CC BY
24
ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА ПРОЦЕССЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ, ОПЕРИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ ХРОНИЧЕСКОЙ МИТРАЛЬНОЙ РЕГУРГИТАЦИИ
О.Л. Барбараш**, Е.В. Тавлуева**, Ю.В. Кротиков*, И.Н. Сизова*, Л.С. Барбараш*
* ГУ «Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой», Кемерово ** Кемеровская государственная медицинская академия
Проведена сравнительная оценка эффективности использования ингибитора ангио-тензинпревращающего фермента (иАПФ) эналаприла у больных, оперированных по поводу митральной регургитации. Всем больным до операции и через 15,9±4,3 мес. выполнялись ЭхоКГ-исследование и проба с 6-минутной ходьбой. Установлено положительное влияние препарата на показатели гемодинамики в отдаленном послеоперационном периоде, более выраженное у больных с фибрилляцией предсердий. В группе больных, получавших эналаприл, отмечено достоверное (р<0,05) уменьшение размеров левого предсердия, конечного диастолического размера и конечного диастоличес-кого объема левого желудочка, индекса конечного диастолического объема, увеличение фракции выброса. Применение эналаприла способствует нормализации процессов ремоделирования миокарда после протезирования митрального клапана (МК).
Среди сердечно-сосудистой патологии приобретенные пороки сердца (ППС) занимают третье место по распространенности после артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Среди ППС первое место по распространенности занимают поражения митрального клапана [3]. Современное состояние сердечно-сосудистой хирургии открыло возможности эффективной помощи больным со всеми ППС при своевременном выявлении и направлении их в кардиохирургическую клинику [1]. Как известно, протезирование клапанов сердца приводит к коренному улучшению показателей центральной гемодинамики. Вместе с тем даже после адекватного протезирования клапана сердца у пациентов в послеоперационном периоде сохраняются структурные изменения миокарда. По современным представлениям, медикаментозная терапия способна оптимизировать процесс сердечно-сосудистого послеоперационного ремоделирования, нейтрализовать последствия избыточной нейро-гормональной активации и, таким образом, повысить качество и увеличить продолжительность жизни больных ППС [15]. Применяемая традиционная терапия сердечными гликозидами и мочегонными препаратами оказывает в большей степени сим-
птоматическое лечение и не влияет на патогенетические процессы формирования сердечной недостаточности [7, 9].
Эффективность иАПФ у больных ИБС с низкой фракцией выброса или клиническими симптомами сердечной недостаточности в настоящее время достаточно хорошо изучена (SAVE, CONSENSUS-II) [8, 12]. Доказано, что раннее медикаментозное вмешательство с помощью иАПФ у этих больных может благоприятно влиять на процесс ишемического или постинфарктного ремоделирования миокарда, улучшить прогноз и качество жизни. Вместе с тем до сих пор не оценена эффективность применения иАПФ у больных ППС, в частности в послеоперационном периоде после протезирования клапанов. Учитывая присущие иАПФ нейро-гуморальные и гемодинамические эффекты, данная группа препаратов может занять одно из главных мест в медикаментозной послеоперационной реабилитации этой группы пациентов. В связи с этим целью нашего исследования стала оценка эффективности использования эналаприла для коррекции процессов ремоделирования миокарда у пациентов с митральной недостаточностью после протезирования клапана.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 36 больных с изолированной или преобладающей митральной недостаточностью, наблюдавшихся в государственном учреждении «Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой», г. Кемерово. Возраст больных составил от 24 до 62 лет, в среднем 44,5±10,9 года. Среди исследуемых пациентов - 20 мужчин (55,6%), 16 женщин (44,4%). Этиология поражения митрального клапана была представлена: ревматизмом - у 10 больных (27,8%), первичным инфекционным эндокардитом - у 12 больных (33,3%), первичной дегенерацией створок митрального клапана -у 14 больных (38,9%). Течение заболевания в дооперационном периоде осложнилось отрывом задней створки митрального клапана у четырех больных (11,1%), у шестерых больных (16,7%) отрывом передней створки. Функциональный класс (ФК) и стадия хронической сердечной недостаточности по классификации NYHA соответствовали: III ФК - 8 пациентов (22,2%), IV ФК - 28 пациентов (77,8%). У 20 больных (55,6%) имелась постоянная форма фибрилляции предсердий, у троих больных (8,3%) пароксизмальная форма фибрилляции предсердий; один больной перенес в анамнезе Q-образующий передний инфаркт миокарда.
Всем пациентам с января 2000 г. по декабрь 2003 г. была выполнена хирургическая коррекция порока: диэпоксиобработанным биологическим протезом «КемКор». Оперативное вмешательство с частичным или полным сохранением подклапанных структур проведено 24 (66,7%) больным, 10 (27,8%) больных подверглись одномоментной пластике трикуспидального клапана по N. DeVega, одному больному кроме того проведено аортокоронарное шунтирование передней нисходящей артерии. Во всех случаях гистологически была подтверждена природа порока.
В раннем послеоперацинном периоде у всех больных была начата терапия эналапри-лом (KRKA) в дозе от 2,5 до 20,0 мг/сут. Лечение проводили на фоне стандартной терапии дигоксином в дозе 0,25 мг/сут и мочегонными препаратами (гипотиазид - по 12,5-25,0 мг/сут ежедневно или фуросемид - по 20,0 мг/сут ежедневно). Средний срок наблюдения составил 15,9±4,3 месяца (от 12 до 24 месяцев) после оперативного вмешательства. Ретроспективно пациенты были разделены на две группы, значительно различающиеся по гемодинамичес-
ким параметрам: больные с синусовым ритмом в дооперационном периоде - 16 пациентов и с фибрилляцией предсердий - 20 пациентов. В каждой из групп были выделены подгруппы: больные (n=20), непрерывно принимающие терапию эналаприлом в рекомендованных дозах в течение всего срока наблюдения (подгруппа А), и больные (n=16), не принимающие эна-лаприл в связи с наличием противопоказаний (гипотония), выраженных побочных эффектов (кашель) или низкой комплаентностью к лечению (подгруппа Б). Обе подгруппы в каждой из групп были сопоставимы по полу, возрасту, давности проведения операции, а также проценту больных с частичным или полным сохранением подклапанных структур.
Больных, имеющих признаки дисфункции протеза или пороки других клапанов сердца, в исследование не включали.
Клинико-функциональное состояние больных определяли с помощью классификации NYHA и проведения пробы с 6-минутной ходьбой в размеченном через каждые 2 м прямом коридоре длиной 75 м. Всем больным до операции и при динамическом наблюдении выполнялась ЭКГ, эхокардиографическое исследование в М-, В- и допплер-режимах на аппарате SONOS-2500 (фирма «Hewlett Packard», США). Исследование включало изучение структуры и функции клапанов. Измерялись следующие показатели внутрисердечной гемодинамики: передне-задний размер левого предсердия (ЛП, см), конечный диастолический (КДР, см), конечный систолический (КСР, см) и продольный размеры ЛЖ (ПРЛЖ, см), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП, см), толщина задней стенки ЛЖ в систолу (ТЗСсЛЖ, см) и диастолу (ТЗСдЛЖ, см), передне-задний размер правого желудочка (ПЖ, см), степень регурги-тации по площади струи регургитации, среднее давление в легочной артерии (ДЛА, мм рт. ст.) по формуле N. Kitabatake [10].
Определены конечный диастолический (КДО, мл) и конечный систолический (КСО, мл) объемы ЛЖ по Teichgolz V = (7/(2/4 + d)) х D3, где D - диаметр полости ЛЖ; масса миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ, г) по формуле R. Devereaux; фракция выброса ЛЖ (ФВ, %), по формуле ФВ = (КДО -- КСО)/КДО х 100%; индекс сферичности (ИСд) по формуле ИСд = КДР ЛЖ/ПРЛЖ; индекс относительной толщины стенки (2H/D) по формуле 2H/D = (МЖП + ТЗСдЛЖ)/КДРЛЖ. Масса миокарда ЛЖ, КДО, КСО индексировались к площади поверхности тела (иММ = ММЛЖ/ППТ, иКДО = КДО/ППТ, иКСО = КСО/ППТ). Площадь
поверхности тела определялась по номограмме Dubois.
Все величины представлены как средние ± стандартное отклонение. Для определения статистически достоверных различий между независимыми выборками применялся критерий Колмогорова-Смирнова. Для сравнения зависимых выборок использовался критерий Вилкок-сона. Данные обрабатывались с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft, Inc).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В дооперационном периоде III ФК сердечной недостаточности имел место у 8 пациентов (22,2%), IV ФК - у 28 пациентов (77,8%). У всех обследованных больных после протезирования митрального клапана функциональный класс сердечной недостаточности уменьшился: I ФК - 4 пациента (11,1%), II ФК - 32 пациента (88,9%). Пройденная больными дистанция при выполнении 6-минутной ходьбы увеличилась со 139,2±34,2 м до операции до 387,2±85,4 м.
У всех 16 (44,4%) больных с наличием в предоперационном периоде синусового ритма при динамическом наблюдении после операции сохранился исходный ритм. Из них у двоих (5,6%) больных в раннем послеоперационном периоде зарегистрированы пароксизмы фибрилляции предсердий, которые купировались ме-дикаментозно. Пациентам с постоянной формой фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде не проводилось попыток восстановления синусового ритма, учитывая давность аритмии (от 2 до 19 лет) и сохраняющиеся увеличенные размеры левого предсердия после оперативного лечения.
Независимо от ритма сердца (синусовый, фибрилляция предсердий) у пациентов в послеоперационном периоде достоверно увеличились показатели 6-минутного теста. Так, у больных с синусовым ритмом: с 160,4±39,3 м до оперативного лечения до 443,8±47,9 м в отдаленном послеоперационном периоде (р<0,001); у больных с фибрилляцией предсердий: 119,2±16,5 и 342,1±82,4 м соответственно (р<0,001).
Всем пациентам в послеоперационном периоде в схему медикаментозной терапии был включен эналаприл в дозе от 2,5 до 20,0 мг в сутки, средняя доза составила 11,7 мг. В течение всего срока наблюдения прием эналап-рила продолжили 20 пациентов в рекомендованных дозах. Причиной отмены эналаприла у 16 пациентов было: развитие гипотонии у 2% больных, кашля у 2% пациентов. Основным пово-
дом отсутствия в схеме лечения эналаприла стала низкая комплаентность пациентов к лечению (96%).
В предоперационном периоде переносимость физических нагрузок в исследуемых группах больных достоверно не различалась -141,2±33,3 и 132,9±21,8 м соответственно (р>0,05). При анализе динамики данного показателя у пациентов, принимающих и не принимающих эналаприл, было доказано, что в группе с использованием ингибиторов АПФ прирост дистанции при 6-минутном тесте составил 65,2% по сравнению с исходными значениями и был равен 405,2±87,2 м, в то время как у пациентов без использования ингибиторов АПФ прирост составил 63,1% и был равен 365,0±80,3 м (РАБ<0,05). Однако при выделении подгрупп пациентов с синусовым ритмом (табл. 1) и фибрилляцией предсердий (табл. 2) в группе больных, принимающих эналаприл, и без эналапри-ла не получено достоверных различий при выполнении 6-минутного теста в послеоперационном периоде.
Анализируя показатели ЭХО-КГ в группе больных до проведения оперативного лечения (табл. 3) было отмечено увеличение размеров ЛП, КДР и КДО, КСР и КСО, а также снижение индекса относительной толщины стенок. Все пациенты относились к единому структурно-геометрическому типу, т. е. имели дилата-цию ЛЖ и снижение индекса относительной толщины стенок (2НЮ<0,35). Однако увеличение параметров ЛЖ не достигло у них критериев патологического ремоделирования миокарда, КСР у всех больных был менее 5,0 см, а КДР менее 7,0 см [6]. Увеличение систолического давления в легочной артерии также было незначительным (27,8±7,5 мм рт. ст.), а ФВ (67,8±5,6%) и размеры ПЖ (1,8±0,4%) не отличались от таковых у здоровых лиц. Увеличенный диаметр фиброзного кольца трикуспидаль-ного клапана и регургитация II степени выявлены только у 14 больных (38,9%). Таким образом, оперативное вмешательство представленным пациентам проведено своевременно: до формирования патологического ремоделирова-ния миокарда и «второго барьера».
Анализом линейных показателей, полученных с помощью ЭхоКГ, установлено (табл. 3), что в отдаленные сроки (15,6±4,0 мес.) после протезирования МК показатель КДО достоверно уменьшился по сравнению с дооперацион-ными значениями на 9,5% (р<0,01). При анализе объемных показателей и основанных на них расчетных показателей выявлено достовер-
Таблица 1
Динамика показателей структуры и функции миокарда после протезирования МК у больных с синусовым ритмом на фоне различной терапии
До операции
Через 16,6±4,3 мес. после операции
без иАПФ (п=4) с иАПФ (п=12) без иАПФ (п=4) с иАПФ (п=12)
ЛП, см 4,4±0,8 4,4±0,4 4,1±0,1 4,0±0,6
КДР, см 6,0±0,1 5,8±0,3 5,3±0,6 5,0±0,3
КДО, мл 176,0±12,0 166,5±12,7 136,5±39,8 117,8±16,7
иКДО 112,4±21,8 98,2±12,4 76,3±10,6 68,1±8,8
КСР, см 3,7±0,4 3,5±0,3 3,6±0,6 3,4±0,4
КСО, мл 51,4±6,5 46,3±9,7 56,1±11,6 47,7±12,6
иКСО 30,4±6,2 28,2±4,9 31±7,4 27,6±7,4
ФВ, % 70,5±7,5 70,3±2,9 59±5,8 62,7±11,6
ПрЛЖ, см 8,1±0,9 8,0±1,3 8,3±1,7 7,3±0,7
ИСд 0,6±0,04 0,6±0,06 0,6±0,06 0,7±0,06
2НЮ 0,32±0,06 0,32±0,04 0,34±0,003 0,35±0,03
ПЖ, см 1,7±0,2 1,6±0,2 1,8±0,2 1,5±0,3
ДЛА, мм рт. ст. 16,6±7,6 19,2±4,6 16,0±8,0 11,9±3,7
ММ, г 189,4±33,2 164,3±25,4 184,5±40,6 147,2±29,9
иММ 98,6±14,2 86,2±9,9 100,6±15,7 84,3±11,9
6 мин, м 157,5±8,6 161,3±15,5 450 ±57,7 441,7±46,9
Р>0,05
Таблица 2
Динамика показателей структуры и функции миокарда после протезирования МК у больных с фибрилляцией предсердий на фоне различной терапии
До операции
Через 14,8±3,3 мес. после опер.
Показатели без иАПФ с иАПФ Р без иАПФ с иАПФ Р
(п=12) (п=8) (п=12) (п=8)
ЛП, см 7,2±2,2 6,9±0,7 >0,05 6,6±1,5 5,2±0,2 <0,05
КДР, см 6,5±0,4 6,6±0,1 >0,05 6,2±1,6 6,1±0,05 <0,05
КДО, мл 258,1±64,1 225±57,2 >0,05 215,3±51,75 181,5±43,2 <0,05
иКДО 145,1±36,2 130,1±15,2 >0,05 120±23,5 104,4±14,6 <0,05
КСР, см 4,2±0,4 4,1±0,8 >0,05 5,1±2,0 4,1±0,5 >0,05
КСО, мл 153,6±21,4 120,1±14,2 >0,05 147±32,8 72,6±20,3 >0,05
иКСО 83,5±7,1 53±6,8 >0,05 81,6±19,3 42,7±16,6 >0,05
ФВ, % 65,0±7,6 67,0±2,1 >0,05 39,7±9,75 59,5±10,2 <0,05
ПрЛЖ, см 8,1±0,5 7,9±0,3 >0,05 7,7±0,9 8,0±0,7 >0,05
ИСд 0,75±0,07 0,8±0,05 >0,05 0,8±0,1 0,8±0,1 >0,05
2НЮ 0,33±0,05 0,32±0,06 >0,05 0,32±0,1 0,39±0,1 >0,05
ПЖ, см 1,8±0,1 2,3±0,4 >0,05 2,1±0,1 1,9±0,5 >0,05
ДЛА, мм рт. ст. 23,4±7,1 29,5±9,1 >0,05 26,8±8,3 19,7±8,9 >0,05
ММ, г 203,2±15,3 198,1±12,5 >0,05 198,7±17,4 210,5±20,3 >0,05
иММ 119,5±7,4 116,5±8,1 >0,05 111,5±8,9 120,8±12,3 >0,05
6 мин, м 115±18,3 111±19,6 >0,05 336,7±66,2 350±61,4 >0,05
Таблица 3
Динамика показателей ремоделирования миокарда после протезирования митрального клапана
Показатели До операции n=36 Через 15,6±4,0 мес. после операции n=36 Р
ЛП, см 5,9±0,8 5,2±1,5 >0,05
КДР, см 6,3±0,7 5,7±1,1 <0,01
КДО, мл 206,5±52,3 166,6±41,5 <0,01
иКДО 119,7±32,3 94,4±23,5 <0,01
КСР, см 3,9±0,7 4,1±1,4 >0,05
КСО, мл 53,9±14,8 87,3±21,8 >0,05
иКСО 31,1±6,3 49,3±12,3 >0,05
ФВ,% 67,8±5,6 53,9 ±16,1 <0,001
ПрЛЖ, см 8,1±0,06 7,7±0,9 >0,05
ИСд 0,7±0,04 0,7±0,09 >0,05
2H/D 0,32±0,07 0,35±0,08 >0,05
ПЖ, см 1,8±0,4 1,8±0,4 >0,05
ДЛА, мм рт. ст. 27,8±8,5 19,1±4,8 >0,05
ММ, г 195±20,1 185±44,9 >0,05
иММ 102,6±15,4 103,8±21,5 >0,05
6 мин, м 139,2±34,2 387,2±85,4 <0,001
ное уменьшение КДО ЛЖ на 19,3% (р<0,01) и, соответственно, индекса КДО ЛЖ на 21,1% (р<0,01). Положительная динамика параметров ЛЖ соответствует результатам ранее проведенных исследований. Так, по данным H.A. Моровой и B.H. Цехановича [5], у больных после протезирования митрального клапана, имевших дилатацию ЛЖ (КДР>7,0 см), сохранялось его увеличение и снижение индекса относительной толщины стенок в отдаленном послеоперационном периоде, в то время как у пациентов, имевших КДР<7,0 см, после операции размеры ЛЖ достоверно уменьшились и индекс относительной толщины стенок был в норме. Авторы также продемонстрировали, что наличие в доопе-рационном периоде показателей патологического ремоделирования увеличивает вероятность прогрессирования систолической дисфункции ЛЖ даже после коррекции порока.
B отдаленный послеоперационный период выявлено достоверное снижение ФВ ЛЖ с 67,8±5,6 до 53,9±16,1% (р<0,01). Степень снижения показателя ФВ была связана с типом проводимого оперативного вмешательства. Протезирование МК без сохранения подклапанных структур (n=12) оказало влияние на снижение ФВ ЛЖ с 67,5±5,6% до операции до 53,9±16,1% в послеоперационном периоде (р<0,01). Приведенный факт был анализирован целым рядом исследований [4, 14]. Так, P. Michel с соавто-
рами [11] установили, что тип оперативного вмешательства при операции протезирования МК является одним из независимых предикторов развития дисфункции ЛЖ. J.D. Rozich с соавторами [13] сравнивая показатели ЭхоКГ после операции протезирования МК с сохранением или без сохранения подклапанных структур, получили достоверное снижение ФВ и увеличение миокардиального стресса у больных без сохранения подклапанных структур. Уменьшение сократительной способности ЛЖ после протезирования МК связывают с несколькими факторами: быстрым увеличением систолического стресса стенок ЛЖ, дисфункцией ЛЖ вследствие иссечения подклапанных структур МК и изменением формы ЛЖ в сторону большей сферичности [2].
При сравнении линейных и объемных показателей ЛЖ у больных с сохранившимся синусовым ритмом (табл. 1) через 16,6±4,7 мес. после протезирования митрального клапана отмечается достоверное уменьшение и нормализация размеров ЛП, КДР ЛЖ с 5,9±0,3 до 5,0±0,4 см (р<0,001), уменьшение КДО ЛЖ и его индексированного значения, нормализация индекса относительной толщины стенок, достоверное снижение давления в легочной артерии и уменьшение ФВ в послеоперационном периоде (р<0,05). В группе пациентов с фибрилляцией предсердий через 14,8±3,3 мес. после
оперативного лечения имело место также уменьшение размеров и объемов полостей. Однако у пациентов с синусовым ритмом имело место адекватное ремоделирование с нормализацией основных параметров внутрисер-дечной гемодинамики. Пациенты же с фибрилляцией предсердий демонстрировали снижение объемов и размеров полостей сердца, вместе с тем в отдаленном послеоперационном периоде показатели ремоделирования сохраняли патологические значения.
Различия в показателях внутрисердечной гемодинамики у пациентов с синусовым ритмом, принимающих и не принимающих ингибиторы АПФ в послеоперационном периоде, оказались незначительными, кроме уровня давления в легочной артерии. Давление в ней у пациентов без ингибиторов АПФ осталось неизменным, в то же время у пациентов на фоне ингибиторов АПФ снизилось на 42% (р<0,05). Достоверные различия в послеоперационном периоде выявлены в отношении величины ФВ. Вместе с тем обращает на себя внимание факт, что процент послеоперационных изменений объемов и размеров сердца у пациентов на фоне ингибиторов АПФ оказался выше. Так, если пациенты, не принимающие ингибиторы АПФ в послеоперационном периоде, изменили КДО всего лишь на 22,7% от исходной величины, то у пациентов с ингибиторами АПФ данный показатель уменьшился на 30,6%. Продольный размер ЛЖ у пациентов без ингибиторов АПФ имел тенденцию к увеличению, в то же время у пациентов с ингибиторами АПФ этот размер достоверно уменьшился на 9% от исходной величины.
Оценивая послеоперационные показатели гемодинамики у пациентов с фибрилляцией предсердий (табл. 3), мы установили, что применение ингибиторов АПФ у данной группы пациентов имеет большие гемодинамические эффекты по сравнению с пациентами с синусовым ритмом. Так, преимущество приема эна-лаприла проявилось в более выраженном снижении размера ЛП, КДР, КДО и иКДО. Размер ПЖ у пациентов без ингибиторов АПФ в послеоперационном периоде увеличился на 15%, в то время как у пациентов на фоне ингибиторов АПФ уменьшился на 20%.
Сравнивая группы больных с синусовым ритмом и фибрилляцией предсердий, мы обратили внимание на различие показателей ЛЖ уже в предоперационном периоде. Представленные данные соответствуют мнению Л.А. Боке-рия о том, что наличие мерцательной аритмии
до операции является независимым предиктором снижения отдаленной выживаемости после операции на МК по поводу ХМН [1]. У больных с фибрилляцией предсердий процессы ре-моделирования были более выражены: размеры ЛЖ (ЛП, КСР, КДР) и объемные показатели ЛЖ (КСО, КДО) значительно превосходят аналогичные показатели у пациентов с синусовым ритмом, а значит, у этих пациентов имела место и большая активация нейро-гормональ-ных систем. Вероятно, у пациентов с фибрилляцией предсердий имеется больше точек приложения для воздействия ингибиторов АПФ. Этим можно объяснить полученный нами более выраженный эффект на фоне приема ингибиторов АПФ в этой группе больных.
выводы
Применение эналаприла в послеоперационном периоде у больных, протезированных по поводу хронической митральной недостаточности, положительно влияет на динамику изменения размеров полостей сердца и ФВ, особенно у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бокерия П.А., Скопин И.И., Бобриков O.A. // Клиническая медицина. 2003. № 8. С. 4-10.
2. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Ивасенко Л.А. и др. //Кариология. 1996. № 2. С. 54-58.
3. Кнышова Г.В. и Бендет Я.А. Приобретенные пороки сердца. Киев, 1997. С. 55-56.
4. Морова H.A. //Клиническая медицина. 2001. № 5. С. 24-27.
5. Морова H.A., Цеханович В.Н. // Кардиоваску-ляр. терапия и профилактика. 2003. №2. С. 222.
6. Морова H.A., Федоров В.А. //Российский кардиологический журнал. 2003. № 3. С. 29-31.
7. Нарусов О.Ю., Скворцов А.А., Мареев В.Ю. и др. // Сердечная недостаточность. 2000. Т. 1. № 1. С. 25-29.
8. Consensus Trial Study Group // N. Engl. J. Med. 1987. V. 316. P. 1429-1435.
9. Carson P. // Clin. Cardiol. 1996. V. 19. Р. 271-277.
10. Kitabatake N.A. et al. //Circulation. 1983. V 68. P. 302-309.
11. Michel P.L. Kevorkian J.P., Lung et al. // Eur. Heart J. 1994. V. 15. P. 4.
12. Pfeffer M.A., Brounwald E, Moue L.A. et al. // N. Engl. J. Med. 1992. V. 327. P. 669-670.
13. Rozich J.D., Carabello B.A., Usher B.W. et al. // Circulation. 1992. V 86. P. 1718-1726.
14. Vinod H. et al. // Circulation. 2003. V. 108. P. 298.
15. Garg R., Yusuf S. // JAMA. 1995. V. 273. Р. 1450-1456.
