CC BY
41
ВЛИЯНИЕ ГИПЕРБАРИЧЕСКОЙ ОКСИГЕНАЦИИ НА СОСТОЯНИЕ СИМПАТО-АДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМЫ
С.О. Киселев, МЛ. Лобов, В.А. Губкина, Г.С. Молчанова
МОНИКИ
Несмотря на интенсивное внедрение в клиническую практику на протяжении двух последних десятилетий гипербарической оксигена-ции (ГБО) и зримые успехи ее применения при лечении различных патологических состояний, до сих пор остаются спорными вопросы, касающиеся механизмов действия и саногенетических основ этого метода. Одним из главных среди них является предположение, что ведущая роль в этих процессах принадлежит специфическим и неспецифическим адаптационным реакциям организма, развивающимся в ответ на воздействие такого сильного раздражителя, как ГБО [7, 11, 12, 13].
Если специфическому (прямому) действию оксигенобаротерапии (ОБТ) на здоровый и больной организм посвящено изрядное количество (разных по глубине исследования и объему) публикаций [2, 4, 5, 11, 16, 17, 18], то работ, освещающих неспецифическое (косвенное или опосредованное) ее влияние на функциональное состояние различных органов и систем и на гомеостаз в целом, крайне мало. Это, по-видимому, во многом объясняется недостаточным количеством и сложностью методик, позволяющих проводить подобные исследования, и ограниченностью критериев, которые можно было бы использовать для этих целей.
Основываясь на том, что развитие неспецифических адаптационных реакций теснейшим образом связано с деятельностью симпато-адреналовой системы (САС) [1, 15], а ГБО можно рассматривать как неспецифический раздражитель [3, 7, 14], нами была проведена работа по изучению реакции САС на воздействие ГБО у различных групп больных, в основном, неврологического и эндокринологического профиля. До и после курсов ГБО исследовались суточная экскреция адреналина (А) и норадреналина (НА) с мочой и их соотношение (коэффициент НА/А). Помимо этого, как косвенный показатель, во время сеансов ГБО с помощью специальной компьютерно-мониторной системы по разработанной с нашим участием программе осуществлялся математический анализ ритма сердечной деятельности (МАРС) на всех этапах сеанса (компрессия, изопрессия, декомпрессия). Принимались во внимание среднеквадратичное отклонение ритма сердца (ДБ) и индекс напряжения (ИН) [8, 9, 10].
При обработке полученных данных, отражающих динамику экскреции катехоламинов (А, НА), наряду с традиционными методами статистического исследования, использовался пошаговый дискрими-нантный анализ, учитывающий при построении решающих правил различные признаки, характеризующие эффективность ГБО-терапии в той или иной ситуации. При рассчетах использовался стандартный пакет обработки биологических и медицинских данных ВМОР для 1ВМ
РС [13]. Это позволило выявить зависимость между функциональным состоянием САС и результативностью оксигенобаротерапии (ОБТ), что, в свою очередь, дало возможность прогнозировать с большой долей вероятности как ожидаемый лечебный эффект, так и оптимальные сроки проведения повторных курсов баротерапии.
Уровни катехоламинов и коэффициент НА/А определялись у больных паркинсонизмом (п=80), в группе пациентов в резидуальном периоде инсульта (п=12) и у больных сахарным диабетом длительностью до 1 года (п=38).
МАРС проводился в ходе проведения сеансов ГБО у части указанных больных и при прочей патологии - облитерирующем эндарте-риите, язвенной болезни желудка, энцефалопатиях различной этиологии, постреанимационной болезни и др. (п=127). При этом выявлена корреляция данных МАРС (ДБ и ИН) с коэффициентом НА/А.
Уровни экскреции катехоламинов с мочой и соотношение НА/А у больных неврологического профиля (на примере больных паркинсонизмом), а также связь лечебного эффекта ГБО с этими показателями, отражены в табл. 1,2.
Исходно у больных неврологического профиля, как правило, отмечалась полиморфная разбалансированность уровней суточной экскреции НА и А, что свидетельствует об отсутствии сопряженности в деятельности симпато-адреналовой системы. По окончании курса ГБО выявлялась отчетливая тенденция к нормализации показателей экскреции катехоламинов и восстановление баланса между симпатическим и гормональным звеньями САС.
Таблица 1
Динамика суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой у больных паркинсонизмом в зависимости от лечебного эффекта
Лечебный эффект Адреналин, нмоль/сут Норадреналин, моль/сут Коэффициент НА/А
До ГБО После ГБО До ГБО После ГБО До ГБО После ГБО
Хороший (п=37) 90,69+ 13,35 57,59 ± 5,8 220,54 ± 42,26 213,76 ± 20,84 4,05 + 1,02 3,60 ± 0,31
Удовлетворительный (п=35) 93,5± 14,78 93,77± 13,56 1018,81 ± 361,21 344,55 ± 57,58 8,73 ±2,3 5,07 ± 0,71
Незначительный (п=8) 153,29 ± 8,5 67,16± 17,37 1343,25 ± 754,47 258,38 ± 71,44 13,6 + 3,33 9,7 ± 2,9
Таблица 2
Динамика суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой у больных паркинсонизмом в зависимости от стабильности лечебного эффекта ГБО
Лечебный эффект Адреналин, нмоль/сут Норадреналин, нмоль/сут Коэффициент НА/А
До ГБО После ГБО До ГБО После ГБО До ГБО После ГБО
До 3 мес. (п=10) 162.39± 65,68 81,13 ± 16,6 1361,2 ± 624,28 303,7 ± 75,71 15,6 ± 4,53 8,44 ± 2,46
Свыше 3 мес. (п=50) 85,33 ± 8,29 70,99± 8,15 330,0 ± 71,01 291,75 ± 41,18 6,12 ± 1,55 4,95 ± 0,49
Нормативные показатели 26,7 ± 1,6 117,6 + 7,1 4,1 ±0,17
Зависимости динамики суточной экскреции НА и А с мочой, а также коэффициента НА/А от используемого режима ГБО не отмечено. Установлена, однако, взаимосвязь уровней экскреции норадреналина и адреналина, и особенно их соотношения, до и после ГБО с достигнутым лечебным эффектом и его стабильностью. Обращает на себя внимание, что при хороших результатах баротерапии и сохранности их более 3 месяцев выявлялась высокая степень и частота приближения индивидуальных и средних показателей (адреналина, норадреналина, коэффициента НА/А) к контрольным по окончании лечения. В случаях сомнительного и нестойкого эффекта регистрировались значительные колебания абсолютных значений катехоламинов, отношения НА/А и усугубление дисбаланса между ними по завершении курса ГБО, что может указывать на истощение САС.
Сопоставление клинических данных и результатов исследования экскреции катехоламинов свидетельствует об отчетливой зависимости лечебных результатов от степени приближения абсолютных показателей активности адреналина и норадреналина к физиологическим и (в большей мере) сбалансированности симпатического и гормональных звеньев до и, особенно, после проведения ОБТ. Иными словами, можно сказать,что чем сохраннее САС, тем лучше и стабильнее эффект баротерапии. В связи с тем, что гематоэнцефалический барьер, как известно, практически непроницаем для биогенных аминов, по изменению их суточной экскреции с мочой и концентрации в крови судить о состоянии нейротрансмиттерных структур мозга можно лишь косвенно. Учитывая, однако, благотворное влияние ГБО на состояние САС, правомерно предположить, на наш взгляд, положительное воздействие баротерапии и на церебральные моноаминоэр-гические комплексы.
Суточная экскреция катехоламинов с мочой у больных в резиду-альном периоде инсульта претерпевала в процессе курса ГБО аналогичные изменения, наблюдалось, как правило, пропорциональное или, реже, непропорциональное снижение исходно повышенных показателей норадреналина и адреналина при сохранности, в целом, равновесия между ними.
При проведении статистического анализа клинических и биохимических данных с использованием критерия Стъюдента выявлена взаимосвязь динамики индивидуальных и средних значений отношения НА к A (trend отношения НА/А) в процессе баротерапии, абсолютных показателей суточной экскреции катехоламинов и лечебным эффектом. В случаях возрастания после курса ГБО-терапии исходно сниженного коэффициента НА/А (trend НА/А положительный) частота хороших результатов (при отсутствии незначительных) больше, а степень приближения средних величин экскреции норадреналина и адреналина и их соотношения к контрольным значениям выше, чем при отрицательном trend.
Полученные данные убедительно доказывают зависимость как лечебного эффекта ГБО, так и его стабильности от состояния симпа-то-адреналовой системы и степени приближения показателей ее активности к контрольным до и после курса ГБО.
При обобщении результатов исследований следует подчеркнуть корригирующее воздействие ГБО на нейрогуморальную регуляцию вне зависимости от формы исходного нарушения и приближение ее параметров в постгипероксическом периоде к физиологическим, что достигается при условии сохранности не только «гормональной функции надпочечников» [12], но и, по-видимому, всех адаптационных структур. Улучшение или восстановление процессов нейрогумо-ральной регуляции, физиологических корреляций, активности эндокринных желез, упорядочения динамического единства гуморальных влияний обуславливает, вероятно, в свою очередь, оптимизацию функциональной деятельности систем жизнеобеспечения и других составляющих гомеостаза, в частности, различных видов обмена.
Результаты дискриминантного анализа подтверждают зависимость лечебного эффекта и его стабильности при паркинсонизме от степени сохранности САС и приближения показателей ее активности к нормативным. Основываясь на полученных данных, правомерно, на наш взгляд, предположить, что и при других формах патологии результаты баротерапии в той или иной мере определяются регулятор-ным фактором (состоянием адаптационных систем и нейрогумораль-ной регуляции).
Учитывая, что до настоящего времени не изучался ответ САС на воздействие гипербарической оксигенации у больных ранними формами сахарного диабета, нами обследовано 38 больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). У основной части больных (81,58% - 31 человек) отмечено достоверное увеличение уровня экскреции адреналина с мочой. Оно составило 97,03±11,44 при норме 11-43,6 нмоль/сут. У 7 человек уровни адреналина были нормальными.
Уровень норадреналина у больных был практически неизменным и составил 235,21±25,49 нмоль/сут. при норме 43,7-236 нмоль/сут. Следовательно, исходно (до лечения), когда больные находились в состоянии умеренно выраженной декомпенсации, у основной массы больных сахарным диабетом так же, как и у неврологических больных, наблюдалась выраженная диссоциация в гормональном и ме-
диаторном звеньях САС. Сопряжённость гормонального и медиатор-ного звеньев САС оценивалась по величине соотношения норадре-налина к адреналину - коэффициент НА/А. В норме он равняется 4,9±
0,7-
При анализе индивидуальных данных отмечены большие колебания между содержанием А и НА. В связи с этим все больные были разделены на две группы: 1-я группа - с высоким содержанием адреналина (31 человек) и 2-я - с нормальным его содержанием (7 человек). У больных первой группы до лечения отмечалось снижение коэффициента НА/А до 2,44±0,35, т.е. отсутствовала сопряжённость в деятельности гормонального и медиаторного звеньев САС. В группе же больных с нормальным уровнем адреналина коэффициент НА/А был в пределах нормы и составлял 4,77±0,16 (табл. 3.).
Таблица 3
Динамика параметров, характеризующих симпато-адреналовую систему, до и после первого курса ГБО (п = 38)
Показатели Общая группа, (п = 38) Группа с повышенным уровнем А (П = 31) Группа с нормальным уровнем НА (п = 7) Норма
До ГБО После ГБО До ГБО После ГБО До ГБО После ГБО
А, нмоль/л за сутки 97,03± 11,44 79,23± 8,38 109,02± 13,21 84,46 ± 10,22* 37,05 ± 1,59 58,29 ± ±12,45* 21,8 ± 1,2
н, нмоль/л за сутки 235,21± 25,49 251,26± 24,32 234,35 ± 29,23 238,00 ± 29,12 239,00 ± 62,87 310,00 ± ±42,80 128,0 ± 7,6
Коэффициент НА/А 3,37+ 0,52 4,68+ 0,60 2,44± 0,35 3,75± 0,52* 4,77± 0,16 6,36± 1,77 4,1 ± 0,17
Примечание: сравнение параметров соответствующих групп, * - р< 0,05.
После проведения первого курса гипербарической оксигенации уровни А и НА в общей группе больных существенно не изменились, однако коэффициент отношений НА/А приблизился к норме. До ГБО адреналин был 97,03±11,44 нмоль/сут., а после него стал 79,23±8,38, то есть разница недостоверна (р > 0,05). То же и по норадреналину: 235,21+25,49 и 251,26±24,32 нмоль/сут. соответственно. При этом коэффициент НА/А возрос с 3,37+0,52 до 4,68±0,6 (М = 4,4+0,3), что указывает на улучшение сбалансированности в деятельности звеньев САС (см. табл. 3).
Максимально выраженными описанные сдвиги были в первой группе наблюдения - у больных с повышенным уровнем адреналина и наиболее выраженными разнонаправленными изменениями в содержании А и НА. В этой группе уровень норадреналина совершенно не изменился после первого курса ГБО (до - 234,35±29,23 нмоль/сут.,
после - 238,00±29,12), адреналин снизился (приблизился к норме) со 109,02±13,21 до 84,46±10,22 нмоль/сут. (р = 0,05). Это дало значительный рост коэффициента НА/А с 2,44 ± 0,35 до 3,75 ± 0,52 (р<0,05), что говорит о нормализации регуляторных процессов в организме.
В группе же с нормальным исходным уровнем адреналина после ГБО величина его достоверно возросла, превысив норму с 37,05±1,59 до 58,29±12,45 нмоль/сут. при несколько изменившемся норадрена-лине (239,00±62,87 и 310,00±42,80 нмоль/сут. соответственно), что привело к ухудшению сбалансированности САС. Коэффициент НА/А до ГБО был нормальным (4,77±0,16), а стал значительно выше (6,36± 1,77).
Следовательно, использование одного курса ГБО в комплексном лечении больных ранними формами ИЗСД улучшает сбалансированность в САС лишь при исходно повышенном уровне адреналина. При нормальном его уровне он может возрасти, а сопряжённость гормонального и медиаторного звеньев САС - нарушиться. Следовательно, использование гипербарической оксигенации показано тем больным, у которых исходный уровень адреналина повышен.
Через 2 месяца после первого курса ГБО при обследовании 21 больного выявлено сохранение удовлетворительной компенсации углеводного обмена, мало отличавшейся от достигнутой после первого курса ГБО, что привело, практически, к нормализации всех показателей САС: адреналин стал 47,79±7,16 нмоль/сут (N=11-43,6), норадре-налин - 273,79±67,04 нмоль/сут. (N=43,7-236), НА/А - 4,54±0,82.
Таблица 4
Динамика параметров САС через 2 месяца после первого, до и после второго курсов ГБО
Показатели Через 2 мес. после 1-го курса ГБО (п = 21) До 2-го курса ГБО: через 4 мес. после 1-го курса (п = 25) После 2-го курса ГБО Норма
Адреналин, нмоль/сут 47,79 ±7,16 109,28 ± 14,18* 50,30 ±7,12** 21,8 ± 1,2
Норадрена- лин, нмоль/сут 273,79± 67,04 211,67 ±28,97 206,15 ±21,45 128,0 ± 7,6
Коэффициент НА/А 4,54 ±0,82 2,18 ±0,26* 5,49 ±1,27 ** 4,1 ± 0,17
Примечание: * - сравнение параметров через 2 и 4 месяца после первого курса ГБО: р<0,05; ** - сравнение параметров до и после второго курса ГБО: р< 0,05.
Через 4 месяца после первого курса ГБО у 25 больных компенсация сахарного диабета вновь нарушилась (гликированный гемоглобин повысился до 13,6±1,1%). Это вызвало резкий подъём адреналина до 109,28±14,18 нмоль/сут, тенденцию к снижению норадреналина до
211,67±28,97 нмоль/сут и выраженное падение величины коэффициента НА/А до 2,18±0,26. Таким образом, декомпенсация заболевания привела к закономерным предсказуемым изменениям в состоянии САС. Следовательно, состояние САС при ранних формах ИЗСД адекватно отражает нарушения гомеостаза организма.
Проведение второго курса гипербарической оксигенации 25 больным достоверно улучшило показатели инкреторной активности бета-клеток поджелудочной железы, оцениваемых по ИРИ и С-пептиду, и более стабильный показатель состояния углеводного обмена - гли-кированный гемоглобин, снизившийся с 13,60±1,1 до 9,50±1,13%. Это привело к достоверным положительным сдвигам в САС: уровень адреналина приблизился к норме - уменьшился со 109,28+4,18 до 50,30 ±7,12 нмоль/сут, что при стабильном уровне норадреналина (величины его были 211,67±28,97 и 206,15±21,45 нмоль/сут соответственно) привело к достоверному росту коэффициента НА/А с 2,18 ± 0,26 до 5,49 ± 1,27, что, как отмечалось выше, имеет положительное значение.
При втором контрольном обследовании, проведённом через 2 месяца после второго курса ГБО, выявлено ухудшение метаболизма у обследуемых больных. Уровень адреналина вновь возрос с 50,30± 7,12 (после второго курса ГБО) до 105,76 ± 35,36 нмоль/сут (через 2 месяца после него). Величина норадреналина изменилась в те же сроки незначительно с 206,15±21,45 до 203,14±95,52 нмоль/сут. Коэффициент НА/А опять снизился с 5,49±1,27 до 2,33±0,57 соответственно (см. табл. 3.). Это ещё явно не проявлялось в показателях углеводного обмена, где заметной разницы в уровнях среднесуточной гликемии, ИРИ, дозе вводимого инсулина не было, что даёт основание предположить более высокую чувствительность показателей САС в сравнении с параметрами углеводного обмена при оценке состояния метаболизма в организме.
Таблица 5
Динамика параметров САС через 2 месяца после второго, до и после третьего курсов ГБО
Показатели Через 2 мес. после второго курса ГБО (п = 9) До третьего курса ГБО (п = 13) После третьего курса ГБО (п = 13) Норма
Адреналин, нмоль/сут. 105,76 ±35,36 68,48 ± 17,37* 57,99 ±23,11 21,8 ±1,2
Норадрена- лин, нмоль/сут. 203,14 ±95,52 172,29±31,30* 229,71± 49,89 128,0+7,6
Коэффициент НА/А 2,33 ± 0,57 2,93 ± 0,55 * 4,50 ± 0,76 ** 4,1 ±0,17
Примечание: * - сравнение параметров через 2 и 4 месяца после второго курса ГБО: р>0,05; ** - сравнение параметров до и после третьего курса ГБО: р<0,05.
Через 4 месяца после второго курса ГБО достоверной разницы в параметрах, характеризующих состояние САС, по сравнению с величинами, выявленными через 2 месяца, не было. Кажущееся снижение уровня адреналина со 105,76±35,36 до 68,48±17,37 нмоль/сут. сглаживается за счет значительного разброса величин показателей. Уровни норадреналина и коэффициент НА/А тоже практически не изменились: НА 203,14195,52 через 2 месяца и 172,29±31,30 нмоль/сут - через 4 месяца и коэффициент НА/А 2,33±0,57 и 2,93±0,55 соответственно. Последние данные характеризовали состояние декомпенсации сахарного диабета (гликированный гемоглобин возрос до 12,30 ± 1,1%). Таким образом, выявлена чёткая закономеность: даже умеренная декомпенсация сахарного диабета приводит к нарушению сбалансированности гормонального и медиаторного звеньев САС чаще всего за счёт увеличения уровня адреналина.
Проведение очередного (третьего) курса ГБО вновь привело к улучшению синхронизации в работе разных звеньев САС. Коэффициент вновь практически нормализовался: возрос с 2,93±0,55 до 4,50 ±0,76 (р<0,05). Колебания средних уровней катехоламинов мочи, по-видимому, не отражают сложных тонких механизмов координации гормонального и медиаторного звеньев САС, выявляющихся при расчётах соотношений показателей, их характеризующих.
Следовательно, на примере трёх курсов ГБО показано, что использование этого метода позволяет добиться улучшения сбалансированности гормонального и медиаторного звеньев САС, что улучшает адаптационные возможности организма в борьбе со стрессорными эндо- и экзогенными влияниями. Наиболее ярко описанные изменения выявляются у больных с исходно повышенным уровнем адреналина. Это позволяет более широко рекомендовать использование ГБО у данной категории больных.
Проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы:
- ГБО оказывает выраженное влияние на функциональное состояние САС, о чем свидетельствуют закономерные и целенаправленные изменения уровней экскреции катехоламинов (А, НА) с мочой и их соотношение между собой при проведении ГБО-терапии. Данный вид лечения обладает неспецифическим действием, направленным на развитие и закрепление адапатционных реакций;
- наибольшей информативно-диагностической ценностью обладает коэффициент НА/А, который отражает степень сбалансированности регуляторных процессов в организме (гормонального и медиаторного звеньев САС), и возможно, может быть использован для отбора больных на лечение, а также прогнозирования и оценки эффективности ГБО-терапии. Чем больше он приближается к физиологической норме (4,9±0,7), тем лучше и стабильнее оказываются результаты лечения;
- между показателями ДБ и ИН, получаемыми путем расчета при МАРС, и коэффициентом НА/А прослеживается четкая корреляция, что может быть использовано как для подбора оптимальных режимов
сеанса ГБО, так и для прогнозирования результатов лечения данным методом;
- использование данных об экскреции катехоламинов с мочой при построении решающих правил дискриминантного анализа позволяет с высокой точностью определять частоту и оптимальные сроки проведения повторных курсов ГБО.
ЛИТЕРАТУРА
1. Васильев В.Н., Чугунов B.C. Симпатико-адреналовая активность при различных функциональных состояниях человека. - М., 1998.
2. Галенок В.А., Диккер В.Е. Гипоксия и углеводный обмен. - Новосибирск, 1985. -192 с.
3. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Неспецифические адаптационные реакции организма. - Ростов н/Д, 1979.
4. Головкин П.И., Зайцев B.C., Лотовин А.П. // Сов. мед. - 1982. - № 12. - С. 70-75.
5. Дедов И.И., Абусуев С.А., Муслимова 3.3., Древаль A.B. // Пробл. эндокр. -1994.-№ 2.-С. 25-28.
6. Древаль Т.П. Влияние гипербарической оксигенации на остаточную секрецию инсулина и гормонально-метаболические нарушения у больных инсулинозави-симым диабетом/ Автореф. канд. дисс. - М., 1989. - 21 с.
7. Киселев С.О. // Гипербарич, физиол. мед. - 1998. - № 2. - С. 3-14.
8. Киселев С.О., Агеенко В.П. // Современные достижения анестезиологии и реаниматологии. -Л., 1988.
9. Киселев C O., Агеенко В.П., Руденко М.В. // Современные тенденции развития медицинского приборостроения. - М., 1986.
10. Киселев С.О., Агеенко В.П., Торгов Ю.П. и соавт. // Анестезиол. реаниматол. -1986. -№ 4.
11. Коган А.Х., Лосев Н.И., Демуров Е.А. // III Симпозиум по гипербарической оксигенации. Тез. докл. - М., 1985. - С. 155.
12. Леонов А.Н. Гипероксия. // Бюлл. гипербарической биологии и медицины. Т.1. -№1-4; Т.2. - № 1-4. - Воронеж, 1994.
13. Лобов М.А. Гипербарическая оксигенация при неврологических заболеваниях, проявляющихся преимущественно двигательными нарушениями (диагностические, лечебные и саногенетические аспекты) / Автореф. докг. дисс. - М., 1994.
14. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. - М.: Медицина, 1988.
15. Меньшиков В.В. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов. 4.2. -М„ 1974.
16. Grin P.S., Gottlieb W., Boddie A. et al .//JAMA. - 1990. -V. 264. - № 14. - P. 1811.
17. Tabrah F.L., Tanner R., Vega R. et al. // Hawaii. Med. J. - 1994. - V. 53, № 4. - P. 112-115, 119.
18. Tremellen K.P., Williamson J.A., Frewin D.B et al. // Clin. Auton. Res. - 1993. -V. 3, №2.-P. 91-93.
РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ НОВОГО НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩЕГО МИОРЕЛАКСАНТА НИМБЕКС ПО МЕЖДУНАРОДНЫМ ПРАВИЛАМ
В.М. Мизиков, М.В. Руденко, И.И. Верещагина, А.Е. Мохов
МОНИКИ
Настоящее исследование выполнялось по поручению Фармакологического комитета МЗ РФ в рамках регистрационных клинических испытаний. Исследование нового миорелаксанта нимбекс ("Glaxo Wellcome", Великобритания) проводилось по предложенным компа-
15 Альманах клинической медицины т. 3
