CC BY
32
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 3. 2009. Вып. 2
ФИЗИОЛОГИЯ, БИОХИМИЯ, БИОФИЗИКА
УДК 612.349.7.018.014:46:615.357.441
С. С. Бутакова, А. Д. Ноздрачев
ВЛИЯНИЕ КАЛЬЦИТОНИНА НА ХАРАКТЕР АЛИМЕНТАРНОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ У ДЕТЕЙ С ОЖИРЕНИЕМ I СТЕПЕНИ
Рядом исследований установлено, что введение кальцитонина лабораторным животным приводит к понижению толерантности к глюкозе [7], уменьшению секреции инсулина в ответ на гипергликемический стимул и изменениям гистологической структуры островков поджелудочной железы, свидетельствующим о торможении секреции инсулина [8]. В соответствии с этим выявлено, что однократное введение кальцитонина людям с нормальной и пониженной толерантностью к глюкозе вызывает более значительный подъем уровня глюкозы и снижение реакции инсулина и С-пептида на энтеральное введение глюкозы [22]. Однако клинические наблюдения за больными болезнью Педжета, длительно получавшими кальцитонин, неоднозначны. Некоторые авторы [18] описывают гипергликемический эффект синтетического лососевого кальцитонина и наличие строгой обратной корреляции между уровнем кальция в плазме и содержанием в ней глюкозы, другие же [16, 17] не обнаружили признаков сахарного диабета у больных этой болезнью даже после 8 лет применения кальцитонина. Препараты кальцитонина (миакальцик) эффективно применяются в лечебных целях, в частности при остеопорозе, а также назначаются детям подросткового возраста. Полагают, что недостаток кальцитонина может быть фактором в развитии остеопороза [19]. Широкое внедрение кальцитонина в медицинскую практику диктует необходимость детального изучения не только специфического действия этого гормона, но и его неспецифических эффектов, осуществляемых вне органов-мишеней.
Эти данные позволяют предположить, что диабетогенное действие кальцитонина проявляется не всегда, а, по-видимому, при изменениях исходного состояния В-клеток поджелудочной железы, особенно при их напряженной деятельности. К числу факторов, предрасполагающих к сахарному диабету, относится, как известно, ожирение. Это нарушение метаболизма сопровождается повышением потребности организма в инсулине и усиленным функционированием островкового аппарата, приводящим к его последующему истощению.
Исходя из этих представлений допустимо предположить, что при ожирении избыток кальцитонина может скорее, чем при нормальном состоянии метаболизма, оказать диабетогенное действие.
Таким образом, целью нашего исследования было изучение влияния введения экзогенного кальцитонина на толерантность к глюкозе у детей с ожирением I степени.
© С. С. Бутакова, А. Д. Ноздрачев, 2009
СМ
6
-Н
Ц
о
я" я
о &
& ей
и
ю &
Я и
£ &
св Я
о С
я
и &
&
св Я
о «
«
я я
св Я
о
£
о я
С5
о"
-Н
Оч т оо о"
о
-Н чо
о
-Н
о
-Н тг
ТГ
гч
о" -Н сл
ТГ
О
-Н
о
-Н
о
-Н тг
ЧО
ГЧ С0
-Н
С5
о"
-Н
00 00
С5 С5
-Н
ГЧ С5
-Н
ГЧ С5
-Н ел
ТГ
О
-Н
Оч
о
-Н <4
ЧО
О
-Н тг
ТГ С5
-Н
ТГ
ГЧ
о"
-Н
и о я
л §
а
н
я £
гч
о"
Л
о
V
о
Л
о С5
о"
V
о
V
о С5 С5
V
се я я а н я я
И и я
о •&
се
я
« я
И
се я я я о н я я
я о
се я
«
я я се я о ч и ч
о о я
я «
:Я ^ §
® 'Я 3 §
гр о
& Я
н
& ¡3
I И «
1 я
О, ¡3
и № я
и
я
И
и я я
се ^
и
Я а -СС «
Материал и методика исследования.
Обследованы 20 детей (10 мальчиков и 10 девочек) в возрасте 10-14 лет. Расчет индекса массы тела (ИМТ) по росту и весу является наиболее стандартизированным методом определения степени ожирения. Диагноз детского ожирения определяли при ИМТ>30 кг/м2 [125 13]5 а также руководствуясь рекомендациями Ю. А.Князева [10]. У обследованных детей ИМТ рассчитывали по формуле:
ИМТ = масса тела (кг): рост2 (м).
Если масса тела превышала для данного возраста и пола 91-й процентиль на 10-29 % (нормальное распределение данных по отношению к средней величине выражают в процентилях (персентилях) среднеарифметическая величина обозначается как 50-я процентиль)" устанавливали I степень ожирения. Масса тела обследуемых детей превышала долженствующую на 15-25 %5 что соответствует ожирению I степени. Использовали непрямой (эндогенный) метод оценки биологического действия инсулина; направленный на оценку эффектов эндогенного инсулина — пероральный глюкозо-толерантный тест; позволяющий выявить ранние нарушения углеводного обмена — чувствительность периферических тканей к инсулину. У каждого испытуемого дважды определяли толерантность к глюкозе: в контрольном исследовании и на фоне предварительного (за 30-35 мин) внутримышечного введения 15 ед. каль-цитрина (отечественный препарат свиного кальцитонина). Пероральная глюкозная нагрузка рассчитывалась по номограмме для вычисления поверхности тела по высоте и весу (по Графорду Терри и Рурку) и составляла от 60 до 100 г глюкозы. Сахар крови определяли титрометрическим методом Хагедорна и Йенсена до нагрузки а также каждые 30 мин в течение 3 ч после нее. Для оценки гликеми-ческих кривых вычисляли гипергликемиче-ский (отношение максимального уровня сахара крови к исходному) и гипогликемический (отношение минимального содержания сахара в крови к исходному) коэффициенты.
Результаты исследований. Исходное содержание сахара в крови в контрольном исследовании было в пределах нормы (табл. 1). Максимальное содержание сахара в крови (6,5 ± 0,5 ммоль/л) достигалось через 60 мин после введения глюкозы, после чего оно уменьшалось до исходной величины к 120-й мин и до гипогликемического уровня (3,9 ± 0,1 ммоль/л) к 180-й мин после нагрузки.
В исследовании с применением кальцитрина исходная концентрация сахара в крови не изменялась. Но уже через 30 мин после нагрузки она возросла до 7,4 ± 0,4 ммоль/л и достоверно превышала соответствующую величину в контрольном исследовании. Гипергликемия сохранялась на максимальном уровне в течение следующих 30 мин, а исходная концентрация устанавливалась лишь к 150-й мин исследования. К 180-й мин сахар крови понижался до такой же величины, как и в контрольном исследовании.
Таким образом, введение кальцитрина не сказывалось на исходном уровне сахара крови, но увеличивало степень и длительность гипергликемии. Уменьшение толерантности к глюкозе нашло свое выражение в величинах гипергликемических коэффициентов: 1,713 ± 0,05 на фоне кальцитрина при 1,436 ± 0,04 в контрольном исследовании (Р < 0,001). Гипогликемические коэффициенты не отличались достоверно. Известно, что в первую очередь сдвиги в обмене углеводов обусловлены нарушением секреции инсулина и выявляются в виде компенсаторной гиперинсулинемии или в виде нарушения толерантности к глюкозе. В случае алиментарной гипергликемии у детей с ожирением I степени на фоне введения кальцитрина достоверно отмечалось ухудшение толерантности к глюкозе.
Приведенные результаты совпадают с данными других исследователей [22] и указывают на то, что избыток кальцитонина может выступать в качестве «фактора риска» в отношении сахарного диабета. Несмотря на то, что превышение нормального веса тела было одинаковым у мальчиков и у девочек, кривые алиментарной гипергликемии характеризовались определенными различиями.
Даже в контрольном исследовании подъем уровня сахара крови у девочек был через 30 и 60 мин после нагрузки глюкозой достоверно выше, чем у мальчиков; соответственно больше была величина гипергликемического коэффициента (табл. 2). На фоне действия кальцитрина уровень сахара крови был у девочек выше, чем у мальчиков через 60, 90, 120 и 180 мин после нагрузки, достоверно больше был и гипергликемический коэффициент.
Обсуждение результатов исследований. Как свидетельствуют полученные нами данные, эндокринная регуляция гомеостазиса глюкозы у девочек оказалась несколько более чувствительной к действию кальцитрина, чем у мальчиков. Половые различия должны учитываться при применении кальцитрина в качестве лечебного средства. Помимо того, следует иметь в виду, что усиленная секреция кальцитонина встречается при стрессорных ситуациях, в связи с чем возникает гиперкальцитонинемия [9]. В этом случае эндогенный кальцитонин может оказывать такое же влияние на регуляцию обмена углеводов, как и вводимые извне препараты гормона. Поскольку развитие сахарного диабета у детей связывают с вирусными инфекциями, стрессорными ситуациями, пубертатным возрастом, и рост заболеваемости сахарным диабетом приходится на возраст 10-14 лет [6], то, на наш взгляд, полученные результаты заслуживают внимания и дальнейшего исследования.
Согласно гипотезе «дефицитного фенотипа»: недостаточное питание в период внутриутробного развития или в раннем постнатальном периоде является одной из основных причин замедленного развития эндокринной функции поджелудочной железы. У полноценного новорожденного имеется в наличии лишь 50 % набора В-клеток поджелудочной железы взрослого [13]. Кроме того, выявлена зависимость между задержкой роста
Таблица 2
Половые различия алиментарной гипергликемии у детей с ожирением I степени в контрольных исследованиях и на фоне действия кальцитонина
Условия исследования Сахар крови, ммоль/л М ± т
До нагрузки После нагрузки через (мин): К, к2
30 60 90 120 150 180
Мальчики
Контрольное 4,7 ± 0,3 6,0 ± 0,5 5,6 ±0,6 4,9 ± 0,2 4,9 ± 0,4 4,6 ±0,5 3,8 ± 0,2 1,343 ±0,06 0,862 ± 0,03
(10) (9) (10) (10) (10) (10) (5) (10) (10)
На фоне кальцитрина 4,8 ± 0,3 7,3 ± 0,6 6,6 ± 0,6 5,7 ± 0,5 5,6 ± 0,2 4,8 ±0,3 3,7 ±0,1 1,613 ±0,07 0,890 ± 0,04
(10) (10) (10) (10) (10) (10) (5) (10) (10)
Л >0,2 <0,01 <0,05 <0,05 <0,02 >0,5 >0,2 <0,01 >0,5
Девочки
Контрольное 5,0 ± 0,2 6,7 ± 0,3 7,4 ± 0,4 5,3 ±0,6 4,8 ± 0,3 4,4 ± 0,3 3,9 ± 0,2 1,530 ±0,04 0,817 ±0,04
(10) (10) (10) (10) (10) (10) (5) (10) (10)
Р2 >0,1 <0,05 <0,001 >0,2 >0,5 >0,5 >0,2 <0,02 >0,5
На фоне кальцитрина 5,0 ± 0,3 7,4 ± 0,5 8,2 ±0,1 6,8 ± 0,8 6,3 ± 0,5 5,1 ±0,4 4,1 ±0,2 1,814 ±0,05 0,884 ± 0,05
(10) (10) (10) (10) (10) (10) (5) (10) (10)
Л <0,05 >0,1 <0,02 <0,001 <0,02 >0,2 <0,001 >0,2
ръ >0,2 >0,5 <0,02 <0,05 <0,05 >0,2 <0,01 <0,05 >0,5
Примечание. Р1 — достоверность различий результатов контрольных исследований и на фоне кальцитонина; Р2 — достоверность половых различий в контрольных исследованиях; Ръ — достоверность половых различий на фоне кальцитонина; К! — гипергликемический, К2 — гипогли-кемический коэффициенты, в скобках — число исследований.
в ранний период развития и заболеванием сахарным диабетом 2-го типа или метаболическим синдромом во взрослой жизни. Так" на экспериментальных моделях установлено" что ограничение матери во время беременности в белке приводит к развитию у потомства инсулинорезистентности и гипертензии" а перевязка маточной артерии — к развитию ожирения [21]. Поэтому влияние неблагоприятных факторов может отразиться на морфологии и функции поджелудочной железы [13]. В ряде работ показано; что наиболее значимым фактором; ведущим к снижению собственной чувствительности рецептора к инсулину является ожирение [15 20; 23]. Детское ожирение в 30 % случаев определяет ожирение во взрослом возрасте" которое имеет более сложные формы" чем при развитии ожирения во взрослой жизни. У детей и подростков с ожирением выявлены разнообразные эндокринные и метаболические нарушения" хотя до последнего времени полагали" что подобные нарушения наблюдаются только при взрослом ожирении [15]. Абдоминальный тип ожирения чаще сочетается с инсулинорезистентностью [12] и развитием прогресси-рованного метаболического синдрома [13].
По классификации ВОЗ [24] толерантность к глюкозе классифицируется в трех категориях: нормальный уровень нарушенный и диабет. Категория «нарушенный уровень глюкозы» определяется как нарушение глюкозного ответа через 2 ч после перораль-ной нагрузки глюкозой (758-11Д ммоль/л) но нормальный уровень глюкозы натощак (< 7"8 ммоль/л) и представляет метаболический статус между нормальным и диабетическим гомеостазисом глюкозы. Многочисленными исследованиями показано" что нарушение толерантности к глюкозе выявлено чаще у лиц с ожирением и инсулинорезистентностью; чем у лиц с нормальным гомеостазисом глюкозы. Инсулинорезистентность — состояние; при котором снижается чувствительность клеток-мишеней к инсулину" в результате чего нарушено поглощение глюкозы инсулинзависимыми тканями [25 3]. Именно инсулино-резистентность при ожирении служит одной из главных причин нарушений углеводного обмена и других патологий [5].
Выявленное в наших исследованиях ухудшение толерантности к глюкозе у детей с ожирением I степени при проведении перорального глюкозо-толерантного теста на фоне введения кальцитонина является одним из клинических проявлений резистентности к инсулину. Хотя некоторые авторы считают более значимым индикатором инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением снижение отношения концентрации глюкозы крови к уровню инсулина [4]. Тем не менее установление диагноза нарушения толерантности к глюкозе или гипергликемии натощак позволяет выявить лиц с высоким риском развития сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний [13].
Инсулинорезистентность рассматривается как неспособность организма эффективно использовать вырабатываемый им инсулин. Например; инсулинорезистентность скелетных мышц обусловлена главным образом дефектами инсулинзависимого транспорта глюкозы [11]. Инсулинорезистетность является общим метаболическим расстройством; которое играет ведущую роль в патогенезе метаболического синдрома" а также сахарного диабета 2-го типа и ожирения.
Ряд гормонов" таких как энтероглюкагон" кортикотропин" вазопрессин" сомато-тропин; тиротропин; пролактин; тироксин либо потенцирует либо уменьшает действие инсулина [11" 13] и5 следовательно; усиливает или ослабляет инсулинорезистентность. В наших предыдущих исследованиях показано замедление секреции инсулина" стимулированной глюкозой" под влиянием введения свиного кальцитонина [14]. Другие авторы [25] выявили диабетогенное действие лососевого кальцитонина; его тормозящий эффект
на секрецию инсулина, стимулирующее влияние на глюконеогенез и тормозящее действие на гликогенез. Поскольку действие инсулина может быть модифицировано действием кальцитонина, то можно предполагать о его потенциальной роли в патогенезе этих заболеваний.
Результаты проведенных исследований позволяют сделать следующее заключение.
1. Введение кальцитрина детям с ожирением I степени вызывает более значительный, чем в контрольном исследовании, подъем уровня сахара крови после пероральной нагрузки глюкозой, т. е. ухудшает толерантность к углеводам. 2. При ожирении I степени девочки характеризуются большей чувствительностью к гипергликемическому действию кальцитрина, чем мальчики. 3. При применении кальцитонина в качестве лечебного средства следует учитывать половые различия его действия на обмен глюкозы.
Литература
1. Агеева В. В., Красильникова Е. И., Зубина И. М., Шляхто Е. В. Взаимосвязь инсулинорези-стентности и нарушений липидного обмена у больных с ожирением // Терапевт. архив. 2002. Т. 74, № 10. С. 12-15.
2. Алмазов В. А., Благосклонная Я. Б., Шляхто Е. В., Красильникова Е. М. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности // Терапевт. архив. 1999. № 10. С. 18-22.
3. Балаболкин М. И. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета 2-го типа // Сахарный диабет. 2002. № 1 (14). С. 12-22.
4. Бородина О. В., Одуд Е. А., Тимофеев А. В., Жулева Л. Ю., Касаткина Э. П. Оценка инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением // Пробл. эндокринол. 2003. Т. 49, № 6. С. 8-11.
5. Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. Ожирение: Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. М., 2002.
6. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология: Краткий справочник. М., 1998.
7. Држевецкий Ю. М. Влияние кальцитонина на некоторые патогенетические механизмы язвенной болезни: дис. ... канд. мед. наук. Л., 1979. 219 с.
8. Држевецкий Ю. М., Поляк Р. И., Брискин А. И. Влияние однократного и длительного введения тирокальцитонина на толерантность к глюкозе и секрецию инсулина // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1976. Т. 62. № 5. C. 762-767.
9. Држевецкая И. А., МишинаН. Ф., Лиманский Н. Н., Миронова Э. В., Држевецкий Ю. М., Буды-каЛ. А. Секреция и функциональные резервы кальцитонина у человека // Нейроэндокринные механизмы адаптации. Ставрополь, 1982. С. 4-12.
10. Князев Ю. А. Возрастные гормонально-метаболические нормативы. М., 1998.
11. Ноздрачев А. Д. Начала физиологии. Учебник для вузов. СПб., 2002.
12. Орлов Р. С., Ноздрачев А. Д. Нормальная физиология. М., 2006.
13. Ройтберг Г. Е. Метаболический синдром. М., 2007.
14. Ярошевский Ю. А., Даринский Ю. А., Бутакова С. С. Влияние кальцитонина на секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой // Пробл. эндокринол. 1989. Т. 35, № 4. С. 58-61.
15. Dumie M., Spehar A., Janjanin N. Debelo dijete // Paediat. croat. 2004. Vol. 48, N 1. Р. 3-8.
16. Evans I. M., Joplin G. F., MacIntyre J. Hyperglycaemic effect of synthetic salmon calcitonin // Lancet. 1978. Vol. 1, N 8058. Р. 280.
17. Freed W. J., Perlow M. J., Wyatt R. J. Calcitonin: Inhibitory effect on eating in rats // Science. 1979. Vol. 206. N 4420. P. 850-852.
18. Gattereau A., Bielmann P., Durivage J., Larochelle P. Hyperglycaemic effect of synthetic salmon calcitonin // Lancet. 1977. Vol. 2, N 8047. P. 1076-1077.
19. McDermott M. T., Kidd G. S., Blue P., Ghaed V., Hofeldt F. D. Reduced bone content in totally thyroidectomized patients: Possible effect of calcitonin deficiency // J. Clin. Endocrinol. and Metabol. 1983. Vol. 56, N 3. P. 936-939.
20. Nugent A. P. The metabolic syndrome // Nutr. Bull. 2004. Vol. 29, N 1. P. 36-43.
21. Ozanne S. E. Metabolic programming in animals // Brit. Med. Bull. 2001. Vol. 60. P. 143-152.
22. Passariello N., Guigliano D., Sgambato S., Torella R., D'Onofrio F. Calcitonin, A Diabetogenic Hormone? // J. Clin. Endocrinol. and Metab. 1981. Vol. 53, N 2. P. 318-323.
23. Wilkin T. Y. The accelerater hypothesis: Weight gain as the missing link between type 1 and type 2 diabetes // Diabetologia. 2001. Vol. 44, N 7. P. 914-922.
24. World Health Organization: Diabetts Mellitus: Report of a WHO Study Group Geneva. 1985 // Tech. Rep. Ser. N 727. Geneva, 1985.
25. Young A. A., Wang M. W., Gedulin B. Diabetogenic effects of salmon calcitonin are attributable to amylin-like activity. Amylin Pharmaceuticals. 9373. Towne Contre Dr, San Diego. CA 92121 USA // METAB. CLIN. EXP. 1995. Vol. 44/12. P. 1581-1589.
