CC BY
128
доступным в клинической практике для определения метаболизма коллагена является высокочувствительный Elysa-тест [11].
Некоторым препятствием представляется невысокая имму-ногенность коллагена. Несмотря на то, что коллагены составляют до 1/3 общего белка организма, в своей совокупности они - медленно обменивающиеся белки и их доступность для иммуноком-петентных клеток невелика. Их отделяет от кровотока сплошной слой эндотелиальных клеток и базальная мембрана, которая практически непроницаема для высокомолекулярных веществ. Проблему для иммунного ответа на коллаген представляет трехспиральная структура и нерастворимость коллагена. Фибриллярный коллаген из-за своей нерастворимости и взаимодействия с другими компонентами внеклеточного матрикса попадает в кровоток только после нарушения целостности структуры ткани с разрушением кровеносных сосудов, но в этом случае происходит немедленный запуск системы свертывания крови, так как интерстициальные коллагены являются мощными тромбогенными агентами. В силу этих причин у здоровых людей количество антител к коллагену невелико [8]. Ситуация резко меняется при патологии. В условиях воспаления, при дегенеративных и ишемических процессах происходит увеличение проницаемости базальной мембраны. Ферментное разрушение тройной спирали приводит к потере гидрофобности коллагеновой молекулы. Растворимый коллаген приобретает выраженную метаболическую и иммунологическую активность. Кроме того, проникновение протеаз в цитоплазму фибробластов препятствует спонтанной сборке этого белка в фибриллы и способствует образованию патологических структур - глобулярных и микрофибриллярных, которые, в отличие от нативных молекул, высокоиммуногенны. После ферментативного разрушения фибробластов образуется большое количество вне-клеточно расположенных патологических структур коллагена с продуктами клеточного детрита и проколлагена. Это способствуют подъему гуморального иммунитета и появлению различных классов аутоантител и иммунных комплексов. В составе клеточного детрита могут находиться аномальные химические соединения, обладающие антигенностью и ведущие к формированию вторичных аутоиммунных звеньев, усугубляющих иммунологические и фибриллогенетические расстройства [3,5,6]. Стимуляция иммуннокомпетентных клеток ведет к еще более выраженному дисбалансу продукции цитокинов. Формируется порочный круг взаимной активации лимфоидных и коллагенсинтезирующих клеток, вносящий свой вклад в прогрессирующие соединительнотканные изменения миокарда. Количественные сдвиги в биосинтезе коллагена и глубокие качественные изменения в его структуре обусловливают серию вариаций в антигенной специфичности коллагеновых детерминант. Изучение антител к ! и Ш изоформам коллагена позволяет судить о нарушении метаболизма этого белка при ХСН.
Поскольку в патогенезе депрессии и ХСН имеются схожие патофизиологические феномены, связанные с дисбалансом иммунологических медиаторов, наличие эмоциональных расстройств у больных ХСН повышает уровень стресса и может способствовать еще большей активации иммунной системы у этих больных. Депрессия оказывает негативное влияние на качество жизни у больных ХСН, может быть важным фактором прогрессирования ХСН и определять прогноз заболевания. Пациенты с ХСН, имеющие эмоциональные нарушения и высокий уровень провоспалительных цитокинов, нуждаются в назначении препаратов с иммуномодулирующим действием и включении в схему лечения антидепрессивных лекарственных средств. Содержание в плазме крови антител к компонентам соединительной ткани, к коллагену ! и Ш типа, и уровни провоспалительных цитокинов можно рассматривать как маркеры сердечно-сосудистого ремоделирования, позволяющие наряду с общепринятыми функциональными тестами и эхо-кардиографическими показателями оценить риск развития и прогрессирования ХСН.
Литература
1. Агеев Ф.Т., Овчинникова А.Г., Мареев В.Ю. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии иАПФ. Consilium Medicum. 2001;
3(2), 61-65
2. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. и др. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов//Кардиология. 1999. №3.С. 66-73.
3. Пальцев МА. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях //Арх. Пат. 1996. Т. 58. № 6. С. 1-6.
4. Смулевич А. Б. Депрессии в общемедицинской практике. М., 2000: 131-133.
5. Blum A., Miller H. Role of cytokines in heart failure//Am. Heart J. . 2006. . Vol. 135.. P.181. 186.
6. Brilla C.G., Maisch В., Weber K.T. Myocardial collagen matrix remodelling in arterial hypertension. // Eur.Heart J., 2005; 13 Suppl D: 24. 32.
7. Bush D.E., Ziegelstein R.C., TaybackM. et al. Even minimal symptoms of depression increase mortality after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol.. 2001.. Vol.88.. P.337-341.
8. Esposito G., Rapaciolo A., et al. Genetik alterations that inhibit in vivo pressure - overload hypertrophy prevent cardiac dysfunction despite increased wall stress. Circulation. 2002. 105(1):85. 92.
9. Ingber D. Mechanical signaling and cellular response to extracellular matrix in angiogenesis and cardiovascular physiology// Circ Res. 2002 Nov 15;91(10):877. 87
10. Lopez B, Querejeta R, Varo N et al. Usefulness of serum carboxy. terminal propeptide of procollagen type l in assessment of the cardioreparative ability of antihypertensive treatment in hypertensive patients// Circulation. 2001, 104(3)286. 291.
11. Varo N iraburu M, Varela M et al. Chronic AT (I) blockade stimulates extracellular collagen type I degradation and reverses myocardial fibrosis in spontaneously hypersensitive rats// Hypertension 2000;35(6):1197:1202
12. Zigmond A.S., Snaith R.P. The Hospital Anxi ety and Depression Scale. Psychiatr Scand.1983;67:361-370.
CARDIOVASCULAR REMODELING, RISING OF LEVELS OF PROINFLAMMATORY CYTOKINES AND IMMUNE REACTIONS TO COLLAGEN IN PATIENT OF THE CHRONIC HEART FAILURE AND DEPRESSION
E.E. AVERIN, S.I. CHERNOVA, I.A.ZBOROVSKAYA Volgograd State Medical University
In a pathogenesis of depression and a chronic heart failure there are the similar pathphysiological mechanisms bound to activation neurohumoral of systems and a disbalance of immunologic mediators. At 200 patients with a chronic heart failure ! - Ш functional classes (on NYHA) have been studied a profile of cytokines IL-1, IL-6 and FNO - a and the maintenance of antibodies to collagen I and Ill types, prevalence and depression level is estimated. The interrelation between change morphofunktional myocardium parametres, the maintenance of proin-flammatory cytokines, antibodies to collagen and expression of depressive disorders at patients with a chronic heart failure is taped.
Key words: cytokines, depression, myocardium
УДК 616.127-008.9
ВЛИЯНИЕ КАРДИОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ НА NA+-CA2+ ОБМЕН В ИНТАКТНОЙ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЕ
В.В. АЛАБОВСКИЙ, А.А.ВИНОКУРОВ, О.В. МАСЛОВ*
В настоящее время установлена важная роль Na+-Ca2+ обмена в развитии патологий сердца. Например, в возникновении сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, последствий гипоксии и ишемии миокарда. Особенностью выполнения настоящего исследования являлось изучение влияния ряда лекарственных веществ, обладающих кардио-тропностью, на процесс № -Ca2+ обмена непосредственно в целом, интактном сердце животных. Результаты исследований показали, что некоторые лекарственные средства (ноотропил, верапамил, доксору-бицин) способны существенно ослаблять зависимый от натрия транспорт кальция в сердечной мышце. Напротив, стимулятор сердечной деятельности - кофеин, обладает свойством активировать обмен натрия на кальций посредством системы N+-Ca2+ обмена.
Ключевые слова: миокард, натрий-кальциевый обмен, каридоток-сичность.
Роль ионов Ca2+ в сокращении сердца общеизвестна. Однако на силу сокращений значительное влияние оказывает и внутриклеточная концентрация ионов натрия - точнее его трансмембранная разность на сарколемме кардиомиоцитов. Резкие изменения трансмембранного градиента концентрации происходят во время электрического возбуждения, инициируемого входящим
* Кафедра биохимии Воронежской ГМА имени Н.Н. Бурденко, г.Воронеж, 394000, ул. Студенческая, д. №10Тел.(4732)-5303-75 или (4732) 53-03-38 Е-шаП: [email protected]
внутрь клеток ионами натрия. Возрастание внутриклеточного уровня Ка+ сопровождается его обменом на внеклеточный кальций с помощью особого белкового переносчика. При этом совершается Ка+-Са2+ обмен. Причем чем интенсивнее Ка+ поступают в клетки, тем больше Са2+ обменивается на Ка+. При этом возрастает сила сокращений миокарда [1,2].
Система Ка+ -Са2+ обмена может работать и в противоположном направлении. Часть натрия, проникшего внутрь клеток немедленно удаляется наружу Ка+,К+ -насосом. При этом концентрация натрия в примембранном слое быстро падает. Далее происходит обмен ионов натрия на ионы кальция. В результате с помощью №+-Са2+ обменника из клеток удаляются ионы Са2+. Таким образом, процесс Ка+-Са2+ обмена является ключевым в механизме изменения силы сердечных сокращений [3].
В настоящее время установлена важная роль Ка+-Са2+ обмена в развитии патологий сердца. Например, в возникновении сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, последствий гипоксии и ишемии миокарда. Установлено, что нарушения электрической активности в сердце напрямую обусловлены изменением потоков Ка+ и Са2+, индуцируемых системой Ка+-Са2+ обмена. Значительные повреждения в зоне ишемии миокарда, возникающие в момент восстановления в ней кровоснабжения (реперфузии) обусловлены неконтролируемым интенсивным поступлением Са2+ внутрь кардиомиоцитов через систему Ка+-Са2+ обмена [4,5]. В этой связи изучаются способы воздействия на натрий-кальциевый обмен при патологиях сердца. Было установлено, что ряд лекарственных препаратов влияя на процесс Ка+-Са2+ обмена способны ослаблять нарушения обмена веществ и физиологического состояния сердечной мышцы.
Например, установлено, что некоторые лекарственные препараты, обладающие побочным кардиодепрессивным действием способны блокировать. Ка+-Са2+ обмен. К ним относятся некоторые антибиотики и цитостатики хлорпромазин, полимексин, доксорубицин, нигерицин [6]. Токсическое действие кокаина на сердечную функцию связано с его свойством блокировать натриевые и калиевые каналы. В больших дозах кокаин замедляет Ка+-Са2+ обмен. Ослабляет процесс Ка+-Са2+ обмена амилорид и его производные. Бепридил, относящийся к классу антиаритми-ческих препаратов дозо-зависимо ингибирует Ка+-Са2+ обмен. При передозировке негликозидными кардиотониками (дихлоро-бензамил, имазодан, амринон, эноксимон) нередко возникают нарушения сердечной деятельности - гипотензия, наджелудочко-вая и желудочковая аритмии. Установлено что все эти препараты обладают способностью угнетать натрий-кальциевый обмен.
Ряд лекарственных препаратов оказывают влияние на систему Ка+-Са2+ обмена в сердце косвенным путем. Например, сердечные гликозиды, которые вызывают накопление Ка+ в клетке в результате ингибирования активности Ка+,К+-АТ-фазы, Рост уровня внутриклеточного Ка стимулирует Ка+-Са2+ обмен, в результате которого уровень Са2+ в клетке и сила сокращений возрастает. Отрицательным инотропным действием обладают вещества, способные активировать Ка+,К+-АТФазу, аденозин.
Лекарственные препараты, обладающие свойством блокировать поступление Ка+ внутрь клеток повышают электрохимический потенциал для ионов Ка+. В этом случае создаются условия для выведения ионов Са2+ из клеток посредством Ка+-Са2+ обмена К ним относятся соединения, блокирующие быстро входящий Ка+ ток, возникающий при возбуждении кардиомио-цитов: тетродотоксин, этмозин, этацизин, хинидиноподобные препараты и др.. Приведенный механизм действия объясняет известную способность выше перечисленных лекарственных средств снижать сократительную активность сердца.
Синтезированные селективные ингибиторы Ка+-Са2+ обменника обладают свойством ослаблять развитие повреждений сердца при ишемии и реперфузии. Оказались они также высокоэффективными и в профилактике возникновения опасных для жизни нарушений ритма сердца [7].
Следует, однако, отметить, что исследования, посвященные изучению влияния веществ на систему натрий-кальциевого обмена в целостном миокарде пока единичны. В основном, это связано с отсутствием адекватной модели, позволяющей регистрировать процесс накопления ионов Са2+ во время активировании натрий-кальциевого обмена непосредственно в работающем сердце, Поэтому работы, посвященные изучению влияния кар-диотропных лекарственных веществ на состояние Ка+-Са2+ обмена в целом, неповрежденном сердце практически отсутствуют.
В этой связи целью настоящего исследования явилась изучение некоторых сердечных средств на процесс Ка+-Са2+ обмена в изолированном сердце крысы.
Испытание веществ, обладающих свойством изменять №+-зависимый транспорт Са2+ в интактном, работающем сердце является перспективным экспериментальным направлением. В этой связи нами был разработан способ изучения Ка+-Са2+ обмена на целом перфузируемом сердце. Эксперименты проводились на изолированных сердцах белых крыс линии Wistar, перфузи-рованных по методу Лангендорфа, оксигенированным @ = 37° С) раствором Рингера - Локка (мМ): КаС1-14°, КаНСОз - 2,°; КС1-5,°; трис-ОН (рН = 7,4) - 5; СаСІ2 - °,6, глюкозы -11. Под эфирным наркозом крыс декапитировали, вскрывали грудную клетку и сердце помещали в охлажденный раствор Рингера -Локка. В аорту вводили канюлю и начинали перфузию со скоростью 1° мл/мин на 1 г сырого веса исходным раствором в течение 15 минут для стабилизации сократительной функции и показателей энергетического состояния сердца. Концентрацию Са2+ в оттекающем от сердца перфузионном растворе непрерывно измеряли в течение всего периода опыта. С помощью перистальтического насоса перфузионный раствор смешивали с металлоиндикатором на Са2+ - Арсеназо-Ш. Образовавшийся окрашенный продукт реакции пропускали через проточную кварцевую микрокювету, помещенную в регистрационный блок спектрофотометра СФ-46. Интенсивность окраски определяли при длине волны 66° нм. Инициацию натрий-зависимого поглощения Са2+ изолированным сердцем крысы осуществляли путем замены 14° ммоль/л хлорида натрия на 14° ммоль/л хлорида аммония. Через 5 минут перфузии гипонатриевой средой через сердце пропускали исходный раствор, содержащий 14° мМ хлорида натрия. Инициацию пероксидного окисления липидов осуществляли по методу [8].
При этом в перфузионные растворы добавляли пероксид водорода до конечной концентрации 15° мкмоль/л. Были изучены вещества: хлорид никеля (°,5 ммоль/л); хлорид марганца (1 ммоль/л); верапамил (1° мкмоль/л); доксорубицин (4 мкмоль/л); новатрон (4 мкмоль/л); ноотропил (1 мкмоль/л); кордарон (1°мкмоль/л); эмоксипин 1° мкмоль/л; Исследуемые вещества добавляли в растворы содержащие хлорид натрия и в растворы его не содержащие. Выбор концентраций изучаемых веществ определялся данными, полученных из литературных источников, представленные по ходу обсуждения полученных опытов. Результаты обработаны методом вариационной статистики. В работе обсуждаются данные, в которых показатель р<°,°5.
Результаты и их обсуждение. Проведенные исследования показали, что активирование натрий-кальциевого обмена путем снижения внеклеточной концентрации хлорида натрия и заменой его на хлорид аммония сопровождается интенсивным поглощением ионов кальция изолированным сердцем из перфузионной среды (рис). Максимальная скорость поглощения составила 75,6 нмоль/мин. г сырого веса ткани. Максимальное количество кальция за пять минут перфузии безнатриевой средой составило 274 нмоль/ г (табл.).
Максимальная скорость поглощения Са2+ составила 75,6 нмоль/мин.г сырого веса ткани. Максимальное количество кальция за пять минут перфузии безнатриевой средой составило 274 нмоль/г (табл.). Добавление в растворы специфического ингибитора Ка+-Са2+ обмена - хлорида никеля (°,5 мМ) значительно ослабляло накопление кальция изолированным сердцем крысы. Подобным ингибирующим действием обладал хлорид марганца (1 ммоль/л), (табл.). Таким образом, отсутствие реакции сердца на уменьшение трансмембранного градиента натрия в присутствии ионов никеля или марганца указывает на участие в этом процессе системы Ка+-Са2+ обмена. Среди хорошо известных кардиотропных препаратов широкое распространение получил верапамил. Известна его способность селективно блокировать Ь-Са2+ каналы. Однако его влияние на процесс натрий-кальциевого обмена не получило однозначного ответа. Показано, что верапа-мил повышает токсичность тироксина. При этом возрастает чувствительность миокарда к гормону с патологией щитовидной железы [9]. Проведенные нами исследования показали, что в концентрации, примерно соответствующей его концентрации в крови [1°], это вещество весьма значительно ослабляет поглощение Са2+ сердечной мышцей, снижая скорость его транспорта во время натрий-зависимого обмена. Учитывая важную роль Ка+-Са2+ обмена в диастолической деполяризации пейсмейкерных
клеток можно предположить, что его противаритмические действие связано с ослабление ионного потока Са2+, инициируемого снижением трансмембранного градиента натрия.
Рис. Влияние ионов никеля и марганца на динамику поглощения кальция изолированным сердцем крысы при замене 140 ммоль/л №С1 на 140 ммоль/л КН^СІ.Обозначения: ♦ - контроль; о - КіСІ2 (0,5 ммоль/л);
• - МпСІ2 (1 ммоль/л)
Таблица
Влияние лекарственных веществ на процесс №+-Са2+ обмена в изолированном сердце крысы.
Препарат скорость поглощения Са2+ (нмоль/мин-г) количество поглощенного Са2+ за 5 минут (нмоль/г)
контроль п = 22 75,6+7,8 274+34
хлорид никеля (0,5 ммоль/л) п = 8 8+1,3 р<0,001 ’''„о 60 О? 4 р<
хлорид марганца (1 ммоль/л) п = 8 4.4+2.3 р<0,001 21+11.8 р<0,001
верапамил (10 мкмоль/л) п = 8 17,7+1,6 р<0,001 66,2+6,3 р<0,001
ноотропил (1 мкмоль/л) п = 5 17,6+2,2 р<0,001 71,7+10 р<0,01
доксорубицин (4 мкмоль/л) п =10 9+2.7 р<0,001 36.3+12.2 р<0,001
новотрон (4 мкмоль/л) п = 5 70±15,3 р>0,5 250,4±59,2 р>0,5
кофеин (1 ммоль/л) п=10 162,4±17,8 р<0,05 613,7±69,8 р<0,05
кордарон (10 мкмоль/л) п =10 63±12,2 р>0,5 214±35 р>0,5
эмоксипин 82±11 375±24
(10 мкмоль/л) п =10 р>0,5
Н2О2 (150 мкмоль/л п=10 22,8+2,7 р<0,001 63,9+6,8 р<0,001
Н2О2 + эмоксипин * 20,1±2 58,2±5,1
п = 10 р>0,5 р>0,5
Примечание: * - в этой серии сравнивались результаты с предыдущей серией опытов (Н2О2)
Среди лекарственных средств, активно взаимодействующих с мембранами клеток является ноотропил (пирацетам). Этот препарат обладает широким спектром действия на обменные процессы, в особенности на биоэнергетику тканей. Вместе с тем до сих пор остается неясным его непосредственный эффект на клетки. Остается до конца не установленным механизм его положительного влияния при неврологических нарушениях, при заболеваниях сердца. Известно, однако, что в некоторых случаях у больных пожилого возраста препарат обостряет течение коронарной недостаточности. В этой связи было изучено влияние ноотропила на процесс Ка+-Са2+ обмена в сердце крыс. При этом была установлена довольно большая чувствительность сердечной мышцы к изучаемому препарату. В присутствии ноотропила аккумуляция Са2+ во время натрий-кальциевого обмена значительно понижалась. Анализируя полученные результаты, следует отметить, что процесс натрий-кальциевого обмена также активно протекает в нервных клетках. Не исключено, что его положительное действие при нарушениях психической деятельности обусловлено за счет ослабления потоков кальция при возбуждении нервных клеток, давая возможность нервной системе некоторое время «отдыхать» и тем самым восстанавливать биоэнергетику и метаболизм нервной ткани.
Одним из главных побочных эффектов широко применяемого в онкологической практике цитостатика - доксорубицина
является его значительная кардиототоксичность. Предполагается, что в основе его токсического проявления лежит его способность угнетать выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума во время сокращения мышцы. Имеются также косвенные данные о его влиянии на процесс N+ -Ca2+ обмена [11].
В опытах на изолированных кардиомиоцитах и на полосках мышц доксорубицин изучали в концентрациях от 5 до 10 мкмоль/л. В этой связи мы использовали такую же концентрацию при изучении N+-Ca2+ обмена на целом сердце крысы.
Исследования показали, что в концентрации 4 мкмоль/л док-сорубицин значительно угнетает ответную реакцию миокарда на снижение натрия во внеклеточной среде. При этом резко ослаблялся процесс транспорта Ca2+ через систему N+-Ca2+ обмна (табл. 1). Учитывая важную особенность побочного эффекта доксорубицина, его кардиотоксическое действие с последующим развитием кар-диомиопатии, было интересно сравнить его влияние на N+-Ca2+ обмен с другим противоопухолевым препаратом, обладающим слабым токсическим действием на сердечную мышцу.
Таким свойством обладает цитостатик - новатрон. Согласно инструкции по применению новатрона, могут наблюдаться изменения ЭКГ и аритмии только при его передозировке. Проведенные нами исследования показали слабое влияние новотрона на процесс N+-Ca2+ обмена в сердце крысы. Небольшие отклонения от контроля оказались недостоверными. Согласно полученным результатам можно предположить, что цитостатическое действие препарата обусловлено иным механизмом, не связанным с его влиянием на систему №+-Ca2+ обмена.
В отличие от препаратов способных вызывать кардиоде-прессивный эффект, кофеин используются как стимулятор сердечно-сосудистой системы. Согласно современным данным кофеин инактивирует фермент фосфодиэстеразу, что ведет к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофос-фата. Циклический АМФ, активируя медленные кальциевые каналы, повышает скорость накопления внутриклеточного Ca2+, необходимого для сокращения сердечной мышцы.
При выборе концентрации кофеина мы исходили из литературных данных, в которых изучаемый препарат использовался в пределах 1-5 ммоль/л. Исследования показали, что при добавлении в перфузионные растворы кофеина в концентрации 1 мМ наблюдалось увеличение интенсивности поглощения кальция из перфузионного раствора (табл 1). Полученные результаты находятся в соответствии с гипотезой, в которой предполагается, что усиление высвобождения Ca2+ из саркоплазматического ретикулума напрямую зависит от активности системы N+-Ca2+ обмена.
В следующих экспериментах было изучено влияние корда-рона на систему N+-Ca2+ обмена в сердце. Показано, что этот антиаритмический препарат в опытах на изолированных кардио-миоцитах в концентрациях 7-50 мкмоль/л обладает свойством ослаблять зависимый от натрия поток Ca2+ в клетки. Следует при этом отметить, что в работах этой же группы авторов не удалось отметить влияния ингибирования N+-Ca2+ обмена при введении подопытным животным кордарона in vivo.
Проведенные нами исследования на изолированных сердцах крыс показали, что кордарон в концентрации 10 мкмоль/л не снижает аккумуляцию Ca2+, при активировании N+-Ca2+ обмена. Отсутствие эффекта можно объяснить свойством препарата влиять на ионообменник с внутренней стороны сарколеммы кардиомиоцитов. Важное место в понимании механизмов развития патологических процессов в сердце занимают вопросы пе-роксидного окисления липидов. В этой связи созданы и широко применяются в кардиологии препараты, обладающие антиокси-дантными свойствами. Среди них - эмокисипин. Главным условием нашего выбора явилась его хорошая растворимость в воде. Препарат хорошо переносится и не обладает существенными побочными эффектами. В контрольных опытах мы не обнаружили существенного влияния антиоксиданта на процесс N+-Ca2+ обмена в сердце крыс (табл.). Далее мы попытались оценить его влияние в условиях активирования пероксидного окисления липидов. С этой целью имитация ПОЛ осуществлялась по методу [8] путем воздействия на сердце пероксида водорода в концентрации 150 мкмоль/л. Опыты показали, что в условиях активирования пероксидного окисления липидов процесс N+-Ca2+ обмена резко ослабляется. Добавление эмоксипина в концентрации
10 мкмоль/л в перфузионные растворы, содержащего пероксид водорода, не оказывало защитного действия на миокард. Не исключено, что, находясь в водной среде, эмоксипин не может
быстро проникать в липидную фазу мембран кардиомиоцитов. В итоге защитное влияние в этих условиях у него не проявлялось.
Таким образом, особенностью выполнения настоящего исследования заключалась в том, что контроль состояния системы N+-Ca2+ обмена изучался на целом, интактном сердце животных. Из приведенных выше результатов исследований видно, что ряд лекарственных веществ, обладающих определенной кардиотоксичностью, (ноотропил, верапамил, доксорубицин), существенно ослабляют зависимый от натрия транспорт кальция в сердечной мышце. Полученные данные хорошо согласуются с результатами исследований полученных на изолированных кардиомиоцитах или полосках миокарда. Однако используемая нами модель исследования позволяет соотносить эффекты изучаемых лекарственных средств с физиологическим состоянием сердца в реальном масштабе времени. Также впервые установлено влияние пероксидного окисления липидов на функционирование N+-Ca2+ обмена в работающем миокарде, а также отметить слабый защитный эффект водорастворимого антиоксиданта эмоксипина в условии более приближенного использования его на практике.
Литература
1. Reuter H., Han T., Motter C., Philipson K.D., Goldhaber J.I.H J Physiol. 2004. №554. Р.779-789.
2. Hannes Reuter H., Pott C., Goldhaber J.I., Henderson S.A., Philipson K.D., Schwinger H.G. // Cardiovascular Research 2005 Vol. 67.№2. P.198-207
3. Antonis A. Armoundas, Ion A. Hobai, Gordon F. Tomaselli, Raimond L. Winslow, Brian O’Rourke // Circulation Research. 2003. Vol. 93. P. 46. .
4. Алабовский В.В., ВинокуровА.А.// Российский физиол. ж. им. И.М. Сеченова, 2004. Т.90,№12. С. 1530-1541.
5. Wei G.Z., Zhou J.J., Wang В.В., Wu F.H., Bi H.H., Wang YM., Yi D.H., Yu S.Q., Pei J.M.// Eur J Pharmacol. 2007. Vol 15, №572.(1).Р.1-11.
6.Olson R.D, Gambliel HA, Vestal R.E, Shadle S.E, Charlier H.A Jr, CusackB.J.// Cardiovasc Toxicol.- 2005. Vol 5.№ 269. Р 83.
7. Li SZ, Wu F, Wang B, Wei GZ, Jin ZX, Zang YM, Zhou JJ, Wong TM. // Eur J Pharmacol. 2007. Vol.561. №(1-3). Р. 14-22. .
8. Y. Song, J.C. Shryock, S. Wagner // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. Vol.318. №.1. P.214-222. .
9.Соханенкова А.Е., Соханенков М.Ю., Афанасьева ЕЮ., Арзамасцев Е.В.// Кардиология. 2008. №6. С. 57-61.
10. Watanabe Y., Koide Y., Kimura J. Pharmacol. Sci. 2006.
Vol. 102. Р. 7-16.
11.Olson RD, Gambliel HA, Vestal RE, Shadle SE, Charlier HA Jr, Cusack BJ. // Cardiovasc Toxicol. 2005. Vol. 5. №3. Р. 269-83.
EFFECT OF DIFFERENT HEART DRUGS ON NA+-CA2+ EXCHANGE IN HEART MUSCLE
V.V. ALABOVSKY, O.V. MASLOV, A.A. VINOKUROV
Voronezh State Medical Academy after N.N. Burdenko,
Chair of Biochemistry
It has been established the important role of N+-Ca2+ exchange in development of heart pathology. The importance of the exchanger has proven in development of heart failure, myocardial hypertrophy, the consequences of hypoxia and ischemia. The particularity of the present investigation is studying of the effects of different heart drugs to N+ -Ca2+ exchange on whole isolated rat heart. The results of the investigation have showed that the some drugs (nootropil, verapamile, adriamycycine) are able to alleviate sodium- dependent calcium influx into cells. Moreover, caffeine is able to activate the sodium dependent calcium influx via N+-Ca2+ exchange in whole isolated rat heart.
Key words: myocardium, sodium-kaltsievyj an exchange, car-diotoxic.
УДК: 616.367-089.85-06
ХАРАКТЕР ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ ПРИ ХОЛЕДОХОЛИТИАЗЕ И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЯХ
М.В. АРАЛОВА, А.А. ГЛУХОВ*
В статье описано хирургическое лечение 89 больных с механической
желтухой, причиной которой явилась желчнокаменная болезнь. У 79
* ВоронежскаяГМА им. Н.Н. Бурденко, Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №10
больных обнаружены конкременты в общем желчном протоке, у 24 -стеноз или стриктура терминального отдела холедоха. 23 пациентам произведена только холецистэктомия. Холецистэктомия и холедохоли-тотомия проведены у 10 больных. В 7 случаях механической желтухи холецистэктомия и холедохолитотомия дополнены трансдуоденальной папиллосфинктеротомией. 26 больным после холецистэктомии потребовалась трансдуоденальная папиллосфинктеротомия. 19 больных оперированы по поводу постхолецистэктомического синдрома.
Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, холедохолитиаз, механическая желтуха, тактика лечения.
Желчнокаменную болезнь справедливо считают «болезнью века» [2]. Ежегодно в нашей стране по поводу холелитиаза выполняется около 300 тысяч оперативных вмешательств. В ближайшие годы их число возрастет в связи с большой выявляемостью заболевания при диспансерном обследовании населения [5]. Одним из наиболее частых и тяжелых осложнений желчнокаменной болезни является холедохолитиаз, который обнаруживается у 10-15% оперированных [2]. С возрастом этот показатель увеличивается, достигая у лиц пожилого и старческого возраста 24,3% [5]. У этой категории больных хирургические вмешательства связаны с высокой степенью операционно-анестезиологического риска.Хирургическое лечение холедохолитиаза в настоящее время строится на большом разнообразии методов, включающих как классические, так и стремительно развивающиеся малоинвазивные эндоскопические технологии. От выбора способа и оперативной техники зависит частота возникновения ряда тяжёлых послеоперационных осложнений. Поэтому актуальным становится вопрос отбора больных для каждого метода [1,3]. Как показывают данные литературы, несмотря на множество предложенных методов восстановления проходимости желчевыводящих путей, еще много проблем остаются решенными не до конца, что делает исследования, направленные на изучения эффективности применения различных способов восстановления проходимости магистральных желчевыводящих путей, актуальными и целесообразными [4,6,7].
Цель исследования - определение частоты холедохолитиаза и оценка методологии его хирургического лечения с приоритетным применением трансдуоденальной папиллосфинктеротомии в условиях общей хирургической практики.
Материалы и методы исследования. В Городской клинической больнице скорой медицинской помощи №10 в период с января 2007 г. по декабрь 2009 г. по поводу механической желтухи, причиной которой явилась желчнокаменная болезнь, проходили оперативное лечение 89 человек. Все больные доставлены в порядке скорой помощи. Пациенты, которым проводилась плановая лапароскопическая холецистэктомия не принимались во внимание. Возраст больных находился в пределах от 19 до 90 лет, составляя в среднем 67 лет. Среди наблюдавшихся было 46 лиц женского и 35 лиц мужского пола. Возраст больных женского пола находился в пределах от 19 до 90 (в среднем 67,3), мужского от 35 до 80 (в среднем 67,5). Длительность клинических проявлений варьировала от 1 недели до 30 лет. За 3 года оперированы 19 больных по поводу постхолецистэктомического синдрома. Среди них 12 женщин, средний возраст которых 73 года, 7 мужчин, средний возраст - 74 года. С момента холецистэктомии прошло от
3 месяцев до 5 лет. Всем поступившим больным было проведено комплексное клиническое обследование с использованием традиционных лабораторных, рентгенологических и ультразвуковых диагностических методов. В качестве дополнительных методов исследования некоторым больным проводили эзофагодуоденоско-пию, колоноскопию, компьютерную томографию, эндоскопическую ретроградную панкреатохолангиографию, дополненную при необходимости эндоскопической папиллосфинктеротомией. У 18 больных были признаки холангита. Это наиболее тяжелые ситуации, так как выраженная инфильтрация и отек гепатодуоденаль-ной связки затрудняли проведение обследования гепатикохоледо-ха. Треть пациентов страдали серьезными сопутствующими заболеваниями (гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом, сердечной и дыхательной недостаточностью, сахарным диабетом). Ряд больных ранее перенесли операции на органах верхнего этажа брюшной полости, что создавало определенные трудности при оперативном лечении и влияло на хирургическую тактику.
Результаты и их обсуждение. По данным оперативных вмешательств структура причин механической желтухи такова. У 79 больных (это 89% случаев) причиной желтухи являлся холе-дохолитиаз. Причем макролитиаз наблюдался у 39%, множественные мелкие конкременты обнаружены у 29% больных. У 24
