,0 15,7+4,9 16,6+4,4 14,9+3,9
ПИ сегментарная ВПА левая (у.е.) 1,23+0,21 1,24+0,21 1,16+0,22 1,21+0,22
РИ сегментраная ВПА левая (у.е.) 0,67+0,06 0,66+0,05 0,65+0,07 0,66+0,07
МСС дуговая ВПА левая (см/с) 24,9+8,5 22,6+7,2 27,9+8,2 24,2+11,1
КДС дуговая ВПА левая (см/с) 9,4+3,1 9,1+2,8 10,9+3,3 8,9+2,4*
ПИ дуговая ВПА левая (у.е.) 1,13+0,18 1,13+0,2 1,1+0,21 1,16+0,2*
РИ дуговая ВПА левая (у.е.) 0,63+0,06 0,63+0,06 0,62+0,07 0,64+0,06*
Примечание: * - р<0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям; МСС - максимальная систолическая скорость; КДС - конечнодиастолическая скорость; ПИ - пульсационный индекс; РИ - резистивный индекс; ПА - почечная артерия; ВПА - внутрипочечная артерия.
верно снижали его у пациентов с сочетанием АГ и СД типа 2 [3]. Действительно, по данным нескольких исследователей терапия ИАПФ и АРА II сопровождается достоверным уменьшением ВПСС на фоне 2-24 мес. лечения [3, 7, 10].
Далее пациенты обеих групп были разделены на две подгруппы в зависимости от характера изменений ВПСС: с отрицательной динамикой таковой - 39% в гр. 1 (п=16), и 67% в гр. 2 (п=12) и ее отсутствием - 61% в гр. 1 (п=25), и 33% в гр. 2 (п=6) соответственно. Было установлено, что у пациентов, не получавших блокаторы РААС, негативных изменений ВПСС не происходило только в случае полной коррекции АГ по данным СМАД. Так, в подгруппе с отрицательной динамикой, по сравнению с пациентами без таковой, на фоне терапии имели место более высокие значения ДАД-день, САД-ночь и ДАД-ночь: 79,7+8,6 против 71,5+2,7 мм рт. ст. (р=0,02); 125,0+6,7 против 116,7+9,8 мм рт. ст. (р=0,08) и 71,2+8,2 против 63,8+4,7 мм рт. ст. (р=0,02) соответственно. Этот факт согласуется с результатами наших предшествующих исследований, в которых лечение исрадипином у больных СД сопровождалось снижением повышенных индексов ВПСС на уровне МПА лишь в случае достижения полного гипотензивного эффекта препарата [3].
Среди пациентов, получавших блокаторы РААС, отрицательная динамика ВПСС отсутствовала у больных с более высоким исходным уровнем офисного ДАД (разницы между показателями СМАД не было), при этом его достигнутые уровни в обеих подгруппах не отличались, следовательно, дельта его снижения в данной подгруппе была больше. У пациентов с негативной динамикой индексов ВПСС, в сравнении с подгруппой с ее отсутствием были выявлены более низкие значения САД, ДАД и сред-негемодинамического АД в ночные часы - 108,6+10,8 против 115,5+12,6 мм рт. ст. (р>0,1), 63,3+8,4 против 66,4+7,2 мм рт. ст. (р>0,1) и 79,9+7,0 против 85,0+8,6 мм рт. ст. (р=0,06) соответственно. Данное наблюдение, по-видимому, может отражать дополнительную активацию локальных почечных компенсаторных механизмов в ответ на избыточное снижение АД и требует дальнейших исследований.
Динамика СКФ в процессе лечения имела межгруп-повые различия: если у пациентов гр. 2 ее средние значения возрастали от 114,8+18,9 мл/мин до 125+22,9 мл/мин (р=0,01), то у больных гр. 1 существенных изменений СКФ обнаружено не было, что, вероятно, связано с более выраженной дилатацией почечных артерий у больных в гр. 2. По данным литературы, возрастание СКФ обычно наблюдается в течение первых недель-месяцев лечения амлодипином, тогда как на начальном этапе терапии бло-каторами РААС имеет место снижение СКФ за счет их влияния на эфферентную артериолу. Однако при более длительном лечении данные различия сглаживаются, что было продемонстрировано в крупном исследовании АА8К [9]. В обеих группах в исходном состоянии доля пациентов с МАУ была низкой: 2,4% в гр. 1 и 5,6% в гр. 2, вследствие чего на фоне обеих схем терапии ССЭА достоверно не изменялась - от 3,3 (0,9-6,4) до 6,0 (3,5-9,4) мг/сутки и от 5,7 (2,8-10,4) до 5,9 (1,3-9,2) мг/сутки в гр. 1 и 2 соответственно.
Выводы
Таким образом, наши данные свидетельствуют о том, что длительная комбинированная антигипертензивная терапия с достижением целевых значений АД определенно оказывает различное влияние на резистивность внут-рипочечных артерий и СКФ у больных АГ и СД в зависимости от выбора комбинации фармакологических препаратов гипотензивного действия. В отсутствие блокато-ров РААС дальнейшего роста ВПСС не происходит только при условии полной коррекции АГ в течение суток. При этом наиболее информативным показателем, отражающим реализацию ренальной вазодилатации, является устранение систолической АГ в ночные часы (достижение средних значений САДночь - 116,7+9,8 мм рт. ст.). Возрастание ВПСС у большинства пациентов, достигающих целевых значений АД на фоне приема АК и БАБ, может свидетельствовать об активации внутрипочечной РААС и требует дальнейших исследований. Включение в терапию блокаторов РААС более постоянно, чем комбинация дигидропиридиновых АК и БАБ, способствует снижению исходно высокого уровня ВПСС. Добавление ам-лодипина к комбинированной антигипертензивной терапии, не включающей блокаторы РААС, сопровождается приростом СКФ, тогда как существенных изменений этого показателя на фоне лечения, основанного на комбинации блокаторов РААС и амлодипина, не происходит.
Литература
1. Дзизинский А.А., Протасов К.В., Федоришина О.В. Динамика пульсового давления на фоне лечения амлодипином и карведилолом у больных артериальной гипертонией // Лечащий врач. - 2008. - № 6. - С. 43-48.
2. Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008.
- Прил. 2. - 32 с.
3. Кошельская О.А. Клиническое значение структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при ассоциации сахарного диабета с артериальной гипертонией и атеросклерозом. Современные подходы к медикаментозной коррекции : автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Томск, 2005. -52 с.
4. Лизогуб И.В., Купчинская Е.Г., Лизогуб Г.В. Длительное применение амлодипина в лечении пациентов с гипертонической болезнью [Электронный ресурс]. - URL: http:// www.rql.com.ua/cardioJ/2002/5/lizogub.htm.
5. Хапаев Б.А. Влияние антагонистов кальция пролонгированного действия на циркадианный ритм и вариабельность артериального давления в течение суток у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией : автореф. дис. . канд. мед. наук. - Москва, 1995. - 24 с.
6. Bangalore S., Sawhney S., Messerli F.H. Relation of beta-blocker-induced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - No. 52. - P. 19821989.
7. Caruso D., D'Avino M., Acampora C. et al. Effects of losartan and chlorthalidone on blood pressure and renal vascular resistance index in non-diabetic patients with essential hypertension and normal renal function // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2004. -No. 44. - P. 520-524.
8. Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine // Nephron. - 1976. - No. 16(1). -P. 31-41.
9. Lea J., Green T., Hebert L. et al. The relationship between magnitude of proteinuria reduction and risk of end-stage renal disease: results of the African American study of kidney disease and hypertension // Arch. Intern. Med. - 2005. - No. 165 (8). -P. 947-953.
10. Leoncini G., Martinoli C., Viazzi F. et al. Changes in renal resistive index and urinary albumin excretion in hypertensive patients under long-term treatment with lisinopril or nifedipine GITS // Nephron. - 2002. - No. 90. - P. 169-173.
11. Munakata M., Imai Y., Hashimoto J. et al. The influence of antihypertensive agents on circadian rhythms of blood pressure and heart rate in patients with essential hypertension // Tohoku. J. Exp. Med. - 1992. - No. 166(2). - P. 217-227.
12. Neutel J., Weber M., Pool J. et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: antihypertensive effects over 24 hours // Clin. Ther.
- 1997. - No. 19. - P. 447-457.
13. Okura T., Kurata M., Irita J. et al. Renal resistive index is a marker of future renal dysfunction in patients with essential
hypertension // J. Nephrol. - 2010. - No. 23(2). - P. 175-180.
14. Platt J., Rubin J., Ellis J. Diabetic nephropathy: evaluation with renal duplex Doppler US // Radiology. - 1994. - No. 190. -P. 343-346.
15. Radermacher J.J. Echo-doppler to predict the outcome for renal artery stenosis // Nephrologie. - 2002. - No. 15, Suppl. 6. -P. 69-76.
16. Reid M.H., Maskay R.S., Lantz B.M. Noninvasive blood flow measurements by Doppler ultrasound with application to renal artery flow determination // Invest. Radiol. - 1980. - No. 15(4).
- P. 323-331.
17. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2007. - No. 25 - P. 11051187.
Поступила 12.08.2011
