CC BY
142
РАЗВИТИЕ ПОДАГРЫ У БОЛЬНОГО САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА ПОЛУЧАЮЩЕГО ТЕРАПИЮ ИНСУЛИНОМ
М.С. Елисеев, В. Г. Барскова ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) и подагра представляют собой хронические метаболические заболевания, характеризующиеся преимущественным нарушением соответственно углеводного обмена и обмена мочевой кислоты (МК),
Частота выявления подагры у больных с СД 2 невелика и составляет около 1% [1]. В то же время развитие у больных подагрой СД 2, нарушения толерантности к глюкозе - явление частое и ожидаемое [2-4]. Вероятно, дополнительное значение в генезе нарушений углеводного обмена могут иметь прямые диабетогенные эффекты МК [5]. Таким образом, судя по литературным данным, гиперури-кемия (ГУ) и подагра могут предшествовать СД 2.
При этом одним из основных патогенетических звеньев СД 2 является инсулинорезистентность (ИР), вызывающая компенсаторную гиперинсу-линемию (ГИ), а затем, при истощении компенсаторных резервов р-клеток поджелудочной железы — развитие СД 2. Доказано и то, что сочетание ГУ и подагры с ГИ не является случайным совпадением [4, 6-9]. С конца XX века широко обсуждается как с клинических, так и с патофизиологических позиций роль ГИ в возникновении нарушений углеводного, липидного и уратного обменов, которые способствуют формированию таких заболеваний, как СД 2, подагра, ИБС, гипертоническая болезнь. При этом приоритетное значение в развитии указанных патологий придается именно ИР и ГИ, в частности реализации не связанных с метаболизмом глюкозы эффектов высоких концентраций инсулина. К таким эффектам относится и развивающаяся вследствие ГИ повышенная реабсорбция N3* в почечных канальцах, приводящая к активации уратно-ОН‘ каналов и, опосредованно, к увеличению реабсорбции уратов [6, 10-13]. Схожий механизм, приводящий к ГУ, наблюдается при приеме мочегонных препаратов, злоупотреблении алкоголем. Кроме того, способствуя утилизации глюкозы и достижению нормоурикемии, инсулин уменьшает свойственный гипергликемии урикозурический эффект [14, 15].
Адрес: Москва, 115522, Каширское шоссе, 34а, ГУ Институт ревматологии РАМН Тел.: 114-34-29 Факс: 114-44-68
Таким образом, ИР и ГИ невольно повышают риск формирования не только СД 2, но и нарушений уратного обмена и развития подагры.
Приводим собственное наблюдение, описывающее развитие у больного с СД 2 подагры на фоне проведения инсулинотерапии.
Больной Н., 62 лет. В 1985 г., в возрасте 44 лет у него появились жалобы на сухость во рту и кожных покровов, жажду, общую слабость. Был осмотрен эндокринологом по месту жительства, уровень глюкозы в крови натощак колебался в пределах 8-12 ммоль/л; был выставлен диагноз СД 2. В дальнейшем принимал диабетон в дозе 160 мг/сут, уровень гликемии натощакдлительное время соответствовал компенсации. К концу 90-х годов эффективность диабетона стала недостаточной, повышение дозы препарата до 320 мг/сут не обеспечивало должного контроля гликемии (не ниже 12-14 ммоль/л натощак), в моче неоднократно выявлялась глюкозурия, микроальбуминурия, эпизодически - кетонурия. Осенью 2000 г. по рекомендации эндокринолога был переведен на инсулинотерапию, суточная доза инсулина была постепенно доведена до 40-46 Ед/ сут (Инсуман-пенфил 8 Ед утром и 14 Ед на ночь и Инсуман-рапид 6-8 Ед 3 раза в день за 30 мин. до еды), после чего показатели углеводного обмена улучшились: гликемия натощак не превышала 6,5 ммоль/л, глюкозурия отсутствовала.
В 2001 г. впервые была диагностирована артериальная гипертензия, течение которой носило кри-зовый характер: несколько раз в месяц отмечались подъемы АД до 180/90 мм рт. ст., сопровождавшиеся головокружением и головной болью. Регулярно гипотензивные препараты, в том числе мочегонные средства, не принимал.
Весной 2002 г. внезапно развился приступ артрита 1-го правого плюснефалангового сустава, характеризовавшийся выраженным болевым синдром, припухлостью, гиперемией, гипертермией сустава. Воспалительные явления в суставе полностью регрессировали в течение недели без применения лекарственных средств. Через 2 месяца — повторный приступ артрита этого же сустава, течение приступа аналогичное. Осенью 2002 г., после возникновения очередного приступа артрита, обратился к хирургу по месту жительства, в полость
сустава вводился неизвестный препарат, приступ артрита был купирован, но через несколько недель вновь развился моноартрит, в крови обнаружено повышение уровня МК до 515 мкмоль/л. В январе 2003г. был консультирован ревматологом, выставлен диагноз подагры, назначен аллопуринол в дозе 100 мг/сут, который больной принимал около месяца. Препарат был отменен из-за развития аллергической реакции (дерматит, стоматит). С этого времени для купирования приступов артрита стал принимать диклофенак в дозе 100 мг/сут. Следует отметить, что частота и длительность приступов постепенно увеличивалась, с весны 2003 г. - ежемесячные приступы артрита одного из 1-х плюсне-фаланговых суставов. Неоднократно отмечал связь развития приступа артрита с приемом алкогольных напитков в небольших дозах.
В июне 2004 г. был госпитализирован в ГУ Институт ревматологии РАМН с жалобами на боли в правом I-м плюснефаланговом суставе, чувство онемения и жжения в области стоп.
При осмотре: нормостенического телосложения, рост- 174 см, вес- 85 кг, индекс массы тела-28,1 кг/м2, окружность талии- 94 см. Пальпируемая припухлость и болезненность в области 1-го правого плюснефалангового сустава. Продольно-поперечное плоскостопие. Hallux valgus. Натоптыши на стопах. ЧСС= 70 в мин, АД= 140/90 мм рт.ст. Снижение тактильной и температурной чувствительности в области стоп. В остальном — без особенностей.
Поданным проведенных исследований: глюкоза 8,3-7,2 ммоль\л, креатинин- 90 ммоль\л, МК- 419 мкмоль\л, серомукоид- 0,44-0,22 Ед, холестерин (ХС)- 7,63 ммоль/л, триглицериды (ТГ)- 2,83 ммоль/ л, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП)- 0,72 ммоль/л. холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП)- 5,62 ммоль/л. Суточный белок мочи: 0,9-0,05 г, суточная экскреция МК - 2,25 ммоль. В суточном анализе мочи глюкозы не обнаружено. Проба Реберга: клубочковая фильтрация- 88,7 мл/мин, клубочковая реабсорбция- 99,2%. УЗИ органов брюшной полости: гепатоз I-II ст, конкременты обеих почек. Суточный мониторинг АД: пограничная систолическая артериальная гипертония. Рентгенография дистальных отделов стоп: кистовидные просветления костной ткани в области I-го пальца левой стопы.
Пациент был консультирован эндокринологом, выставлен диагноз:
СД, тип 2, средней степени тяжести, компенсированный на фоне инсулинотерапии. Диабетическая нефропатия в стадии микроальбуминурии. Дистальная симметричная сенсорномоторная полинейропатия. В коррекции инсулинотерапии не нуждается.
За время нахождения в стационаре суставной синдром был успешно купирован приемом проти-
вовоспалительных препаратов, после чего был начат постепенный подбор дозы аллопуринола путем применения схемы десенсибилизации, назначена диета со сниженным содержанием животных жиров, низкомолекулярных углеводов, а также продуктов, богатых пуринами. Принимаемая доза аллопуринола постепенно (в течение 2 мес) была доведена до 50 мг/сут, при достижении которой вновь развился аллергический дерматит. К этому времени уровень МК снизился до 344 мкмоль\л, признаки воспаления в суставах отсутствовали. Дальнейшая терапия была ограничена диетой, соблюдением основных принципов самоконтроля, в том числе отказ от употребления алкоголя, и возобновления приема аллопуринола в дозе 25 мг/сут, при которой никаких побочных явлений не наблюдалось. В течение второй половины 2003 г. был зафиксирован всего один приступ артрита, купированный за несколько дней приемом противовоспалительных препаратов. Сывороточный уровень МК не превышал 400 мкмоль/л.
Основные этапы течения болезни отражены на рисунке.
Рисунок
ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА И ПОДАГРЫ БОЛЬНОГО Н.
В описанном нами клиническом случае первый приступ подагрического артрита произошел в достаточно позднем возрасте (60 лет) у пациента, длительно страдающего СД 2. Нельзя однозначно утверждать, что именно начало инсулинотерапии больному Н. привело к развитию ГУ. Однако и первому упоминанию о ГУ и дебюту подагры предшествовало назначение препаратов инсулина.
Известно, что сывороточный уровень МК у больных СД 2 при проведении терапии инсулином ниже популяционного, что объясняется прямой зависимостью экскреции МК от уровня гликемии и глюкозурии [16]. С другой стороны, в случае развития диабетического ацидоза избыточная продукция кетоновых тел, приводящая к кетоацидозу, сочетается с ГУ [ 17].
Тем не менее можно предположить, что в нашем случае именно нормализация уровня гликемии и отсутствие глюкозурии, достигнутые в результате проведения инсулинотерапии, нивелировали урикозурические эффекты высоких концентраций глюкозы. Напротив, ГИ как следствие инсулинотерапии могла способствовать развитию ГУ [14, 15]. Это подтверждают и наши данные о высоком сывороточном уровне МК у больных подагрой в сочетании с СД 2 именно при наличии ГИ [18].
Таким образом, данное клиническое наблюдение наглядно демонстрирует необходимость рассматривать инсулинотерапию как один из возможных факторов риска ГУ и подагры.
Кроме того, возникновение у больного артериальной гипертензии после назначения препаратов инсулина также может быть связано с ГИ. Так, хорошо известно о сочетании ГИ с артериальной гипертонией [19-21], в том числе и при СД 2 [22, 23]. Один из механизмов влияния ГИ на уровень АД при СД связан с обменом Na+B почках [24, 25]. При этом способность инсулина содействовать задержке Na+ и жидкости в организме, приводя к повышению АД, сохраняется и при резистентности тканей к его метаболическому действию [26, 27]. Другой механизм ГИ, способствующий развитию артериальной гипертонии, заключается в активации симпатической нервной системы [28, 29]. Реализация этих и некоторых других механизмов влияния ГИ на показатели АД, как и в нашем случае, объясняет причины доказанного повышения уровня АД при введении инсулина больным СД 2 [30].
Обращает на себя внимание и наличие у пациента дислипидемии, в частности гиперхолестери-немии с преобладанием ХС-ЛПНП, крайне низким уровнем ХС-ЛПВП и гипертриглицеридеми-ей. Низкая концентрация ХС-ЛПВП и высокий уровень ТГ, очень часто встречающиеся при СД 2, являются, как и СД 2, артериальная гипертензия и абдоминальное ожирение, основными клинически-
ЛИТЕРАТУРА
1. WeissТ.Е., Segaloff A., Moore С. Gout and diabetes. Metabolism, 1957, 6, 103
2. Mikkelsen W.M. The possible association of hyperuricemia and/or gout with diabetes mellitus. Arthr. Rheum., 1965, 8, 853-864
3. Berkowitz D. Gout, hyperlipidemia and diabetes interrelationships. JAMA, 1966, 197, 77-80
4. Denis G., Launay M.P. Carbohydrate intolerance in gout. Metabolism, 1969, 18, 770-775
5. Мадянов И.В., Балаболкин М.И., Григорьев А.А. Экспериментальная оценка диабетогенных эффектов мочевой кислоты. Пробл. эндок-ринол., 1997, 1, 36-38
6. Faccini F., Ida Chen Y.D., Hollenbeck C.B.,
ми проявлениями и диагностическими критериями метаболического синдрома [31-33].
Безусловно, решение относительно фармакотерапии асимптоматической ГУ, предрасполагающей к развитию подагры, но часто протекающей латентно [34-36], должно приниматься строго индивидуально, с учетом потенциального риска развития не только подагры, но и уратного уролитиаза, хронической почечной недостаточности и острой мочекислой нефропатии. Должен проводиться анализ пищевого рациона, оценка возможных этиологических факторов развития ГУ, например, злоупотребление алкоголем, прием мочегонных препаратов, свинцовая интоксикация и др. При проведении инсулинотерапии, ГИ в большинстве случаев является неустранимым этиологическим фактором ГУ в силу отсутствия какой-либо альтернативы этому лечению при декомпенсации СД. Уже одно это должно быть, на наш взгляд, основанием для определения показателей уратного обмена у этих пациентов и, по его результатам, принятия решения относительно дието- и фармакотерапии, что подтверждает и представленный клинический случай. Так, если бы не социальные аспекты, лимитирующие возможность назначения ряда лекарственных средств, целесообразно было бы рассмотреть вопрос об использовании современных урикозурических препаратов. В нашем случае наиболее патогенетически обоснованным было бы назначение фибратов (фенофибрат), доказавших свою эффективность в отношении как липидного, так и уратного обменов, в том числе при сочетании СД 2 и подагры [37]. Но даже незначительная коррекция пищевого рациона у нашего пациента способствовала достижению нормоурикемии. Наконец, последующее применение схемы десенсибилизации позволило возобновить прием аллопуринола в максимально допустимой в данном случае дозе. В результате частота и интенсивность приступов артрита у больного уменьшились, а показатели уратного обмена оставались стабильно нормальными.
Reaven G.M. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance and plasma uric acid concentration. JAMA, 1991,266, 3008-3011
7. Vuorinen-Markkola H., Yki-Jarvinen H. Hyperuricemia and insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994, 78(1), 25-29
8. Dessein PH., Shipton E.A., Stanwix A.E. et al. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, 539-543
9. Вогопа Е., Kiechl S., Willeit J. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. Diabetes, 1998,47, 1643-1649
10. Kahn A.M. Indirect coupling between sodium and urate transport in the proximal tubule. Kidney Int, 1989, 36, 378
11. Cogan M.G. Angiotensin II. A powerful controller of sodium transport in the early proximal tubule. Hypertension, 1990. 15,451
12. Quinones-Galvan A., Ferrannini E. Renal effects of insulin in man. J. Nephrol., 1997, 10(4), 188-191
13. Weinman E.J., Eknoyan G., Suki W.N. The influence of the extracellular fluid volume on the tubular reabsorption of uric acid. J. Clin. Invest., 1975, 55, 283
14. Padova J., Patchefsky A., Onesti G. et al. The effect of glucose loads on renal uric acid excretion in diabetic patients. Metabolism, 1964, 13, 507-512
15. Herman J.B., Keynan A. Hyperglycemia and uric acid. I sr. J. Med. Sci., 1969, 5, 1048-1052
16. Gotfredsen A., McNair P., Cristiansen C., Transbol I. Renal hypouricaemia in insulin treated diabetes mellitus. Clin. Chim. Acta, 1982, 120(3), 355-361
17. Padova J., Bendersky G. Hyperuricemia in diabetic ketoacidosis. New Eng. J. Med., 1962, 267. 550
18. Елисеев M.C., Барскова В.Г., Насонов ЕЛ. с соавт. Особенности подагры, протекающей с сахарным диабетом 2 типа. Клинич. геронтол., 2005,4, 7-13
19. Fournier A.M., Gadia М.Т., Kubrusly D.B. et al. Blood pressure, insulin, and glycemia in nondiabetic subjects. Am. J. Med., 1986, 80, 861-864
20. Ferrannini E., Haffner S.М., Stem M.P Insulin sensitivity and hypertension. Hypertension, 1990, 15, 169-173
21. Denker PS., Pollok V.E. Fasting serum insulin levels in essential hypertension. A meta-analysis. Arch. Intern. Med., 1992, 152, 1649-1655
22. Modan М., Halin H., Almog S. et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertention obesity and glucose intolerance. J. Clin. Invest., 1985, 75, 809-817
23. Weidmann P., de Courten М., Bohlen L. Insulin resistance, hyper insulinemia and hypertension. J. Hypertens., 1993, 11, suppl. SP, S27-S38
24. Weidmann P., Ferrari P. Hypertension in the diabetic: central role of sodium. Diabet. Care, 1991, 14, 220222
25. Singh S.K., Sarkar D, Agrawal J.K. Insulin resistance and urinary excretion of sodium in hypertensive patients with non-insulin dependent
diabetes mellitus. J. Assoc. Physicians India, 1999, 47(7), 709-711
26. Morris A.D., Petrie J.R.. Connell J.M.C. Insulin and hypertension. J. Hypertens., 1994, 12, 633-642
27. Hall J.E., Summers R.L., Brands M.W, et al. Resistance to metabolic actions of insulin and its role in hypertension. Am. J. Hypertens., 1994, 7, 772-788
28. Landsberg L., Young J.B. Insulin-mediated glucose metabolismin the relationship between dietary intake and sympathetic nervous system activity. Int. J. Obes., 1985, 9, suppl.2, 63-68
29. TroisiR.J., WeissS.T.. Parker D.R. etal. Relationship of obesity and diet to sympathetic nervous system activity. Hypertens., 1991, 17, 669-677
30. Randeree H.A., Omar M.A.K., Motala A.A., Seedat M.A. Effect of insulin therapy on blood pressure in NIDDM patients with secondary failure. Diabet. Care, 1992, 15, 1258-1263.
31. AlbertiK.G.,ZimmetP.Z.FortheWHOConsultation. Definition, diagnosis, and classification of diabetes mellitus and its complications, part I: diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med., 1998, 15, 539-553
32. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромаХ. Кардиология, 1998, 6, 71-81
33. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001, 285(19), 2486-2497
34. Hall A.P., Barry P.E., Dawber T.R., McNamara PM. Epidemiology of gout and hyperuricemia: a long term population study. Am. J. Med., 1967, 42, 27
35. Langford H.G., Blaufox M.D., Borhani N.O. et al. Is thiaside-produced uric acid elevation harmful? Analysis of data from the hypertension Detection and Follow-up Program. Arch. Intern. Med., 1987, 147, 645
36. Campion E.W., Glynn R.J., DeLabry L.O. Asymptomatic hyperuricemia. Risk and consequences in the normative aging study. Am. J. Med., 1982, 82,421
37. Hepburn A.L., Kaye S.A., Feher M.D. Long-term remission from gout associated with fenofibrate therapy. Clin. Rheumatol., 2003, 22, 73-76
Поступила 10.11.06
