CC BY
42
МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА
2018. Т. 13. № 2
medical news of north caucasus
2018. Vоl. 13. Iss. 2
дромом. Пародонтология. 2011;(2):28-31. [Orekho-va L. Yu., Kuchumova Ye. D., Barmasheva A. A. Periodontal status in patients with metabolic syndrome. Parodon-tologiya. - Periodontology. 2011;(2):28-31. (In Russ.)].
8. Петросян Г. Г., Сирак С. В., Романенко Р. Г., Тарабри-на А. Г., Щетинин Е. В. Стресс-индуцированные нарушения структуры тканей пародонта в эксперименте на животных. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018;13(1):73-77. [Petrosyan G. G., Sirak S. V., Romanen-ko R. G., Tarabrina A. G., Shchetinin E. V. Stress-induced disruption of the structure of periodontal tissues in animal experiments. Meditsinskii vestnik Severnogo Kavkaza. -Medical News of North Caucasus. 2018;13(1):73-77. (In Russ.)]. http://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13001
9. Быкова Н. И., Одольский А. В., Григорян В. А. Защитные ферментативные системы организма при
Сведения об авторах:
экспериментальном воспалении тканей пародонта. Cathedra - кафедра. Стоматологическое образование. 2017;58:28-32. [Bykova N. I., Odolskiy A. V., Gri-goryan V. A. Protective enzymatic systems of the body in experimental inflammation of periodontal tissues. Kafe-dra - kafedra. Stomatologicheskoye obrazovaniye. -Cafedra - Cafedra. Dental education. 2017;58:28-32. (In Russ.)].
10. Bertoldi C., Venuta M., Guaraldi G. Are periodontal outcomes affected by personality patterns? A 18-month follow-up study. Acta Odontologica Scandinavica. 2018;76(1):48-57. http://doi.org/10.1080/00016357.20 17.1382714
Сирак Сергей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор,
зав. кафедрой стоматологии; тел.: (8652)350551; e-mail: sergejsirak@yandex.ru
Петросян Григорий Григорьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической физиологии; тел.: (8652)352684; e-mail: ev.cliph@rambler.ru
Щетинин Евгений Вячеславович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой; тел.: (8652)352684; e-mail: ev.cliph@rambler.ru
Романенко Роман Геннадьевич; ассистент кафедры стоматологии; тел.: (8652)350551; e-mail: sergejsirak@yandex.ru Тарабрина Анна Геннадьевна, ассистент; тел.: (8652)350551; e-mail: sergejsirak@yandex.ru
Миролюбов Александр Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, научный сотрудник научно-исследовательского центра
© О. В. Каминская, А. В. Попов, 2018
УДК 599.323.4:616.7:615.015
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13061
ISSN - 2073-8137
ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ ФЛУОКСЕТИНА, МЕЛАТОНИНА И ИХ КОМБИНАЦИИ НА ДИНАМИКУ СУТОЧНОГО РИТМА ДВИГАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ КРЫС
О. В. Каминская, А. В. Попов
Ставропольский государственный медицинский университет, Россия
EFFECT OF CHRONIC ADMINISTRATION OF FLUOXETINE, MELATONIN AND THEIR COMBINATION ON THE TIMECOURSE OF THE CIRCADIAN RHYTHM OF MOTOR ACTIVITY IN RATS
Kaminskaya O. V., Popov A. V. Stavropol State Medical University, Russia
Исследовано изолированное и сочетанное действие мелатонина (0,5 мг/кг) и флуоксетина (5 мг/кг) на динамику суточного ритма двигательной активности крыс. Хронический инъекционный стресс вызывал у крыс дезорганизацию циркадианного ритма подвижности с возрастанием его амплитуды, повышением нестабильности акрофазы и изменением спектральных характеристик. При одновременном введении мелатонин оптимизировал активность флуоксетина и препятствовал развитию десинхроноза. Предполагается перспективным применение комбинации веществ в клинических условиях.
Ключевые слова: мелатонин, флуоксетин, комбинированное применение
Single and complex effects of melatonin (0.5 mg/kg) and fluoxetine (5 mg/kg) on the dynamics of the circadian rhythm of locomotor activity of rats were studied. Chronic injecting stress caused disruption of circadian rhythm of mobility with in its amplitude, increase of acrophase instability and change of spectral characteristics. Melatonin in combination with fluoxetine better then single antidepressant administration prevented rhythm disruption. It was assumed that application of the above combination of substances in clinical practice is promising.
Keywords: melatonin, fluoxetine, combined use
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Экспериментальная медицина
ORiGiNAL RESEARCH
■ Experimental medicine
Для цитирования: Каминская О. В., Попов А. В. ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ ФЛУОКСЕТИНА, МЕЛА-ТОНИНА И ИХ КОМБИНАЦИИ НА ДИНАМИКУ СУТОЧНОГО РИТМА ДВИГАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ КРЫС. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018;13(2):399-402. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13061
For citation: Kaminskaya O. V., Popov A. V. EFFECT OF CHRONIC ADMINISTRATION OF FLUOXETINE, MELATONIN AND THEIR COMBINATION ON THE TIMECOURSE OF THE CIRCADIAN RHYTHM OF MOTOR ACTIVITY IN RATS. Medical News of North Caucasus. 2018;13(2):399-402. (In Russ.). DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13061
ИХП - индивидуальный хронобиологический показатель
Важной составной частью депрессии является хронобиологический дефект, обусловленный фазовым рассогласованием между собой циркадианных ритмов [4]. У эпифизарно-го гормона мелатонина обнаружена собственная ритмстабилизирующая активность и показана универсальная способность модифицировать фармакологическую активность психотропных средств, минимизируя их побочные эффекты [5]. В связи с этим представляется интересным исследовать влияние сочетанного применения мелатонина и антидепрессанта флуоксетина в субтерапевтических дозах на перестройку ритма циркадианной локомоции крыс.
Материал и методы. Опыты выполнены на 50 белых беспородных крысах-самцах массой 180240 г Для регистрации циркадианной (суточной) активности животных помещали в изолированные подвижные боксы с автоматической подачей пищи и воды. Это позволяло на протяжении длительного времени производить компьютерную оценку локомоторной активности крыс. После 3-дневной адаптации их к условиям бокса в дальнейшем непрерывно (на протяжении 6 суток) количественно учитывали число переходов по клетке. Животных содержали при фиксированном световом режиме (свет-темнота 12:12 с включением освещения в 8.00 и выключением в 20.00) и максимально стандартизированной окружающей температуре. Предварительно всех животных поделили на 5 групп (по 10 особей): интактные, получавшие инъекции физиологического раствора (контрольная серия), флуоксетина (5 мг/кг), мелатонина (0,5 мг/кг массы тела) в виде препарата «Мелаксен» (фирмы Юни-фарм, США), а также их комбинацию. Все вещества применялись ежедневно, в течение 10 суток, вну-трибрюшинно, в эквивалентных объёмах жидкости. Оценку циркадианной локомоции производили методом косинор-анализа, позволявшим учитывать амплитуду и акрофазу ритма, спектральный анализ использовали для определения мощности колебательного процесса и его частотных составляющих. Кроме того, на протяжении всего срока регистрации рассчитывали общую двигательную активность животных и отдельно число совершаемых движений за световой и темновой периоды. Для оценки степени адекватности (оптимальности) циркадианного ритма локомоции вычисляли индивидуальный хронобиологический показатель (ИХП). Он строится на учёте всех основных параметров околосуточной подвижности животных (двигательной активности, акрофазы, спектральных характеристик). Смысл расчёта состоит в следующем. Исходно у большой популяции интактных животных для каждого изучаемого параметра находили среднегрупповую величину (М), ошибку средней (М±м) и среднее квадратичное отклонение (М±СКО), после чего показатели у каждой особи опытной серии сравнивали с исходными контрольными данными. Если они находились в пределах ошибки средней, выделялась зона нормы (0 баллов), если в пределах М±СКО, то это рас-
сматривали как умеренное отклонение в 1 балл, а когда выходили за эти рамки, то фиксировали выраженное отклонение от условной нормы (+2 балла). По сумме баллов (абсолютных значений, без учёта знака) для каждой крысы отдельно определяли величину ИХП, которые затем суммировались по группе в целом [4]. Полученные результаты оценивали статистически посредством пакета программ «Вю-stat» с использованием ^критерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение. У интактных крыс рисунок первичных хронограмм околосуточной подвижности отличался заметной индивидуальной вариабельностью. Тем не менее в целом он имел типичный для ночных животных вид с максимумом подвижности в тёмное время суток. Подтверждением тому служил и паттерн сглаженных суммарных хронограмм. При этом можно было отметить, что в первые 2-3 дня циркадианный ритм локомоции носил менее организованный характер, постепенно стабилизируясь в последующем, с некоторым понижением амплитуды. Кривая ритма чаще имела две акрофазы в форме усиления подвижности в начале и в конце темнового периода, усреднённая же акрофаза приходилась на 01 ч 18 мин. По данным спектрального анализа, в структуре нормального ритма были представлены все гармоники при явном преобладании волн в самом высоко- (2-4) и низкочастотном (25-50) диапазонах спектрограммы.
Повторное введение физиологического раствора контрольной группе животных, которое можно рассматривать как стрессирующую процедуру, сопровождалось реорганизацией хронограмм циркадианной локомоции. По сравнению с интактными животными происходило некоторое усиление общей двигательной активности с постепенным увеличением амплитуды ритма, которое было особенно заметным на последних днях регистрации (табл.). Акрофаза подвижности смещалась на более ранние часы, зато её лабильность в виде показателя миграции акрофазы (м) возрастала статистически достоверно. Точно так же значимым оказывалось повышение мощности колебательного процесса с ростом числа волн в диапазоне от 2-4 до 14-25 ч. В результате у стрессированных животных ИХП всегда оказывался выше (табл.).
Флуоксетин. Антидепрессант флуоксетин в исследованной дозе (5 мг/кг) при сравнении с контрольной группой ограничивал спонтанную двигательную активность животных, смещал акрофазу ритма на более ранние ночные часы, незначительно увеличивал ее миграцию (м). По данным спектрального анализа, использование флуоксетина препятствовало развитию на фоне инъекционной процедуры дезорганизации ритма, что можно расценивать как специфическую хронотропную активность.
В частности, после введения флуоксетина отсутствовали присущие инъекциям резкое увеличение общей мощности колебательного процесса. А в структуре спектра препарат снижал мощность уль-традианных (14-25 ч) и короткопериодных (2-4 ч) волн. Такое вмешательство в структуру циркадианно-го ритма ограничивало профиль хронотропной актив-
МЕДИЦИНСКИМ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА MEDiCAL МЕМБ OF NORTH CAUCASUS
2018. Т. 13. № 2 2018. Уо!. 13. 155. 2
ности флуоксетина, и ИХП оказывался ниже, чем при ню, однако ни по одному из исследованных параме-контрольных инъекциях физиологического раствора. тров статистически достоверно не отличались от ре-Указанные сдвиги, приближаясь к нормальному уров- зультатов первой серии опытов (табл.).
Таблица
Влияние инъекционного стресса, флуоксетина, мелатонина и их комбинации на основные параметры ритма циркадианной локомоции крыс
Группа 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Интактные крысы 631,9± 40,10 3,8± 0,25 1,3± 0,17 1,1± 0,07 38,0± 4,26 10,1± 1,20 1,8± 0,35 ±8 Ю 1Л о 12,8± 1,53 4,5± 0,55
Физиологический 773,8± 4,9++± 1,2± 1,8+++± 86,4± 21,5± 4,7++± 11,5++± 32,8+± 7,6++±
раствор 97,54 0,75 0,39 0,29 25,02 5,03 1,47 4,39 11,25 1,50
Флуоксетин 571,6± 3,4± 1,1± 1,5± 36,0± 8,5± 2,1± 5,7± 13,0± 6,7±
79,20 0,47 0,38 0,31 8,17 2,12 1,60 3,01 2,85 1,49
Мелатонин 577,5± 3,8± 1,3± 1,0**± 31,1± 8,2**± 1,3**± 2,8**± 12,9*± 4,6**±
42,51 0,34 0,24 0,13 4,35 1,48 0,19 0,39 1,71 0,59
Флуоксетин совместно с мелатонином 671,9± 4,0± 2,0± 0,6**х± 32,4± 7,7**± 1,6**± 3,3**± 3,5**х± 3,0**±
68,86 0,41 0,31 0,18 7,12 1,79 0,45 0,9 1,55 0,94
Примечание: цифры - средние значения (М±т);1 - двигательная активность, 2 - амплитуда ритма, 3 - положение акро-фазы, 4 - миграция акрофазы, 5 - общая мощность колебаний; мощность волн: 6 - (25-50 ч), 7 - (14-25 ч) 8 - (8-12 ч), 9 - (2-4 ч), 10 - ИХП.+,++,+++ - показатели достоверности при сравнении с интактными животными для р соответственно <0,05, <0,01 и <0,001; ** - достоверный сдвиг (для р<0,01) при сравнении фармакологического эффекта с реакцией на физиологический раствор; х - достоверные изменения при сравнении с фармакологическим эффектом мелатонина (для р<0,05).
Мелатонин. Мелатонин не нарушал динамики суточного ритма двигательной активности крыс. При сравнении направленности полученных сдвигов с инъекционным стрессом можно было констатировать в большинстве случаев разнонаправленность таких изменений. В частности, снижалось общее число переходов по клетке. Своеобразно перестраивалась активность на протяжении суток. Она имела тенденцию к ограничению днем и постепенному усилению ночью.
В целом можно констатировать, что за счет своих хронотропных свойств эпифизарный гормон предупреждал стрессорную перестройку циркадианной ритмики. В сравнении с дезорганизующим ритм эффектом контрольных инъекций физиологического раствора гормон явно стабилизировал положение его акрофазы, значимо ограничивая миграцию последней (табл.). В этих условиях наблюдалась синхронизация колебательного процесса. Величина ИХП была достоверно ниже, чем в случае инъекционного стресса (4,6 против 7,6 при введении физиологического раствора).
Флуоксетин в сочетании с мелатонином. Комбинация исследуемых веществ напоминала действие мелатонина, т. е., подобно гормону, предупреждала стрессорную перестройку циркадианной ритмики (табл.). Однако обнаружились и определённые различия между типами вмешательств. В конечном счёте это сводилось к тому, что мелатонин в комбинации с антидепрессантом оказывал более чёткое, оптимизирующее действие на волновые характеристики ритма. В частности, основные показатели (двигательная активность, амплитуда колебаний, акрофаза ритма, ее миграция) приближались к значениям ин-тактной группы (табл.).
В сравнении с дезорганизующим ритм эффектом контрольных инъекций комбинация веществ стабилизировала положение его акрофазы, значимо ограничивая миграцию последней. Особенно интересным представляется еще один факт - оптимизирующее влияние комбинации веществ на волновые характеристики суточного ритма. Уменьшение мощности спектрограммы совпадало с понижением мощности высокочастотной (2-4 ч) составляющей, и такой сдвиг оказался значимым при сравнении с
эффектом мелатонина (табл.), волны данного периода являются своеобразными маркерами развития десинхроноза. Ограничение мощности короткопе-риодных осцилляций - свидетельство стабилизации ритма. Вполне логично на таком фоне и самое низкое значение ИХП.
Заключение. Результаты проведённого исследования указывают на то, что мелатонин в низкой дозе способен оптимизировать хронотропный эффект флуоксетина, предупреждая развитие стрессорной дизритмии. По-видимому, тесно взаимосвязанное антидепрессивное и ритмстабилизирующее действие веществ не только имеет причинно-следственную обусловленность, но и базируется на едином нейрофизиологическом фундаменте. В основе того и другого эффектов могут лежать сходные нейрохимические и нейрофизиологические механизмы [1].
В частности, как флуоксетин, так и мелатонин способны влиять на одни и те же мозговые структуры, в равной степени заинтересованные в организации эмоционального поведения и биологических ритмов. К ним принадлежат эмоциогенные лимбические образования (ядра амигдалы, перегородки, гипоталамуса, гиппокамп и др.) и ритморганизующие центры, подобные пейсмекеру циркадианного периодизма супрахиазматическим ядрам гипоталауса [3].
Стрессорная дизритмия с хронобиологических позиций представляется сложным, интегративным феноменом, зависящим от вовлечения разных рит-могенных механизмов мозга, притом в результате диаметрально противоположных сдвигов в их функциональном состоянии [1].
При нормальной деятельности мозга, как очевидно, наблюдается определённое равновесие в работе запускающих и ограничивающих стресс механизмов, своего рода функциональные «качели» [5]. Подбором адекватных дозировок отдельных элементов использованной комбинации представляется вероятным минимизировать разбалансировку для поддержания равновесия. В частности, по-видимому, в силу универсальных ритмстабилизирующих, анксиолитиче-ских, адаптогенных, ноотропных и антиоксидантных свойств мелатонина с его помощью оказалось возможным усилить хронотропную составляющую фармакологического эффекта флуоксетина.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Экспериментальная медицина
oRiGiNAL RESEARCH
■ Experimental medicine
Литература/References
1. Арушанян Э. Б. Уникальный мелатонин. Ставрополь, 2006. [Arushanian E. B. Unikalnii melatonin. Stavropol, 2006. (In Russ.)].
2. Арушанян Э. Б. Ограничение окислительного стресса как основная причина универсальных защитных свойств мелатонина. Эксперим. и клинич. фармакология. 2012;75(5):44-49. [Arushanian E. B. Ogranichenie okislitelnogo stressa kak osnovnaya prichina universalnih zashitnih svoistv melatonina. Experimentalnaya i clini-cheskaya farmacologiya. - Exp. and Clin. Pharmacol. 2012;75(5):44-49. (In Russ.)].
3. Арушанян Э. Б., Батурин В. А. Хронофармакология антидепрессантов. Фармакология и токсикология. 1990;1(3-4):158-166. [Arushanian E. B., Baturin V. A. Hronopharmakologiya antidepresantov. Pharmacologi-ya and tocsikologiya. - Pharmacology and toxicology. 1990;1(3-4):158-166. (In Russ.)].
Сведения об авторах:
4. Арушанян Э. Б., Попов А. В. В низкой дозе мелатонин усиливает психотропную и хронотропную активность тофизопама у крыс. Эксперим. и клинич. фармакология. 2013;76(4):15-17. [Arushanian E. B., Popov A. V. V nizkoi doze melatonin usilivaet psihotropnuu I hrono-tropnuu aktivnost tofizopama u kris. Experimentalnaya i clinicheskaya farmacologiya.- Exp. and Clin.Pharmacol. 2013;76(4):15-17. (In Russ.)].
5. Батурин В. А., Арушанян Э. Б. Особенности синхронизирующего действия мелатонина на динамику цир-кадианной подвижности крыс. Журн. высш. нервн. деятельности им. И. П. Павлова. 1991;41(4):822-827. [Baturin V. A., Arushanian E. B. Osobennosti sinhroni-ziruushego deistvia melatonina na dinamiku cirkodian-noi podvignosti kris. Zhurnal visshei nervnoi deyatelnosti im. I. P. Pavlova. - Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I. P. Pavlova. 1991;41(4):822-827. (In Russ.)].
Каминская Ольга Владимировна, ассистент, заочный аспирант кафедры фармакологии; тел.: (8652)354881; e-mail: kaminskaya.olga2014@yandex.ru
Попов Алексей Викторович, доктор медицинских наук, профессор; тел.: (8652)354881
© Коллектив авторов, 2018
УДК 616-003.215:616.718.19-08
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13062
ISSN - 2073-8137
ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ТИОЛОВОГО МЕТАБОЛИЗМА ПЛАЗМЫ КРОВИ БОЛЬНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ АНТИОКСИДАНТНОЙ КОРРЕКЦИИ
И. М. Быков, К. А. Попов, И. А. Егорова, А. П. Сторожук
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия
ASSESSMENT OF INDICATORS OF THE THIOL METABOLISM OF BLOOD PLASMA OF PATIENTS WITH INFLAMMATORY DISEASES OF THE SMALL PELVIS ORGANS AT ANTIOXIDANT CORRECTION
Bykov I. М., Popov К. А., Egorova I. А., Storozhuk A. P. Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia
В исследовании показаны возможности повышения информативности определения содержания тиоловых групп больных воспалительными заболеваниями органов малого таза. Для этого в плазме крови определяли с помощью реактива Эллмана содержание легкодоступных и труднодоступных тиоловых групп с последующим расчетом их соотношения. Лабораторные исследования проводили с интактным биологическим материалом или после действия на него пероксида водорода в тест-системе in vitro. Исследование содержания и соотношения разных фракций тиоловых групп показало увеличение доли фракции легкодоступных SH-групп при развитии патологического процесса. У больных разных групп было зафиксировано увеличение количества окисляемых пероксидом водорода тиоловых групп, что косвенно свидетельствует о сниженной антиоксидантной активности. Анализ эффективности проводимой терапии у больных хроническим эндометритом с двусторонним сальпингоофоритом показал наибольшую эффективность введения тиосульфата натрия, витаминов А и Е в дополнение к стандартной терапии.
Ключевые слова: тиоловые группы, тиолсодержащие белки, реактив Эллмана, антиоксиданты
The study has demonstrated the possibility of increasing the informative value of the determination of the thiol group content in patients with inflammatory diseases of the small pelvis organs. The content of easily accessible and inaccessible thiol groups was determined in blood plasma with the aid of the Ellman reagent with the subsequent calculation of their ratio. The experiment has been performed with intact biological material or after exposure to hydrogen peroxide in the in vitro test system. The investigation of the content and ratio of different fractions of thiol groups showed an increase of the fraction of easily accessible SH-groups. In patients of different groups an increased amount of thiol groups oxidized by peroxide was recorded, which indirectly indicates a decreased antioxidant activity. Analysis of the therapy effectiveness in patients with chronic endometritis with bilateral salpingo-oophoritis showed the greatest efficacy of sodium thiosulfate, vitamins A and E in addition to standard therapy.
Keywords: thiol groups, thiol-containing proteins, Ellman's reagent, antioxidants
