CC BY
111
ригинальные работы
Влияние гипергликемии и гиперинсулинемии = на уровень мочевой кислоты и течение артрита = у больных подагрой с сахарным диабетом 2 типа
В.Г. Барскова, М.С. Елисеев, А.В. Зилов*, Е.Л. Насонов
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва Кафедра эндокринологии ММА им И.М. Сеченова*
Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной генетическими и/или факторами внешней среды [2].
Engelhardt и Wagner в 1950 г. назвали подагру интегральной частью триады, другими составляющими которой являются диабет и ожирение [13]. С 60-х годов публикуются работы, посвященные сочетанию подагры и сахарного диабета 2 типа (СД 2). В них указывался крайне широкий диапазон сочетаемости обоих заболеваний, от 7 до 74%, что обусловливается различными используемыми критериями: от нарушения толерантности к глюкозе до клинических проявлений диабета [5, 11, 20]. Наоборот, среди больных с диагнозом СД 2 случаи подагрического артрита крайне редки (0,1—9%), хотя гиперурикемия встречается в достаточно широком диапазоне — от 2 до 50% [20]. В итоге, несмотря на высокую частоту гиперурикемии у больных диабетом и нарушения толерантности к глюкозе у больных подагрой, эпидемиологические исследования 60-х годов не обнаружили связи между подагрой и СД 2, так же как и гиперурике-мией и гипергликемией [16, 22]. Тем не менее, основная патогенетическая предпосылка к объяснению этого феномена уже была известна в 1964 г., когда появилось одно из первых сообщений об ури-козурическом эффекте глюкозы в высокой концентрации у больных диабетом [23]. Этим и объясняется тот факт, что при плохом метаболическом контроле глюкозы уровень мочевой кислоты (МК) в крови низкий [14].
В дальнейшем было показано, что прямым оппонентом глюкозы в гомеостазе мочевой кислоты
является инсулин. В нормальных концентрациях инсулин не влияет на экскрецию МК почками. При гиперинсулинемии снижается экскреция и повышается реабсорбция МК в почках [21]. Так, при эуг-ликемической гиперинсулинемии, вызванной у здоровых добровольцев и больных с артериальной гипертензией, отмечается быстрое нарастание гипе-рурикемии [21, 28]. Было также убедительно показано, что уровень МК ассоциируется с гиперинсули-немией как у мужчин, так и у женщин без СД 2 [9].
Нами были получены подтверждающие этот факт данные у больных с подагрой, когда именно при сопутствующих инсулинорезистентности и гиперинсулинемии уровень МК в крови был наиболее высок. В свою очередь усугубление гиперурике-мии приводит к более тяжелому течению суставного синдрома с тенденцией к полиартикулярности и хронизации [1].
Если изолированные эффекты гипергликемии и гиперинсулинемии в настоящее время показаны достаточно убедительно, то сочетанное их влияние на уровень МК, отмечаемое при СД 2, изучено не столь хорошо. В частности, при нарушении толерантности к глюкозе преобладает гиперурикемия, что, скорее всего, обусловлено изолированной гиперинсулинемией. Наоборот, клинически выраженный СД 2 ассоциируется с низким уровнем МК (особенно при отсутствии нефропатии), несмотря на хорошо известный факт ассоциации СД 2 с нарушением секреции инсулина и инсулинорезистен-тностью [10, 16, 29—31].
Учитывая облигатность гиперурикемии при подагре и частое сочетание с ИР и СД 2, нами была выбрана эта модель для изучения взаимоотношений мочевой кислоты, глюкозы и инсулина с попыткой выделить приоритетный компонент.
1
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2007
20
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2007
Материал и методы
В исследование было отобрано 69 мужчин, жителей Москвы и Московской области, диагноз которых удовлетворял классификационным критериям подагры на момент стационарного лечения в Институте ревматологии РАМН [30].
Принцип включения в исследование: из 200 больных подагрой, наблюдавшихся в Институте ревматологии в 2002—2003 годах, были отобраны больные с СД 2 — 23 человека. Средняя продолжительность СД 2 составила 3,4±5,5 лет, при этом 9 (39%) больным диагноз СД 2 был выставлен впервые. Для диагностики СД 2 использовались диагностические критерии ВОЗ [3]. Все больные подагрой с СД 2 были осмотрены эндокринологом.
В группы сравнения вошли больные подагрой с инсулинорезистентностью (ИР) и без нее. Признаком, положенным в основу деления групп сравнения, была математическая модель ИР: индекс НОМА (Homeostasis model assessment), косвенно отражающий степень чувствительности тканей к инсулину и вычисляемый по следующей формуле: глюкоза (ммоль/л)хИРИ (мЕд/мл)/22,5. В соответствии с нормативами применяемых методик ИР определялась при значении НОМА > 2,76 [7, 15, 19, 22, 24].
Таким образом, во 2-ю группу было отобрано 23 больных с индексом HOMA > 2,76, расцененных нами как больные с подагрой ИР; 3-ю группу составили 23 больных с индексом HOMA < 2,76, также страдающие подагрой, но не имеющие ИР
Дополнительным требованием для включения больного в исследование было естественное течение подагры и диабета, т.е. отсутствие собственно про-тивоподагрической и антидиабетической терапии у больных до включения в исследование для исключения медикаментозного влияния на уровень МК, инсулина и глюкозы. Исследование проводилось после купирования артрита, поэтому на момент исследования больные также не принимали противовоспалительные препараты. 30 пациентов постоянно принимали антигипертензивные препараты (13 из 1-й группы, 12 — из 2-й и 5 — из 3-й группы), которые не менялись до проведения исследования. Больных с хроническими легочной и сердечной недостаточностью, с гепатитами вирусной этиологии, циррозами печени, онкологической патологией в исследование не включали. С целью исключения возможного влияния сниженной экскреторной функции почек на уратный обмен в связи с диабетической нефропатией или нефросклерозом больные с уровнем креатинина крови более 180 мкмоль/л или скоростью клубочковой фильтрации меньше 50 мл/мин не включались в исследование.
В ходе исследования оценивались антропометрические параметры: масса тела, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ) и их соотношение (ОТ/ОБ), значение индекса массы тела (ИМТ, кг/м2).
Уровень АД определялся ручным методом в состоянии покоя в положении сидя по методу Н.С. Короткова путем трехкратного измерения с пятиминутными интервалами. Артериальная гиперто-
ния (АГ) диагностировалась при величинах дневного систолического АД (САД) выше 140 мм рт. ст. и диастолического (ДАД) выше 90 мм рт. ст.
Больным натощак определяли уровень иммуно-реактивного инсулина (ИРИ) в венозной крови иммуноферментным методом с использованием наборов «Insulin» на иммуноферментном анализаторе «Immulite» и сывороточный уровень глюкозы (УГ) с помощью глюкозооксидазного метода.
Определение сывороточного уровня липидов крови (общий холестерин — ХС), холестерин липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП), триглицериды (ТГ)) проводилось ферментативным способом на биохимическом анализаторе «Synchron CX» с использованием реактивов «CX Multi Calibrator».
Уровень МК в сыворотке крови определялся ури-казо-пероксидазным методом на анализаторе фирмы «Bayer», Германия.
Индекс атерогенности рассчитывался по формуле Климова (ХС — ХС ЛПВП/ХС ЛПВП). Нормальным считалось значение индекса менее 4,0.
Количественные данные представлены в виде средних значений плюс-минус стандартное отклонение (SD). Статистическая обработка проводилась на компьютере с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, USA). Для определения различий в несвязанных группах применяли критерии Манна-Уитни. Сравнительная оценка качественных показателей в сформированных группах проводилась путем анализа таблиц сопряженности методом х2. Исследование связей между некоторыми нормально распределенными признаками проводилось с помощью линейного регрессионного анализа.
Результаты исследования
Средний возраст больных составил 55,6±9,0 лет (от 33 до 73 лет). Средняя длительность подагры составила 9,1±8,0 лет (от 0,2 до 30 лет).
Характеризуя включенных в исследование больных подагрой, следует обратить внимание на наличие у подавляющего большинства из них различных метаболических нарушений независимо от того, имелись ли СД 2 или ИР. Так, АГ выявлялась у 57 (83%), ожирение — у 35 (51%), а избыточный вес — у 29 (42%) больных. Необходимо отметить, что у больных 1-й группы подагрический артрит предшествовал выявлению у них СД 2, при этом длительность подагры была в 2 раза выше СД 2 (7,6±5,9 и 3,4±5,5 лет соответственно). У всех включенных в исследование пациентов с СД 2 состояние углеводного обмена на момент обследования характеризовалось умеренной гипергликемией, соответствующей субкомпенсации.
Клиническая характеристика больных по группам представлена в табл. 1. Если отсутствие возрастных различий было предусмотрено дизайном исследования, то оказалось, что группы также сопоставимы по длительности болезни. Данные, представленные в табл. 1, демонстрируют наиболь-
Сравнительная клиническая характеристика обследованных больных по группам Таблица 1
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа р (1-2) р (1-3) р -3) р (2
Возраст, лет 55,7±9,8 55,5±7,1 55,7±10,2 нд нд нд
Рост, см 175,7±6,3 174,1±6,0 174,9±6,0 нд нд нд
Вес, кг 95,7±16,5 97,9±13,9 89,3±12,1 нд нд <0,05
ОТ, см 107,0±8,8 112,9±11,2 103,5±8,3 нд нд <0,01
ОТ/ОБ 1,00±0,04 1,03±0,04 1,00±0,05 <0,05 нд <0,05
ИМТ, кг/м2 30,9±4,4 32,4±4,8 29,1±3,2 нд нд <0,01
САД, мм рт. ст. 146,3±21,8 158,5±22,2 139,6±13,7 <0,05 нд <0,01
ДАД, мм рт. ст. 94,3±11,6 100,0±11,8 85,6±13,6 нд <0,05 <0,01
Длительность подагры, годы 7,6±5,9 11,9+9,6 7,8±7,7 нд нд нд
Количество пораженных суставов за время болезни 10,6+6,8 11,0±7,1 6,7±4,9 нд <0,05 <0,05
Поражение суставов:
- приступное течение 12 (52%) 9 (39%) 15 (60%) нд. нд нд
(частота приступов в год) 4,0±2,3 4,0±1,6 2,9±1,9 нд <0,05 <0,05
- хронический артрит 11 (48%) 14 (61%) 7 (30%) нд нд нд
Тофусы 10 (43%) 10 (43%) 7 (30%) нд нд нд
Уролитиаз 18 (78%) 16 (70%) 16 (70%) нд нд нд
Сравнительная лабораторная характеристика обследованных больных по группам Таблица 2
Показатель в норме 1 -я группа 2-я группа 3-я группа р (1-2) р (1-3) р (2-3)
УГ, <6,1ммоль/л 7,1±0,9 5,0+0,7 4,9+0,6 <0,01 <0,01 нд
ИРИ, мкЕд/мл 20,5±17,1 16,9+4,7 9,1+2,5 нд <0,01 <0,01
МК, <415 мкмоль/л 510,9+120,6 500,8+85,9 420,4+98,8 нд <0,01 <0,01
ХС, <5,2 ммоль/л 5,65±1,00 5,86+1,37 5,57+1,47 нд нд нд
ТГ, <1,7 ммоль/л 2,97+2,42 3,00+1,98 1,84+0,75 нд <0,05 <0,05
ХС ЛПВП, >1,0ммоль/л 1,14+0,29 0,96+0,37 1,18+0,27 <0,05 нд <0,01
ХС ЛПОНП, <0,8 ммоль/л 1,16+0,93 1,36+0,90 0,83+0,34 нд нд <0,05
ХС ЛПНП, <3,4 ммоль/л 3,34+1,09 3,54+1,49 3,56+1,42 нд нд нд
Индекс атерогенности <4,0 4,13+1,21 6,06+3,34 3,96+1,63 <0,05 нд <0,05
Креатинин, <115 мкмоль/л 97,0+21,2 101,6+22,9 96,2+17,6 нд нд нд
Скорость клубочковой фильтрации, 80-120 мл/мин 125,1±48,4 121,2+61,6 120,3+59,1 нд нд нд
шие отличия между двумя группами сравнения (2-й и 3-й). Практически все оцениваемые параметры в группе больных СД 2 имели чаще всего «промежуточное» значение между группами сравнения. Антропометрические показатели (вес, ОТ, ОТ/ОБ, ИМТ), выраженность артериальной гипертензии, показатели, характеризующие поражение суставов, отражают как более тяжелое течение собственно подагры, так и выраженность метаболических нарушений среди больных 2-й группы. Несмотря на отсутствие статистической значимости, что скорее объясняется небольшим количеством больных в группах, прослеживается явная тенденция к большему количеству пораженных суставов за все время болезни в первых двух группах. В случае приступного течения подагры в группах с гиперинсулине-мией (1-й и 2-й) количество атак за год было досто-
верно выше, чем у больных без таковой. Явная тенденция к хроническому течению артрита достигает максимума во 2-й группе, встречаясь у 2/3 больных. При этом необходимо вновь подчеркнуть сопоставимость длительности болезни во всех группах.
Количество выявляемых тофусных форм подагры (подкожных тофусов и уролитиаза) по группам не отличалось.
В табл. 2 приведены данные лабораторного обследования. Закономерным представляется рост уровня глюкозы от группы больных подагрой без нарушения углеводного обмена (3-я группа) к больным с СД 2 (1-я группа). Обращало на себя внимание, что аналогично вели себя уровни инсулина и мочевой кислоты, достигая максимума в основной группе. Тем не менее, у 3 больных в 1 группе отмечался относительно низкий уровень инсулина (8,7
1
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2007
22
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2007
мкЕд/мл), при этом у них определялся низкий уровень МК (390 мкмоль/мл) при умеренно повышенном уровне глюкозы (6,6 ммоль/л).
В отношении липидного обмена следует отметить, что уровень холестерина и ХС ЛПНП не отличался по группам. Уровень триглицеридов был одинаково высок в группах с СД 2 и ИР и практически был в 2 раза ниже в группе неосложненной подагры. Во 2 группе отмечалось наиболее значимое снижение уровня ХС ЛПВП и повышение ХС ЛПОНП. Соответственно, индекс атерогенности в целом превышал пороговое значение у 12 (52%) пациентов с СД 2, 16 (70%) — с ИР и 9 (39%) — 3-й группы. Однако средние его значения во 2 группе были достоверно большими, чем в 1-й и 3-й группах (р<0,05), что обусловлено наиболее низким уровнем у них ХС ЛПВП.
Следует особо отметить, что средний уровень креатинина и показатели клубочковой фильтрации в группах были полностью сопоставимы (табл. 2). Латентная стадия ХПН была диагностирована всего у 3 пациентов — по одному в каждой группе.
Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что гиперурикемия наиболее выражена при сочетании с гиперинсулинемией, лежащей в основе синдрома инсулинорезистентно-сти и СД 2. Несмотря на наличие гипергликемии в 1-й группе, ее урикозурический эффект нивелируется высокими цифрами инсулина, которые также достигают максимума в этой группе. Это подтверждает факт определения невысокого уровня МК при отсутствии гиперинсулинемии у больных 1-й группы, что можно отнести к влиянию глюкозы безотносительно к ее концентрации.
Очевидно, что в группах с более высоким уровнем МК подагрические атаки отмечались чаще, были склонны к затяжному течению и вовлечению большего количества суставов при сопоставимости групп по возрасту и длительности болезни.
Выраженность метаболических нарушений (висцерального ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии) закономерно была выше в группах с СД 2 и ИР.
Обсуждение
Сочетание таких метаболических заболеваний, как диабет и подагра, представляет большой интерес в силу того, что указанные состояния являются моделью уникальных взаимоотношений основных патогенетических факторов: гипергликемии, гиперинсулинемии и гиперурикемии. При подагре гиперурикемия является облигатным признаком, как гипергликемия и гиперинсулинемия при СД 2. Таким образом, изучение «конкурентных» эффектов глюкозы и инсулина на выведение, а в итоге на сывороточный уровень МК у больных с подагрой и СД 2 представлялось нам заслуживающим интереса.
Особого внимания требует методология отбора больных и формирование групп, так как именно соблюдение ряда правил позволило сделать соо-
тветствующие выводы. Одним из базовых принципов была сопоставимость по количеству и возрасту больных, что было достигнуто отбором по принципу случай-контроль. Для исключения полового диморфизма в исследование включались только мужчины. Положительным моментом для анализа явилось отсутствие статистически значимой разницы между группами в длительности болезни. Другим принципом включения в исследование было естественное течение подагры и диабета, т.е. никто из больных не принимал препараты, влияющие на уровень МК, глюкозы или инсулина.
Помимо прямых эффектов глюкозы и инсулина на уровень МК, необходимо было учитывать поражение почек в трактовке гиперурикемии в связи с хорошо известным фактом снижения экскреции и повышения реабсорбции уратов при нарушении почечной функции [4, 8, 25, 26]. Трактовка причинно-следственных связей нарушения функции почек у контингента больных, включенных в исследование, была особенно затруднена. Причиной скомпрометированной почечной функции может быть как непосредственно диабетическая или подагрическая нефропатия, так и артериальная гипертензия, частый прием НПВП для купирования артрита, метаболические нарушения, в частности дислипидемии. В частности, в работе Во Б. и соавт. было показано, что при СД 2 гиперурикемия отражает наличие инсулинорезистентности, а также ассоциируется с быстро прогрессирующей и клинически выраженной нефропатией. Наоборот, гипоурике-мия ассоциируется не только с плохим метаболическим контролем и гиперфильтрацией, но также поздним присоединением и медленным прогрессированием нефропатии [6]. В связи с целями исследования значительное снижение почечной функции было противопоказанием для включения больного в анализ. Указанный подход позволил нам исключить влияние нарушенной почечной функции на уровень МК у наших больных.
Изучению ИР при подагре посвящены единичные работы, в которых обнаруженная частота ИР и гиперинсулинемии достигает 76 и 95% соответственно [12, 27]. Закономерным представляется факт накопления больных с висцеральным ожирением и артериальной гипертензией среди больных подагрой с ИР и СД 2, так как сами по себе они тесно связаны между собой и с ГУ [18, 24].
Такая же закономерность определялась в отношении дислипидемии, характерной и для ИР и для СД 2, однако с достижением максимума значений индекса атерогенности во 2-й группе. Наиболее частым признаком явилась гипертриглицеридемия, что неоднократно было описано при подагре.
Однако влияние инсулинорезистентности на суставной синдром остается не изученным. Мы отмечали более тяжелое течение артрита у больных подагрой с ИР, однако и длительность болезни у этих больных была почти в 2 раза выше, чем
без таковой, что могло частично обусловливать эту разницу [1]. В настоящем исследовании факт сопоставимости групп по длительности болезни свидетельствует о том, что именно ИР обусловливает более тяжелое поражение суставов. Так, именно в группах с гиперинсулинемией хронический артрит развивался более чем у половины больных, а в случае приступного течения подагры количество атак за год было в 2 раза чаще, чем у больных без таковой.
Наконец, последний феномен, обнаруженный нами у 3 больных подагрой с СД 2: при отсутствии гиперинсулинемии начинает преобладать урикозу-рический эффект глюкозы, который реализуется независимо от ее концентрации в сыворотке крови,
что подтверждается невысоким уровнем МК по сравнению с другими больными этой группы.
Таким образом, СД 2 включает в себя, по крайней мере, два разнонаправленных механизма влияния на уратный обмен. Но самое главное заключается, видимо, в том, что это влияние реализуется не только самим уже фактом существования гипергликемии или гиперинсулинемии, но и от превалирующего компонента. Так, вполне естественно, что на ранних фазах заболевания превалирует эффект инсулина благодаря достаточной адаптации р-клеток поджелудочной железы. При развитии их декомпенсации и недостаточной секреции инсулина преобладает урикозурическое действие глюкозы [10, 17, 31].
Литература
1. Барскова В.Г., Елисеев М.С., Насонов Е.Л. с соавт. Синдром инсулинорези-стентности у больных подагрой и его влияние на формирование клинических особенностей болезни. // Тер архив, 2004; 5:51-55
2. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры - научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматология 2004, 1, 5-7
3. Alberty K.G., Zimmet P.Z. For the WHO Consultation Group. Defiinition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication. Part I: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation. // Diabet Med 1998; Vol..-P. 539-553.
4. Alcazar J., Ruilope L., Ladron de Guevara P. Hiperuricemia e hipertension arterial esencial. // Nefrologia 1982, 2: 145-149
5. Berkowitz D. Gout, hyperlipidemia and diabetes interrelationships. JAMA 1966; 197: 77-80.
6. Bo S., Cavallo-Perin P.,Gentile L., et al. Hypouricaemia and hyperuricaemia in type 2 diabetes: two different phenotypes. Eur J Clin Invest 2001. 31(4):318-321
7. Borona E, Targer G, Alberiche M, et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assesment of insulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23: 57-63.
8. Canon P.J., Simson W.B., Demartini F.E. Hyperuricemia in primary and renal hypertension. N Engl J Med 1966; 275: 457-464.
9. Chou P., Lin K.C., Lin H.Y. and Tsai S.T. Gender differences in the relationships of serum uric acid with fasting serum insulin and plasma glucose in patients without diabetes. J Rheum. 2001; 28:3, 571-576
10. Cook D.G., Shaper A.G., Thelle D.S., Whitehead T.P. Serum uric acid, serum glucose and diabetes: relations in a population study. Postgrad Med J 1986; 262: 1001-6
11. Denis G., Launay MP. Carbohydrate intolerance in gout. Metabolism 1969, 18:770-775
12. Dessein P.H., Stanwix A.E., Shipton E.A., Joffe B.I., van der Merwe C.A. Dislipidemia and insulin resistance in gout: sufficiently common to be considered in the evaluation and management of every patient. III. African League Against Rheumatism (AFLAR) Conference. Cape Town, South Africa, September 1999. Cape Town: Ukenza, 1999.
13. Engelhardt H.T., Wagner E.L. Gout, diabetes mellitus and obesity, a poorly recognized syndrome. South Med J 1950, 43: 51-53
14. Facchini F., Ida Chen Y.D., Hollenbeck C.B., Reaven G.M. Relationship between resistance to insulin mediated glucose uptake, urinary acid clearance and plasma uric acid concentration. JAMA 1991; 266: 3008-3011
15. Haffner SM, Gonzalez C, Miettinen H et al. A prospective analysis of the HOMA model: the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 1996; 19: 1138-1141.
16. Herman J.B., Mount F.W., Medalie J.H., et al. Diabetes prevalence and serum uric acid: Observations among 10,000 men in a survey of ischemic heart disease in Israel. Diabetes, 1967, 16: 858-868
17. Herman J.B., Goldbourt U. Uric acid and diabetes: observation in population study. Lancet 1982
18. Lin K., Tsao H., Chen C., Chou P Hypertension was the major risk factor leading to development of cardiovascular diseases among men with hyperuricemia. J Rheum 2004; 31:66, 1152-1158
19. Masanori E, Yoshiki N, Kiyoshi M,Yoshikazu H et al. Homeostasis model assessment as a clinical index of insulin resistance in type 2 diabetic patients treated with sulfonylureas. Diabetes Care 1999; 22: 818-822.
20. Mikkelsen WM. The possible association of hyperuricemia and/or gout with diabetes mellitus. Arthritis Rheum 1965, 8: 853-864
21. Muscelli E., Natali A., Bianchi S. et al. Effect of insulin on renal sodium and uric acid handling in essential hypertension. Am J Hypertens 1996; 9: 746-752.
22. Myers A., Epstein F.H., Dodge H.J. The relationship of serum uric acid to risk factors in coronary heart disease. Am J Med 1968, 45:520-528
23. Padova J., Patchefsky A., Onesti G., et al. The effect of glucose loads on renal uric acid excretion in diabetic patients. Metabolism 1964. 13: 507-512
24. Puig J.G., Ruilope L.M. Uric acid as a cardiovascular risk factors in arterial hypertension. J Hypertens 1999;17: 869-872
25. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease: Banting lecture. Diabetes 1988; 37: 1595-1607
26. Ruilope L., Garcia-Puig J. Hyperuricemia and renal function. Curr Hypertension Rep 2001, 3: 197-202
27. Takahashi S., Moriwaki Y., Tsutsumi Z. et al. Increased visceral fat accomulation further aggravates the risk of insulin resistance in gout. Metabolism 2001 Apr. 50(4): 393 - 8
28. Ter Maaten J.C., Voorburg A., Heine R.J. et al. Renal handling during acute physiological hyperinsulinaemia in healthy subjects. Clin Sci Lond 1997; 92: 51-58.
29. Tuomilehto J., Zimmet P., Wolf E., et al. Plasma uric acid level and its association with diabetes mellitus and some biologic parameters in biracial population of Fiji. Am J Epidemiol 1988; 127: 321-326
30. Wallace SL, Robinson H, Masi AT, et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of gout. Arthritis Rheum 1977; 20: 895-900.
31. Whitehead T.P., Jungner I., Robinson D., et al. Serum urate, serum glucose and diabetes. Ann Clin Biochem 1992; 29: 159-161
23
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2007
