CC BY
22
Таблиця 1. Частота д'агноз'в, з якими спостергалися д'ии до встановлення д1агнозу ЮРА впродовж перших 3 м1сяц1в захворювання
Попередшй дiагноз Кшьюсть хворих %
Реактивний артрит/сиНОВМт 25 23,3
Посттравматичний артрит/ синовiíт 8 7,4
Гнiйний артрит, остеомieлiт 14 13,1
Ревматизм 16 15,1
Туберкульозний артрит 1 0,9
Остеохондропатiя Осгуда — Шляттера 2 1,9
Гiгрома 1 0,9
lншi 40 37,4
Усього 107 100
артритичний (24 %) варЗанти перебпу захворювання. Од-нак при перебпу захворювання можливе залучення iнших суглобiв, що в 50—80 % випадкзв залишаеться нерозтзна-ним (субклiнiчний синовйт) [2—4].
Перспективи прогнозу ЮРА напряму пов'язaнi з ран-нiм встановленням дiaгнозу та початком лзкування на до-деструктивному етaпi захворювання. До цього часу вико-ристовуються критери дiaгностики ЮРА, запропоноваш А.В. Долгополовою та ствавторами (1980), що не вщобра-жають ранн1х пpоявiв ЮРА та оpiентовaнi здебшьшого на розгорнуту клiнiчну картину.
Оцзнка тpaдицiйних лабораторних показникзв (ШОЕ, С-реактивний б1лок (СРБ), ревмато!дний фактор (РФ)) у дiaгностицi ЮРА мають другорядне значення, оскзльки змiни гострофазових показник!в е нехарактерними при ЮРА, а РФ виявляеться лише у 6—12 % випадюв, пере-важно при системному та полiapтикуляpному вapiaнтaх захворювання та у дiтей старших вжових груп, з пеpебiгом процесу за типом РА у дорослих. ОкрЗм того, позитивний РФ виявляють i при ряда iнших колaгенозiв (системний червоний вовчак, хвороба Бехтерева, псоpiaтичний артрит тощо), що в дебют! може значно ускладнити проведення диференщально! дiaгностики.
Дотепер немае едино! точки зору щодо pолi РФ у лан-цюзi патогенетичних реакцзй, як! розвиваються у хворого на РА. РФ зустpiчaеться не у всзх хворих на РА. За даними лiтеpaтуpи, РФ серед дорослих хворих зустpiчaеться у 70 %, а серед дней — до 10 %, але можливо, це результат недо-сконaлостi методiв дослЗдження. 1нодЗ РФ е присутн1м у синовiaльнiй рЗдинЗ або в тканинах (20—70 % плазматичних клпин продукують РФ), а в сиpовaтцi кров! вш вЗдсутнш. У ряду авторЗв склалась думка, що серонегативний варЗант РА перебЗгае бзльш доброякзсно, мае бзльш сприятливий прогноз, оскзльки при ньому уражуеться менша кзлькзсть суглобЗв, не виявляеться тяжко! деструкц!!, р!дко уражу-ються внутрЗшнЗ органи.
Для ранньо! диагностики визначення РФ малошформа-тивне, тому що вш виявляеться не рашше чим через 6 мь сящв в!д початку захворювання, а частЗше через 1—3 роки в!д початку, а в другому тврЗчч! РФ виявляеться лише у 20—30 % хворих. ОкрЗм цього, РФ не е патогномошчною ознакою РА, вш може бути присутнш i при шших ревма-тичних хворобах: при системному червоному вовчаку — у 30—40 % хворих, склеродерм!! — у 35 %, дерматомюзип — у
10—15 % пащентЗв, а тому розробка шших методик конста-тацй наявност! автоЗмунного процесу в органЗзм! хворого е актуальною задачею.
Варто звернути увагу на С-реактивний бзлок. СРБ е ланкою неспецифЗчно! гострофазово! вЗдповщ на запаль-ний процес шфекщйного або нешфекцшного походжен-ня [6]. Синтез цього бзлка вЗдбуваеться в гепатоцитах п!д контролем прозапальних шерлейкзшв, у першу чергу 1Л-6. У норм! середня концентрац!я СРБ становить 0,8 мг/л i при зaпaленнi може зростати в десятки тисяч paзiв [6, 8]. ФункцЗя СРБ полягае у зв'язуванш зaлишкiв фосфохоль ну та виведенш його з оpгaнiзму через активащю системи комплементу та фагоцитозу [8]. Таким чином, функщя СРБ полягае в попередженш розвитку aвтоiмунних про-цесiв завдяки видаленню автоантигешв та зменшенню вь ропдност! утворення автоантитш. Однак, як виявилось, п!д час зв'язування зруйнованих клпинних мембран i актива-ц!! системи комплементу СРБ залучаеться до стимуляц!! синтезу прозапальних цитокзшв, а отже, до прогресуван-ня запального процесу [5, 7]. Оскзльки актившсть процесу синтезу СРБ залежить в!д рЗвня ФНП-а, 1Л-1, 1Л-6, СРБ виступае в рол! зручного об'ективного маркера активнос-т хвороби [7, 9]. Саме тому СРБ включений до загально-визнано! европейсько! шкали активност! захворювання [9]. Хоча РФ у дЗагностичних титрах корелюе з виражетстю проявЗв хвороби, СРБ, за даними J. Sheldon, виступае на-дшшшим показником для монЗторингу захворювання чи вЗдповщ на проведене лжування, особливо зважаючи на невисоку частку серопозитивних пащенпв серед хворих на ЮРА [5, 8]. ОкрЗм того, рЗвень СРБ швидше, н!ж ШОЕ, ре-агуе на змшу активност! запалення та на в!дмшу в!д ШОЕ не залежить в!д супутнЗх чинникЗв — вжу, стал, якзсних та кшькзсних характеристик еритроципв. Проведен! досль дження св!дчать про кращу корелящю СРБ з активнютю захворювання за DAS порЗвняно з ШОЕ [8, 9].
Водночас для ранньо! дЗагностики РА у дорослих дедал! част!ше використовуються нов! ЗмунолопчнЗ тести — визначення антитш до пиклЗчного цитрулшованого пептиду (anti-ССР) та модифжованого цитрулшованого вЗметину (anti-MCV).
Цитрулшування — процес, якому пЗдлягае т1льки невелика група б1лк1в оргашзму. В ураженш ревмато!дним процесом синовЗальнш оболонц знаходиться кзлька ти-тв цитрулшованих бзлкзв — вЗметин, тстони, колагени типу I та II, альфа-енолаза та зн. ЗгЗдно з дослЗдженнями C. Masson-Bessiere et al. (2001), цигрулшоваш б1лки при РА в синовЗальнш рЗдинЗ представлен! переважно в1метином та фЗбрином, однак е можливють цитрулшування шших про-те!н1в у ход! апоптозу при змшених умовах [5, 7]. Чутливють та специфЗчнють даних теспв у дорослих сягае 70—90 %.
ЗгЗдно з Zhao та зн. (2008), у процес! цитрулшування ви-дзляеться 5 важливих етатв.
1-й етап. Будь-який запальний процес в суглобових тканинах супроводжуеться процесом шфшьтрацй тканин клЗтинами Змунно! вЗдповщ — лЗмфоцитами, гранулоци-тами, моноцитами. У стандартних умовах бЗльшють цих клЗтин гине шляхом апоптозу та видаляеться фагоцитами. Однак за умов масивного апоптозу, що може вЗдбуватись п!д впливом токсинЗв, шфекщйних агента або генетичних дефектЗв фагоцитарно! системи, деяк! апоптичн! клЗтини гинуть шляхом некрозу. Гранулоцити i моноцити мютять специфЗчний фермент — пептидиларг1н1нде!мЗназу (PAD), який активуеться внасл!док пЗдвищення концентрац!! ци-тозольного Са++, що вЗдбуваеться п!д час апоптозу.
2-й етап. Коли кштини, що гинуть, не фагоцитуються в повному обсязi й починаеться некроз, вони видшяють сво! внутрiшньокпiтиннi цитрулшоват протеши та активова-нi PAD-ферменти. Саме цi ферменти (PAD2 i/або PAD4) здатнi згодом цитрупiнувати позакштинт протеши синовь ально! обопонки (наприкпад, фiбрин). Однак проста поява цитрулшованих проте'Ыв не призведе до розвитку хрошч-ного запалення, оскшьки в 99 % випадкш вони пщдаються деградаци без залучення гуморально! ланки шунно! сис-теми.
3-й етап. У випадках, коли цитрулiнованi фрагменти проте'Ыв презентуються Т-клiтинам за посередництвом HLA, вщбуваеться 1мунна вщповщь на цитрулшоваш анти-гени, що проявляеться синтезом IgG ACPA (ACPA — ан-тит1ла до цитрулiнованого протешу) з високим ступенем специфiчностi. Активащя автореактивних клiтин може вщбуватися локально, у суглоб^ а також може виникати й в шших тканинах. Внаслщок процесу цитрупiнування ACPA або плазматичт клiтини, що !х продукують, прямують у сугпобовi тканини. За даними лгтератури, процес цитрут-нування в таких випадках безпосередньо пов'язують з осо-бливостями головного комплексу пстосушсносп (МНС).
4-й етап. Пiспя надходження до синов!ально! оболонки ACPA реагують з достатньою кшьюстю цитрулiнованих ан-тигенiв, що знаходяться там. Zhao та ствавтори вперше довели юнування таких iмунних комплексiв (1К) як у плазмi, так i в синовiальнiй рiдинi пацiентiв iз РА. Цi 1К стимулю-ють запалення шляхом активаци системи комплементу та подальшим залученням гранулоцитiв, моноцита та макро-фагiв шляхом комлементарного та Fcy-рецепторного шля-хiв активаци. Таким чином, ACPA призводять до пролонгу-
вання запального процесу та його хротзаци, що зумовлюе тяжкють РА (рис. 1).
5-й етап. Новi моноцити та гранулоцити наддходять до синов!ально! оболонки, де вони будуть активованi та згодом загинуть, вив1льнюючи нову частину активованих PAD-ферментiв. Новий виток появи цитрулшованих ан-тиген1в та синтезу ACPA призведе до продовження та по-силення запального процесу. Також було вщмчено, що новi В-клiтини, як! синтезують IgM, постiйно наддходять до суглобу, ураженого ревматичним запаленням, пщтверджу-ючи уявлення про те, що процес синтезу ACPA постшно стимулюеться протягом усього перiоду артриту [5—7].
1снування такого порочного кола в пщсумку призведе до розвитку хрошчного запалення, що проявляеться типовою для РА ктнжою.
Обстеження на виявлення anti-MCV-антитiл (anti-MCV-АТ) було проведено 43 пащентам !з ЮРА. Серед об-стежених було 36 давчаток та 7 хлопчиков. Серопозитивних пацiентiв було 4 (9,3 %) (3 дiвчаток та 1 хлопчик). Пщвище-m титри anti-MCV-АТ зусщчаються приблизно з однако-вою частотою (р < 0,05) у серопозитивних та серонегатив-них пащенпв (вщповщно 57,1 та 42,9 %). Проте в жодного з пащенпв !з нормальним титром anti-MCV-АТ не було ви-явлено РФ, що свщчить про високу специф!чтсть (100 %) даного показника (табл. 2).
Серед серопозитивних пащенпв пщвищет титри anti-MCV-АТ були виявлеш у вс1х випадках, тсда як пом1ж се-ронегативних — у 7,7 % (р < 0,001), що також розцшюеться нами як перспективний дагностичний результат.
Отже, встановлена в!рогщна р!зниця за частотою виявлення РФ м1ж групами пащенпв з пщвищеним та нор-
Подразник Гранулоцити,
(травма, шфекфя) моноцити,
лiмфоцити
Продукування ACPA можливе в шшому органi
Рисунок 1. Схема патогенезу ревматоидного синовИту за X. Zhao та Ш. [10]
106
Травма
Том 12, №3 • 2011
мальним показником титрiв апй-МСУ (х2 = 22,68, р < 0,00001).
Результати розподщу частоти виявлення пщвищених титрiв апй-МСУ-АТ свщчать про вщсутшсть статистично значимо! рiзницi (ощнка за критерieм х2) виявлення апй-МСУ-АТ залежно вщ тривалостi, форми, стад!! та фази, активностi захворювання пщ впливом вищевказаних ознак (р = 0,50-0,83).
Повторнi аналiзи на виявлення апИ-МСУ-АТ у д1тей iз початково негативним результатом, проведенi через 6-12 мюящв у 17 дггей, не дали результатiв, що вщргзняються вщ ранiше отриманих даних.
Таким чином, пщвищеш титри апй-МСУбули виявлеш в 7 пацieнтiв, що становить 16,3 % вщ загально! кшькосл обстежених хворих. Отриманi данi не дають можливостi з упевненiстю виключати дiагноз ЮРА в пацieнтiв iз негативним результатом обстеження, однак, зважаючи на ще меншу шформатившсть РФ у дiагностицi даного захворювання, ми вважаемо можливим використання апй-МСУ-АТ як одного з раншх дiагностичних критерив ЮРА.
Серед шструментальних метод1в дослщжень для ран-ньо! та диференщально! дiагностики ЮРА з шшими ко-лагенозами широко використовуються рентгенограф1я, ультрасонограф1я (УЗД), денситометртя. В останнi роки значно! популярной! в дiагностицi уражень суглобiв р]зно! етюлош набула магнiтно-резонансна томография (МРТ).
Нами було проведено та ощнено результати МРТ ко-лiнних суглобiв 25 хворих на ЮРА, переважно iз суглобо-вою формою. Середнш вiк пацiентiв був 11,5 роюв (вщ 6 до 17 роюв). Переважна бiльшiсть пацiентiв мала невелику тривалiсть захворювання — до 1 року — 60 %.
Серед отриманих результата були виявлеш змши, не-доступш для оцiнки при виконанш попередньо проведено! рентгенографй та ультрасонографй, що стосуються м'якотканинних та к!стково-хрящових структур суглоба.
У ход] проведения МРТ-дослщження були видшеш такi змши (рис. 2).
Отже, аналiзуючи отриманi данi МРТ, можна вид!лити так! ознаки:
1. Збшьшення об'ему верхнього завороту колiнного суглоба (рис. 3, стршка 1). Даш змши простежувались вже на раншх етапах розвитку синовиту й були спричинен ек-судативним компонентом запалення. По мiрi тривалостi захворювання ексудативний компонент доповнювався та зрештою майже повнiстю зм!нювався пролiферацieю сино-вiальноï оболонки, що св!дчило про прогресування сугло-бового синдрому. Збшьшення об'ем!в верхнього завороту спостерпилось у 25 пащенпв (100 %).
2. Прол!феращя, потовщення синов!ально! оболонки. Потовщення синов!ально! оболонки в!зуал!зувалося у вс!х (100 %) хворих. Середня товщина синов!ально! оболонки в пащенпв становила 6,5 мм (в!д 1 до 12 мм).
3. 1нфшьтращя хрестопод!бних зв'язок. У 18 пащенпв (72 %) було виявлено шфшьтращю хрестопод!бних зв'язок колшного суглоба, що проявлялося потовщенням та не-однорщшстю !х контуру.
4. Стоншення, деструкц!я суглобового хряща. У 4 хворих (16 %) було виявлено стоншування та часткову де-струкщю суглобового хряща, що являли собою поодинок! узурац!!, розташован! по краю суглобових виростк!в, та мали протяжшсть, що не перевищувала товщини суглобового хряща. У 3 хворих (12 %) з ознаками ерозш хрящово! тканини були виявлеш пщвищеш титри anti-MCV-АТ.
5. Субхондральний набряк к!стково! тканини (рис. 3, стршка 2). У 7 пащенпв (28 %) визначалось дифузне поси-лення штенсивност! сигналу к!сткового мозку на р!вн! еш-ф!з!в стегново! та великогомшково! к!сток. 1нтенсившсть сигналу не залежала в!д ступеня прол!ферац!! синов!ально! оболонки та спостерпилась як при виражених прол!фе-ративних змшах, так i в суглобах !з переважно ексудатив-ним компонентом. Дане явище пов'язане з набряком та гшерем!ею субхондральних тканин i призводить надал! до розвитку ероз!й. У 4 пац!ент!в з ознаками субхондрально-го набряку було виявлено пщвищеш титри anti-MCV-АТ,
Рисунок 3. МРТ кол1нного суглоба у хворого з ЮРА
Потовщення СК I Субхондральний набряк КТI Деструкц1я хряща I 1нфшьтрац1я ХЗ I Прол1ферац1я I Ексудац1я I
40 %
100 %
100 %
Рисунок 2. Частота МРТ прояв1в ураження колнного суглоба при юРа
Примтки: СК — суглобова капсула; КТ — ксткова тканина; ХЗ — хрестопод1бн1 зв'язки.
Таблиця 2. Частота виявлення anti-MCV-АТ серед обстежених пац1ент1в iз серопозитивним та серонегатив-ним ЮРА (х2 = 22,68, р < 0,00001)
Ознака РФ+ РФ- Усього
N Вщсоток N Вщсоток N Вщсоток
Гр. Заг. Гр. Заг. Гр. Заг.
Anti-MCV-AT+ 4 57,1 9,3 3 42,9 7,7 7 16,3 100
Anti-MCV-AT- 0 0 0 36 100 92,3 36 83,7 100
Усього 4 100 39 100 43 100
Примтка: N — юльюсть пац1ент1в; заг. — вщсоток вщ ycieï групи обстежених хворих; гр. — вщсоток серед даноï групи.
