CC BY
81
40
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2006
Кардиоваскулярный риск у больных подагрой
Барскова В.Г., Ильиных Е.В., Елисеев М.С., Зилов А.В.*, Насонов Е.Л.
ГУ Институт Ревматологии РАМН, Москва Кафедра эндокринологии ММА им И.М. Сеченова*
Подагра — системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в местах отложения кристаллов моноурата натрия (МУН) у людей с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [5].
Ассоциация подагры с компонентами метаболического синдрома (МС) известна давно [11,18]. По меньшей мере, уже столетие подагру ассоциируют с различными метаболическими нарушениями, такими как артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение и ишемическая болезнь сердца. По мнению Terkeltaub A. «для проницательного доктора диагноз подагры является сигналом для поиска сопутствующих болезней», и, прежде всего, метаболического синдрома, гипертензии, нефропатии [12]. Показана высокая частота инсулинорезистентности (ИР) per se у больных подагрой [1,17]. Значимость ИР в целом заключается в том, что сочетание характерных для МС нарушений значительно ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза. Еще в 60 годы прошлого века было обращено внимание, что более 60% больных подагрой погибают от сердечно-сосудистых осложнений [27,32,39]. В результате многочисленных эпидемиологических исследований были выделены факторы, повышающие риск развития коронарной болезни сердца и разработаны шкалы по подсчету кардиоваскулярного риска [7,32,37]. Наиболее часто используются шкалы, приведенные в Национальной образовательной программе по холестерину (НОПХ) и SCORE (Systemic Coronary Risk Evalution), соответственно Американская и Европейская шкалы [6]. В некоторых странах с учетом национальных рекомендаций используются модифицированные шкалы [14]. Тем не менее, все перечисленные шкалы направлены на выявление независимых факторов риска развития атеросклероза, включая адаптированную шкалу, предложенную профессором Перовой Н.В., которую мы и использовали в настоящей работе [3,4].
Целью исследования было выявление факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом и выявление связи уровня риска
их развития с уровнем мочевой кислоты и инсулино-резистентностью у больных подагрой.
Материал и методы
В исследование было включено 68 больных подагрой, средний возраст которых составил 51,1±8,3 (от 38 до 70) лет, а средняя длительность болезни 7,1±5,5 (1—27) лет. Все больные впервые обратились в Институт Ревматологии с обострением подагрического артрита. Критериями включения в исследование явились:
1. диагноз подагры, удовлетворяющий классификационным критериям Валласа [45];
2. мужской пол;
3. проведение биохимических исследований сыворотки крови (липидный спектр, иммунореактив-ный инсулин, глюкоза, мочевая кислота) в меж-приступный период;
4. отсутствие любой предшествующей терапии (мочегонные, липидснижающие, антигиперурикеми-ческие препараты) с целью исключения возможного влияния на биохимические показатели крови, отражающие липидный и уратный обмен. Исключение составила гипотензивная терапия, которую на момент исследования принимали 13 больных.
Критерии исключения: В исследование не включались больные с хронической легочной и сердечной недостаточностью (НК II — III ФК), почечной недостаточностью 2—3 стадии, вирусным гепатитом и циррозами печени, больные с онкологической патологией.
В ходе исследования проводилась оценка антропометрических параметров: окружностей талии (ОТ) и бедер (ОБ) и их соотношение (ОТ/ОБ), роста, веса, значение ИМТ (индекс Кетле) в кг/м2. ИМТ в пределах 25—30 кг/м2 расценивался как избыточная масса тела, если превышал 30 кг/м2 — как ожирение [40].
Уровень артериального давления (АД) определялся по методу Н.С. Короткова ручным методом в дневное время, в состоянии покоя, в положении сидя. Артериальная гипертония (АГ) диагностировалась при величинах дневного систолического АД (САД) выше 140 мм. рт. ст. и диастолического (ДАД) выше 90 мм. рт. ст.
Таблица 1 Выраженность факторов, входящих в схему подсчета кардиоваскулярного риска, в 2-х группах больных
Факторы риска, норма и единицы измерения Норма 1 группа 2 группа
низкий риск высокий риск
Основные
Пол, мужской 100% 100%
Возраст, годы 45,6±5,1* 54,6±8,5
Холестерин <200 мг/дл' 202,2±44,9* 237,8±39,8
ХС-ЛВП > 40 мг/дл' 41,8±13,9 39,8±14,7
Курение 2 (7,5%) 5 (12,5%)
Систолическое артериальное давление < 130 мм. рт. ст. 138,0±13,6* 154,2±21,7
Дополнительные
Сахарный диабет, да/нет 0 6 (17%)
Триглицериды <150 мг/дл' 197,8±135,6** 277,4±186,4
ИМТ <25 кг/м2 30,2±3,8 30,9±4,3
ИБС у родственников 19 (59%) 16 (44%)
ИБС (ИМ) у больного 0 14 (39%)
*p<0,01, **p<0,05
'приведены оптимальные значения по НОПХ
Для оценки изменений углеводного обмена и диагностики сахарного диабета (СД) пользовались диагностическими критериями ВОЗ (1999 г.), в соответствии с которыми диагноз СД выставлялся при концентрации глюкозы натощак > 6,1 ммоль/л в цельной крови и > 7,1 ммоль/л в сыворотке крови.
Всем пациентам натощак определялся уровень сывороточной концентрации глюкозы; уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови (колориметрический ферментативный метод). Проводилось исследование липид-белкового спектра крови — общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопроте-инов высокой, низкой и очень низкой плотности (ХС-ЛВП, ХС-ЛНП и ХС-ЛОНП), ферментативным способом на биохимическом анализаторе «Synchron CX» с использованием реактивов «CX Multi Calibrator». Коэффициент атерогенности рассчитывался по формуле ХС-ЛНП/ХС-ЛВП, за норму приняты значения < 3,0.
Иммунореактивный инсулин (ИРИ, мЕд/мл) определяли натощак в венозной крови иммунофермент-ным методом наборами «Insulin» на иммунофермент-ном анализаторе «Immulite», США. Поскольку общепринятых нормативов для содержания в крови ИРИ нет, ИР оценивалась с помощью математической модели: индекса НОМА (Homeostasis model assessment), косвенно отражающего степень чувствительности тканей к инсулину и вычисляемого по формуле: НО-МА=уровень глюкозы натощак (ммоль/л)хИРИ (мЕд/мл)/22,5. В соответствии с нормативами применяемых методик ИР определялась при значении НОМА > 2,76 [13,28,31].
Для расчета кардиоваскулярного риска (КВР) была использована схема, разработанная профессором Н.В. Перовой с соавт., на основании данных Фремингем-ского исследования (PROCAM STUDY) и материалов международных рекомендаций — группы экспертов Европейских кардиологических обществ, группы экспертов НОПХ США [3,4]. Составляющими этой модели КВР являются: пол, возраст, ХС (нормы определе-
ны для различных возрастов), ХС-ЛВП, курение, уровень систолического АД в зависимости от наличия или отсутствия гипотензивной терапии.
Определение индивидуального КВР проводилось по итоговой оценке в условных единицах выявленных факторов риска, при этом определенной сумме единиц соответствует определенный процент КВР. Соответственно, КВР>20% расценивается по этой шкале как высокий риск, а < 20% как низкий риск развития болезней, связанных с атеросклерозом, в ближайшие 10 лет. При наличии у пациента дополнительных факторов риска: СД 2 типа, уровень ТГ в сыворотке больше 180 мг/дл (2 ммоль/л), превышение ИМТ >25 кг/м2, наличие ИБС или других атеросклеротических заболеваний у близких родственников, КВР согласно используемой модели, увеличивался в 2 раза, а при наличии клинических признаков ИБС у пациента к полученному результату добавлялись 20%.
Количественные данные представлены в виде средних значений и стандартной ошибки средней величины, статистическая обработка проводилась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0.
Результаты
В исследование было включено 68 больных подагрой. Для исключения влияния пола (как учитываемого фактора при подсчете уровня риска в указанной шкале) в исследование включались только мужчины. Возраст больных составил 51,1±8,3 лет (от 38 до 70 лет), длительность болезни — 7,1±5,5 (от 1 до 27 лет). Средний уровень КВР у 68 больных подагрой составил 25,0±17,9%. В зависимости от уровня риска, больные были разделены на 2 группы. Первую составили 32 пациента с низким КВР (<20%), вторую — 36 больных с высоким КВР (>20%).
Представленные в таблице 1 значения показателей, которые входят в схему подсчета КВР в группах низкого и высокого риска позволили выделить несколько ключевых признаков, принципиально влияющих на уро-
41
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2006
42
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2006
Таблица 2 Частота встречаемости различных факторов и их выраженность в зависимости от уровня риска (по классификации НОПХ) у больных подагрой
Факторы риска 1 группа 1А 1Б 2А 2 группа 2Б
Среднее количество факторов риска:
количество основных (+ дополнительные) 3(+1) 3(+1) 4(+2) 4(+3)
Возраст, годы 43,6 47,9 50,5 55,9
САД, мм рт ст 134,5 133,5 172,7 160
197 216 205 248
Холестерин, мг/дл (ПВ) (ПВ) (В) (ОВ)
43,3 37,5 38,7 38,7
- Л СП
(П) (Н) (Н) (Н)
221 219 296 217
Триглицериды, мг/дл (В) (В) (ОВ) (В)
Классификация уровня липидов по НОПХ: Н - низкий уровень, П - пограничный, ПВ - погранично высокий, В - высокий, ОВ - очень высокий
вень риска у больных подагрой: возраст (г=0,48, р<0,000), САД (г=0,20, р<0,05) и длительность болезни (г=0,22, р<0,01). Так, больные с высоким КВР были достоверно старше больных 1 группы в среднем на десятилетие. Артериальная гипертензия была диагностирована у 65% больных 1 группы и 89% 2-ой. Тем не менее, во 2-й группе САД было в среднем на 20 мм рт ст выше, что и обусловило достоверное отличие между группами.
Статистически значимо было также повышение ТГ во 2 группе, однако уровень ТГ не коррелировал с КВР. Такая же закономерность отмечалась при исследовании уровня холестерина. Во 2 группе отмечалось более выраженная тенденция к снижению ХС-ЛВП, при этом получена обратная корреляция ХС-ЛВП с уровнем риска (г=-0,20, р<0,02).
Все больные с инфарктом миокарда в анамнезе и СД 2 типа автоматически включены во 2 группу. Преждевременное развитие ИБС у родственников отмечали больные в обеих группах. Частота курения в целом была невысока.
Обращало на себя внимание наличие ожирения у большинства больных. Средний ИМТ не отличался среди больных обеих групп, при этом выявлялся висцеральный тип ожирения с преобладанием окружности талии (ОТ) над окружностью бедер (ОБ): ОТ в 1 группе составил 107,2±9,4 см, во 2 группе 108,4±10,1 см, а ОБ — 105,7±6,4 см, и 107,8±10,4 см соответственно.
Мы обратили внимание, что у больных подагрой, независимо от уровня КВР определяется целый ряд метаболических нарушений, что подчеркивает принципиальное значение именно их выраженности, а не самого факта наличия их у больного. Иными словами, незначительное отклонение показателя от нормы может существенно не повлиять на уровень риска. Однако, практически все составляющие этой шкалы общепризнанны как независимые факторы развития атеросклероза [33].
Нам показалось интересным оценить количество измененных факторов в зависимости от уровня риска. Оказалось, что в 1 группе выявлялось в среднем 3 основных фактора и 1 дополнительный, а во второй группе — 4 основных фактора и 2 дополнительных (таблица 2). Мы провели дальнейшую стратифика-
цию больных по уровню КВР на дополнительные подгруппы по аналогии с НОПХ. Так, 1 группа была разделена на подгруппы 1А — 15 больных с очень низким риском (<10%) и 1Б — 17 больных с пограничным уровнем риска (от 10-20%). Во 2 группе были выделены больные с высоким риском (>20%) — группа 2А (19 больных), и группа 2Б — 16 больных с установленным фактом ишемической болезни сердца или ее эквивалентами (СД тип 2). Закономерным представляется увеличение возраста больных и уровня артериального давления от группы 1А к группе 2Б. Липидные нарушения отмечались у больных даже с очень низким КВР, при этом наиболее отчетливым представляется нарастание уровня холестерина от погранично высокого в группе 1А до очень высокого в группе 2Б (таблица 2).
Клинические и лабораторные отличия в двух группах, представленные в таблице 3, показывают, что у
Таблица 3
Клинические и лабораторные отличия среди больных с низким и высоким кардиоваскулярным риском
Клиническая и лабораторная характеристика больных 1 группа 2 группа
Средняя длительность болезни, годы 5,6±4,0** 9,5±8,8
Хронический подагрический артрит 37% 56%
Подкожные тофусы 25% 36%
Подагрическая нефропатия 21% 29%
Биохимические показатели:
ХС-ЛНП (100 мг/дл')
129,6 ± 38,3**
142,7 ± 54,5
ХС-ЛОНП (< 30 мг/дл') 39,4±26,7** 55,7±37,1
Мочевая кислота (< 420 мкмоль/л) 449,8±121,7** 501,8±82,0
Глюкоза (6,1 ммоль/л) 4,61±0,71* 5,53±1,37
Иммунореактивный инсулин, мЕд/мл 11,7±5,7** 14,7±6,7
Индекс НОМА 2,70±1,50* 3,68±2,19
Количество больных
с инсулинорезистентностью 25%* 75%
*р<0,01, **p<0,05
'приведены оптимальные значения по НОПХ
больных 2 группы средняя длительность болезни была достоверно больше, как и средний возраст. По частоте клинических проявлений подагры группы не отличались, за исключением явной тенденции к более частому развитию хронического артрита во 2 группе.
Достоверные отличия получены при изучении ряда биохимических показателей крови, которые не учитываются при подсчете КВР. Была получена достоверная ассоциация ХС-ЛНП и индекса НОМА с уровнем КВР (г=0,18, р<0,04 и г=0,21, р<0,04 соответственно). Уровень ХС-ЛОНП аналогично ТГ был повышен в обеих группах, с наибольшими изменениями во 2-ой. У 1/4 больных 1 группы и 2/3 больных 2 группы имелась ИР, определяемая по индексу НОМА. Соответственно закономерными представляются отличия уровней ИРИ, глюкозы (составляющих компонентов индекса НОМА) и, собственно, индекса НОМА по группам. Гиперурикемия у больных подагрой является облигатным признаком, но наибольшие значения МК отмечались также во 2 группе, хотя прямой корреляции с КВР не было получено. Уровень МК коррелировал с висцеральным ожирением (р<0,009) и инсулино-резистентностью (р<0,01).
Обсуждение
Полученные данные свидетельствуют, что более чем у половины больных мужчин с подагрой определяется высокий КВР. Включение исключительно мужчин в исследование было обусловлено тем фактом, что рост абсолютного риска у мужчин отмечается в середине пятого десятилетия, а у женщин — после наступления менопаузы (6 десятилетие). Следовательно, при одинаковых показателях факторов риска и возраста, кардиоваскулярный риск по используемым шкалам у мужчин оказывается меньше, чем у женщин в среднем на десятилетие [33]. Нами были получены подтверждающие этот факт данные на больных подагрой. Так, у женщин с подагрой, при одинаковом возрасте и длительности болезни, по сравнению с мужчинами, чаще выявляется СД 2 типа, артериальная гипертензия, почечная недостаточность и выраженная гиперурикемия [2]. Исходя из этого, в данном исследовании было исключено влияние половых различий для оптимального сравнения уровней рисков.
Между двумя группами также был выявлен ряд достоверных отличий. Закономерным является отличие по возрасту, так как именно с возрастом происходит прогрессивная аккумуляция как доказанных, так и обсуждаемых факторов риска [33, 47]. Интересно, что средний возраст в группе больных с низким риском был ниже на 10-летие, чем у оппонентов, и составил 45 лет. Тем не менее, среднее количество факторов риска в этой группе было 3 и более независимо от уровня КВР. Именно к таким больным, имеющим множественные факторы, требуется настороженное отношение в контексте раннего наступления клинических проявлений атеросклероза и рекомендуется относиться как к кандидатам на интенсивную коррекцию независимо от уровня риска.
Наши данные также обращают внимание на нарушение липидного обмена у большинства больных с по-
дагрой, это и понятно, так как ожирение на протяжении уже многих веков считается неотъемлемым признаком больных подагрой [38]. Гипертриглицеридемия (ГТГ) описана у больных с подагрой давно и ассоциируется как с ожирением, так и с избыточным приемом алкоголя [22,48]. Интересно, что, ГТГ является фактором, удваивающим КВР по используемой шкале, однако, уровень ТГ не коррелировал с КВР. Данное обстоятельство обуславливается, по-видимому, практически облигатной встречаемостью ГТГ у больных подагрой в обеих группах. Высокая частота ГТГ и ее выраженность у больных с подагрой носит «драматический» характер и абсолютно превосходит популяционные данные [10, 15, 23, 26, 30, 36, 41]. С одной стороны, неоднократно показано значение ТГ в развитии ишемической болезни сердца [8,9]. Сама по себе ГТГ теснейшим образом связана с такими факторами как ожирение, диабет, курение, а также ИР, атерогенной диетой, алкоголизмом, нефротическим синдромом, хронической почечной недостаточностью [26, 27, 42]. В условиях ГТГ снижается экскреция почками мочевой кислоты, а, значит, усугубляется гиперурикемия [19, 20]. Повышение уровня ТГ более 200 мг/дл, что наблюдалось у больных второй группы, говорит также об увеличении пропорции атерогенных ремнантных липопротеинов, которые повышают риск больше, чем изолированное повышение ХС-ЛНП [33].
ГТГ в нашем исследовании ассоциировалась со снижением ХС-ЛВП, что сопоставимо с литературными данными [34, 39]. Интересно, что уровень ХС-ЛВП, при кажущемся незначительном различии между группами (в отличие от триглицеридов), обратно коррелировал с уровнем риска. Во второй группе в среднем отмечалось снижение ХС-ЛВП на 2%, что приводит к повышению риска на 4—6% [16, 24, 33, 35, 47].
Значения других показателей липидного обмена — холестерина и, соответственно, самой большой его фракции ХС-ЛНП, достоверно отличались между группами, что соответствует данным о прямой связи уровня холестерина с уровнем риска [29].
Частота выявления артериальной гипертензии (АГ) у больных подагрой была высока и составила во второй группе 89%, что коррелирует с результатами недавно опубликованного исследования из Мексики, в которое вошли мужчины с подагрой такого же возраста [44]. В других исследованиях, исходящих из Америки и Европы, частота АГ у больных подагрой не превышает 40—50% [25,46].
При рассмотрении шкалы риска становится ясно, что ряд признаков, в частности ожирение, артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, снижение ЛПВП являются критериями метаболического синдрома (МС) [33]. Учитывая общепризнанное значение инсулинорезистентности, как патогенетической сути МС [21], нам показалось важным исследовать у этих больных уровни глюкозы, инсулина и индекс НОМА, который наиболее достоверно коррелирует с наличием ИР в различных популяционных группах вне зависимости от пола, возраста, наличия артериальной гипертензии, ожирения, СД и др. [13, 28, 31].
Оказалось, что инсулинорезистентность по индексу НОМА, отмечалась у 75% больных 2 группы
43
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2006
44
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2006
и достоверно была связана с уровнем риска. В литературе имеется небольшое количество сообщений о частоте ИР у больных подагрой [1, 17, 29]. По нашим предварительным данным, частота ИР обнаруживалась в 49% случаев и усугубляла гипер-урикемию у таких больных [1]. Известно, что при гиперинсулинемии усиливается реабсорбция МК в проксимальных канальцах почек [43,44], и это является основным механизмом, связывающим ги-перурикемию с МС. У больных подагрой такое сочетание приводит не только к увеличению атеросклеротических болезней, но и нарастанию хронических форм подагры [1].
Заслуживает внимание так же частый факт наличия ишемической болезни сердца и инфарктов у родите-
лей, отмечаемый больными подагрой, что опять же превосходит популяционные данные [10].
Таким образом, высокий риск развития патологии сердечно-сосудистой системы выявлялся более, чем у половины больных подагрой, включенных в исследование. Более того, у подавляющего большинства больных выявлялось несколько факторов риска, что свидетельствует о необходимости соответствующей коррекции для профилактики атеросклеротических осложнений. Настораживающим является тот факт, что никто из них не был осведомлен о наличии МС или СД 2 типа, а обращение к врачу было вызвано обострением подагрического артрита. Таким образом, именно перед ревматологами стоит задача выявления факторов риска сердечно-сосудистых расстройств, связанных с атеросклерозом, у больных подагрой.
Литература
1. Барскова В.Г., Елисеев М.С., Насонов Е.Л., с соавт. Синдром инсулинорези-стентности у больных подагрой и его влияние на формирование клинических особенностей болезни. Тер архив - 2004 - , 5: 51-55
2. Барскова В.Г., Якунина И.А., Ильиных Е.В., с соавт. К вопросу о тяжести течения женской подагры. Тер архив. Принято в печать
3. Перова Н.В. Суммарный риск ИБС и показания к лечению гиперхолестери-немии (применение Европейских рекомендаций к российским условиям) // Кардиология - 1996 - С. 49 - 53
4. Перова Н.В. Суммарный риск ишемической болезни сердца и показания к лечению гиперхолестеринемий. Кардиология 1996, 3: 47-53
5. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры - научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматология 2004, 1, 5-7
6. Andersson K.M., Wilson W.F., Odell P.M. et al. An updated coronary risk profile -a statement for health professionals. Circulation, 1991; 83:356-362
7. Assman G., Cullen P., Schulte H. The Munster heart study (PROCAM). Europ Heart J 1998; 19 (Suppl A): A2 - A11
8. Assmann G, Schulte H, Funke H, von Eckardstein A. The emergence of triglycerides as a significant independent risk factor in coronary artery disease. Eur Heart J 1998;19(suppl M): M8-M14.
9. Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor.Am J Cardiol 1998;81:7B-12B.
10. Averina M., Nilssen O., Brenn T., et al. High cardiovascular mortality in Russia cannot be explain by the classical risk factors. The Archangelsk study 2000. Eur J Epidemiol 2003; 18: 871-878
11. Berkowitz D. Gout, hyperlipidemia and diabetes interrelationships. JAMA 1966, 197: 77-80
12. Bieber J.D., Terkeltaub R.A. On the brink of novel therapeutic options for an ancient disease. Arthr Rheum 2004, 50, 8: 2400-2414
13. Borona E, Targer G, Alberiche M, et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assesment of insulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23: 57-63.
14. Bjartveit K., Foss O.P., Gjervig T., Lund-Larsen P.G. The cardiovascular disease study in Norwegian countries. Background and organization. Acta Med Scand 1979 (suppl 634)
15. Chait A, Brunzell JD. Acquired hyperlipidemia (secondary dyslipoproteinemias). Endocrinol Metab Clin North Am 1990;19:259-78.
16. Coronary heart disease: reducing the risk. The scientific background for primary and secondary prevention of coronary heart disease. A worldwide view. Intern. Atherosclerosis Society. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 1998, 8: 205 - 271
17. Dessein P.H., Stanwix A.E., Shipton E.A. et al. Dislipidemia and insulin resistance in gout: sufficiently common to be considered in the evaluation and management of every patient. III. African League Against Rheumatism (AFLAR) Conference. Cape Town, South Africa, September 1999. Cape Town: Ukenza 1999.
18. Engelhardt H.T., Wagner E.L. Gout, diabetes mellitus and obesity, a poorly recognized syndrome. South Med J 1950, 43: 51-53
19. Facchini F, Ida Chen YD, Hollenbeck CB, Reaven GM. Relationship between resistanse to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance and plasma uric acid concentration. JAMA 1991; 266: 3008-3011.
20. Fam AG. Gout, diet, and the insulin resistance syndrome. J Rheumatol, 2002, Jul; 29(7):1350-1355
21. Ferranninni E., Haffner S.M., Mitchel B.D., et al. Hyperinsulinaemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia. 1991; 34: 416-422
22. Gibson T., Grahame R. Gout and hyperlipidaemia. Ann Rheun Dis 1974, 33:298-303
23. Ginter E. Cardiovascular risk factors in the former communist countries. Analysis of 40 European MONICA populations. Eur J Epidemiol 1995; 11:199-205
24. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies. Circulation 1989; 79: 8-15.
25. Graham R., Scott J.T. Clinical survey of 354 patients with gout. Ann Rheum Dis 1970, 29: 461-468
26. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol1998;81:18B-25B.
27. Gutman A.B. Views on the pathgenesis and management of primary gout - 1971. J Bone Joint Surg 1972; 54A: 357-372.
28. Haffner SM, Gonzalez C, Miettinen H et al. A prospective analysis of the HOMA model: the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 1996; 19: 1138-1141.
29. Klag MJ, Ford DE, Mead LA, et al. Serum cholesterol in young men and subsequent cardiovascular disease. N Engl J Med 1993; 328: 313-8.
30. Kuulasmaa K., Tunstall-Pedoe H., Dobson A., et al. Estimation of contribution of changes in classic risk factors to trends in coronary-event rates across the WHO MONICA project population. Lancet 2000; 355: 675-687
31. Masanori E, Yoshiki N, Kiyoshi M,Yoshikazu H et al. Homeostasis model assessment as a clinical index of insulin resistance in type 2 diabetic patients treated with sulfonylureas. Diabetes Care 1999; 22: 818-822.
32. Mayne J.G. Pathological study of the renal lesions found in 27 patients with gout. Ann Rheum Dis 1956; 15: 61-62.
33. National Cholesterol Education Program. Third report of the expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. (Adult Treatment Panel III), NIH Pub. No. 092-5215. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2002.
34. Phillips NR, Havel RJ, Kane JP. Levels and interrelationships of serum and lipoprotein cholesterol and triglycerides: association with adiposity and the consumption of ethanol, tobacco, and beverages containing caffeine. Arteriosclerosis 1981;1:13-24.
35. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary prevention. Europ Heart J 1998 , vol 19: 1434 -1503
36. Puska P., Matilainen T., Jousilahti P., et al. Cardiovascular risk factors in the Republic of Karelia, Russia, and the North Karelia, Finland. Int J Epidemiol 1993; 22: 1048-1055.
37. Radic M.T., Valkenburg H.A., Davidson R.T. et al. Observations on the natural history of hyperuricemia and gout. I. An eighteen-year follow-up of nineteen gouty families. Am J Med 1964; 37: 862-871.
38. Rodnan G.P. A gallery of gout. Arthritis Rheum 1968; 4: 520-528
39. Schaefer EJ, Lamon-Fava S, Ordovas JM, Cohn SD, Schaefer MM, Castelli WP, Wilson PWF. Factors associated with low and elevated plasma high density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-I levels in the Framingham Offspring Study. J Lipid Res 1994;35:871-82.
40. Seidell J. Obesity in Europe. Obes Res 1995 Sep; 3 Suppl 2: 89s-93s).
41. Shalnova S., Shestov D., Ekelund L-G., et al. Blood pressure and heart rate rsponse during exercise in men and women in the USA and Russia lipid research clinics prevalence study. Atherosclerosis 1996; 122: 47-57
42. Stone NJ. Secondary causes of hyperlipidemia. Med ClinNorth Am 1994;78:117-41.
43. Takahashi S., Moriwaki Y., Tsutsumi Z. et al.. Increased visceral fat accomulation further aggravates the risk of insulin resistance in gout. Metabolism 2001; Apr. 50(4): 393- 398.
44. Vazquez-Mellado J., Garsia C.G., Vazquez S.G. et al Metabolic syndrome and ischemic heart disease in gout. J Clin Rheum 2004, 3 (10), 105-109
45. Wallace, SL, Robinson, H, Masi, AT, et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977; 20:895.
46. Weiss T.E., Segaloff A. Gouty arthritis and Gout. Springfield, Ill, Thomas, 1959, 74
47. Wilson PWF, D'Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837-47.
48. Wyngaarden JB, Kelley WN, eds. Gout and Hyperuricemia. London: Grune & Stratton; 1976. 270-283.
