CC BY
150ПСИХОНЕИРОФАРМАКОЛОГИЯ
© М.М. КОЗЛОВСКАЯ, К.Ю. САРКИСОВА, 989
И.И. КОЗЛОВСКИЙ; 2005
НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
Резюме
Целью настоящего исследования явилось выявление возможной антидепрессивной активности селанка в поведенческих опытах на высокотревожных (Balb/c) и низкотревожных (C57Bl/6) мышах с пассивной и активной, соответственно, формой эмоциональной реакции на стресс, крысах Wistar и WAG/Rij, новой модели эндогенной депрессии поведения животных ассоциированной с наследуемой неконвульсивной absence-эпилепсией. Результаты демонстрируют наличие антидепрессивного компонента в спектре нейропсихотропной активности селанка и выявляют ряд отличий в его действии от типичных препаратов этой группы.
Ключевые слова
гептапептид селанк; депрессия поведения; вынужденное плавание; потребление и предпочтение 20 %-го раствора сахарозы; антидепрессивное действие; антиагедоническое действие
ВЛИЯНИЕ ГЕПТАПЕПТИДА СЕЛАНКА НА ДЕПРЕССИЮ ПОВЕДЕНИЯ ВЫСОКО- И НИЗКОТРЕВОЖНЫХ МЫШЕЙ BALB/с И C57BL/6 И КРЫС С НАСЛЕДУЕМОЙ ДЕПРЕССИВНОСТЬЮ ПОВЕДЕНИЯ WAG/RIJ
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время перспективность применения лекарственных средств пептидной природы при лечении различных состояний, в том числе психоэмоциональных расстройств, очевидна [1, 2, 9, 16, 24]. Экспериментальные исследования подтверждают положение о том, что синтетические аналоги и/или фрагменты эндогенных ней-ротропных пептидов могут проявлять новые свойства, оказывать устойчивое и более длительное действие [5, 7, 8, 11, 19]. В ранее выполненных нами исследованиях было показано, что синтетическое пептидное соединение, полученное на основе модификации структуры эндогенного пептида тафтсина, гептапептид селанк (ТЬг-Ьу7-Рго-Ащ-Рго-Иу-Рго) обладает пролонгированным анксиоселективным действием. Результаты клинических исследований подтвердили ан-ксиоселективное действие препарата селанк [16, 25]. Экспериментальные исследования показали также, что селанк активирует ряд психофизиологических компонентов поведения животных [13, 19, 20, 21].
В условиях эксперимента селанк улучшает выработку условных рефлексов разной сложности, обладает антиамнестическим действием, стимулирует когнитивные процессы [12, 19, 26]. В дозах, превышающих анксиолитические в 4—6 раз, селанк предупреждает угаше-ние ориентировочно-исследовательской реакции в условиях моното-нии, повышает спонтанную двигательную активность.
В аналитических нейробиохимических исследованиях выявлено свойство гептапептида селанка изменять баланс активности моноами-новых систем мозга животных с интактной нервной системой. Выявлено, что селанк проявляет тропность к серотонинергической системе в условиях предварительного повышения (введение 5-ОТФ) или снижения (введение ПХФА) ее активности [6, 22]. Следует отметить, что в характере действия гептапептида на активность моноаминовых систем мозга проявились черты, свойственные стимуляторам и антидепрессантам.
По данным М.Ф. Минеевой, гептапептид при системном введении снижает активность важнейшего фермента биосинтеза моноаминов
Метод вынужденного плавания мышей и крыс в замкнутом пространстве
Экспериментальная установка в опытах на мышах включала стеклянный цилиндр диаметром 10 см, высотой 25 см, заполненный водой на 6 см, температура воды 22 °С. Длительность наблюдения за животным, помещаемым в цилиндр с водой, 6 и 20 мин, что, по литературным данным, позволяет дифференцировать антидепрессивный (6 мин) и психомоторный (стимулирующий) (12—30 мин) эффект изучаемого вещества [17]. В опытах на крысах использовали цилиндрический пластмассовый бак высотой 47 см с внутренним диаметром 38 см, заполненный водой на высоту 38 см, температура воды — 22+1 °С. Время тестирования 6 мин.
В обоих вариантах опытов регистрировали: суммарное время иммобилизации (в сек), латентный период первой иммобилизации и начала эпизода активного плавания (в сек), суммарную продолжительность активного плавания (в сек).
Отказ от активного плавания (иммобилизация, «зависание») животных большинством авторов рассматривается как экспериментальная модель депрессии поведения («поведение отчаяния» поН. РогеоИ), адекватная для выявления действия антидепрессантов [4, 17].
Тест потребления 20 %-го раствора сахарозы
Тест потребления 20 %-го раствора сахарозы проводили на крысах ШАв/Щ и Ш1з1аг. В тесте потребления раствора сахарозы крысу на 15 мин помещали в экспериментальную камеру, оборудованную двумя поилками с 20 %-м раствором сахарозы и с водой.
Регистрировали количество потребленных жидкостей (раствор сахарозы и вода) по разнице веса (брутто) поилки до и после теста, число подходов к поилке и показатель (в % ) предпочтения потребления раствора сахарозы по сравнению с водой.
Отсутствие у крыс предпочтения и снижение потребления 20 %-го раствора сахарозы по сравнению с потреблением воды при свободном доступе рассматривалось как агедония и показатель депрессивного состояния животных. Количество выпитой сахарозы рассматривалось в качестве гедонического показателя оценки чувствительности животного к подкреплению, вызывающему чувство удовольствия.
Положительная динамика этих показателей при введении селанка рассматривалась как проявление антидепрессивного эффекта. 991
Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного набора статистических программ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Влияние селанка на мышей и крыс в методе вынужденного плавания
Результаты опытов, выполненных на инбредных мышах и крысах в методе вынужденного плавания, показали, что селанк во всем диапазоне испытанных доз (70—900 мкг/кг для мышей однократно и 1000 — 2000 мкг/кг для крыс повторно в течение 5 дней) оказывал достоверное активирующее действие на поведение животных в данном тесте.
Поведенческий тест «вынужденное плавание», или тест «отчаяния» вынужденно плавающих мышей и крыс, впервые был предложен Н. РогеоИ е! а1. в 1977 году как одна из моделей для изучения антидепрессантов. Сущность метода заключается в том, что мыши или крысы, вынужденные плавать в замкнутом пространстве без возможности выхода из стресс-ситуации, отказываются от активных действий, принимают позу «зависания», достаточную только для удержания головы на поверхности воды — стадия иммобилизации. Длительная иммобилизация (угнетение поведения) интерпретируется многими авторами как поведение «отчаяния» и «депрессии», развивающейся в ситуации невозможности избежать опасности. Показатель угнетения поведения в данном тесте рассматривается как проявление состояния депрессии в большей степени, чем страха, тревоги и паники [4, 32].
Результаты опытов, выполненных на высокотревожных мышах с пассивной формой ЭСР в ОП линии Ва1Ь/с представлены в табл. 1. Во всем диапазоне испытанных доз (70—900 мкг/кг) гептапептид селанк оказывал положительное активирующее действие на поведение мышей в методе «вынужденного плавания». Длительность периода иммобилизации уменьшалась в среднем на 20,4 % (р < 0,05) при введении селанка в дозах 70—300 мкг/кг и на 13 % при введении селанка в больших дозах. Общее количество остановок во время активного плавания (количество иммобилизаций) уменьшалось в среднем на 15%. Латентный период первой иммобилизации увеличивался (в среднем в 1,3 раза), достигая
Таблица 1
Влияние гептапептида селанка на отдельные показатели поведения мышей линии Ва1Ь/с в методе вынужденного 992 плавания
Вещество Продолжительность иммобилизации суммарно (сек) Количество иммобилизаций Латентный период первой (сек)
Контроль 70 мкг/ 485 ± 38 380 ± 25 14,0 ± 2,7 13,3 ± 2,9 103,8 ± 16,9 138,1 ± 16,9
Контроль 100 мкг/ 489 ± 36 416±29* 14,8 ± 1,7 14,1 ± 2,4 99,3 ± 7,4 120,0 ± 9,5
Контроль 300 мкг/ 514 ± 39 390±33 * 17,9 ± 1,6 13,1 ± 2,1 * 95,5 ± 14,8 98,7 ± 10,9
Контроль 600 мкг/ 436 ± 42 376 ± 27 21,1 ± 2,2 17,7 ± 2,9 89,3 ± 10,3 117,3 ± 4,9 *
Контроль 900 мкг/ 455 ± 38 400 ± 29 23,5 ± 3,7 19,2 ± 1,2 * 95,2 ± 10,5 173,1 ± 8,8 *
Примечание: контроль — введение дистиллированной воды (введение внутрибрюшинно); * — p < 0,05.
достоверных значений только на фоне введения больших доз селанка. Сходные результаты были получены на мышах с активной формой ЭСР С57В1/6. Так, селанк в дозе 300 мкг/кг сокращал период иммобилизации на 23,8 % (р < 0,05), количество иммобилизаций — на 26,9 % (р < 0,05), латентный период первой иммобилизации практически не изменялся (контроль— 105,5 ± 14,7, опыт — 108,7 ± 10,9). Выраженность эффекта селанка на достоверно значимом уровне сохранялось в пределах 12 мин.
Полученные нами результаты отражают, по-видимому, антидепрессивное,а не анксиолитическое действие селанка, поскольку исходные различия в уровне тревожности мышей обеих линий не отразились в его действии на показатели депрессии поведения в методе вынужденного плавания. Ранее нами было показано, что анксиолитическое действие селанка проявляется избирательно у высокотревожных мышей Ва1Ь/с с пассивной формой ЭСР в ОП (устранение периодов замирания — «фризинг-реакции»), но не проявляется на низкотревожных мышей С57В1/6 с исходно активной формой поведения [10]. Следует также отметить, что антидепрессивный эффект селанка в методе вынужденного плавания по направленности и выраженности сопоставим с действием ряда типичных антидепрессантов. Так, по данным Д.Ю. Русакова [17], дезипрамин в дозе 1мг/кг при однократном введении уменьшал общее время иммобилизации на 15 %, в дозе 5 мг/кг— на 34 %; пиразидол в дозе 1мг/кг— на 12 %, в дозе 5 мг/кг— на 17 %.
Однако от типичных антидепрессантов, специфическое действие которых в методе вынужденного плавания сохраняется не более 6—10 мин, действие стандартной дозы селанка (300 мкг/кг) сохраняется в течение 15 мин. Последнее сближает действие селанка с действием стимуляторов, однако их эффект сохраняется в течение 30 мин.
Результаты, полученные в методе вынужденного плавания на крысах ШАО/Щ и Ш1з1аг до и на фоне введения селанка, представлены в табл.2. Исходные показатели поведения крыс линий ШЛО/Щ и Ш1з1аг в этом методе различались: продолжительность (суммарное время)иммобилизации у крыс ШАО/Щ в 1,63 раза больше, чем у крыс Ш1з1аг (р < 0,001), время активного плавания — в 1,8 раза меньше (р < 0,05). Однако по латентному времени первого отказа от активного плавания различий между крысами ШАО/Щ и Ш1з1аг не было.
Сопоставление действия селанка на отдельные показатели поведения обеих групп крыс в данном методе представлено в табл.2. При повторном ежедневном введении селанка в больших дозах (1000 и 2000 мкг/кг) активирующее действие на показатели поведения крыс ШАО/Щ достигло достоверных значений на 4-й день: продолжительность времени иммобилизации уменьшалась в 1,6 раза, длительность времени активного плавания увеличивалась в 1,7 раза, латентный период первой остановки при активном плавании возрастал почти в 2 раза (табл. 2). Магнитуда антидепрес-сивноподобного эффекта селанка у крыс ШАО/Щ
Таблица 2
Сопоставление влияния гептапептида селанка на отдельные показатели поведения крыс линии ШАО/Щ и Ш1з1аг в методе вынужденного плавания 993
Поведенческие показатели WAG/Rij Wistar
Контроль Опыт Контроль Опыт
, сек 201,7 ± 7,7 *** 126,7 ± 16,3 ' 123,3 ± 11,9 144,2 ± 9,6
Латентный период первой , сек 40,0 ± 5,6 ** 74,2 ± 8,9 '' 72,5 ± 7,6 64,2 ± 5,7
Продолжительность активного , сек 58,3 ± 3,6 * 99,2 ± 13,4 ' 104,2 ± 16,8 91,7 ± 9,4
Примечание: контроль — введение физиологического раствора, опыт — введение селанка; * — р < 0,05; ** — р < 0,014;
*** — р < 0,001 у крыс линии WAG/Rij по сравнению с крысами линии Wistar; «'» — р < 0,05; «''» — р < 0,01 у крыс опытной группы по сравнению с крысами контрольной группы.
при определении на 4-й день введения была сравнима с эффектом введения трициклического антидепрессанта имипрамина на 15-й день введения в дозе 15 мг/кг [31]. Селанк не оказывал достоверного влияния на поведение крыс Ш1з1аг.
Избирательность действия селанка на крыс линии ШАО/Щ, рассматриваемых, как было сказано выше, в качестве модели наследуемой депрессии поведения, также как и эффективность при курсовом введении (что типично для антидепрессантов, но не для стимуляторов), позволяет рассматривать действие селанка как возможное антидепрессивное. Результаты также позволяют дифференцировать ан-тидепрессивноподобный компонент в действии се-ланка в данном тесте от действия стимуляторов, эффект которых проявляется уже после однократного введения.
Влияние селанка в тесте предпочтения и потребления 20 %-го раствора сахарозы
Результаты опытов по влиянию селанка в тесте предпочтения и потребления 20 %-го раствора сахарозы представлены в табл. 3 и 4. Из данных, представленных в табл. 3, видно, что показатель потребления раствора сахарозы по сравнению с водой, определяемый по разнице веса поилок до и после тестирования, у крыс ШАО/Щ был в 2 раза ниже, чем у крыс Ш1з1аг (р < 0,05). По данным литературы, низкий показатель потребления сахарозы может быть ассоциирован с явлением агедонии как од-
ним из проявлений депрессии. После введения селанка показатель потребления раствора сахарозы крысами ШАО/Щ достоверно возрастал. Повторное (ежедневное в течение 4 дней) введение селан-ка приводило у крыс ШАО/Щ к нарастающему увеличению показателя потребления раствора сахарозы. Разница между группами крыс ШАО/Щ и Ш1з1аг по всем регистрируемым показателям нивелировалась. Средние значения потребления раствора сахарозы за 4 дня наблюдения увеличивались в 1,52 раза, или на 51,85 % по сравнению с контролем. К четвертому дню введения селанка потребление раствора сахарозы возрастало на 67,2 % (р < 0,05) по сравнению с контролем того же дня. Эффект сохранялся в пределах 48 час после отмены селанка.
Достоверных изменений в потреблении раствора сахарозы крысами Ш1з1аг при введении селанка не наблюдалось (см. табл. 3). Селанк вызывал достоверное повышение количества выпитого раствора сахарозы, а также процент ее предпочтения по сравнению с водой, исходно сниженных у крыс ШАО/Щ| (см. табл.4).
Сходным антиагедоническим действием, согласно литературным данным, обладают также антидепрессанты [18]. На 4-й день введения селанка показатель предпочтения возрастал по сравнению с контролем в 1,41 раза, или на 40 % (р < 0,01). Количество выпитого раствора сахарозы возрастало в 1,44 раза, или на 39,8 % (р < 0,05). При этом общее количество выпитой жидкости (воды и раствора сахарозы) практически не изменялось. Существенного влияния на потребление и предпочтение раствора сахарозы селанк у крыс Ш1з1аг не оказывал.
Таблица 3
Влияние селанка на потребление 20 %-го раствора сахарозы крысами линий ШАО/Щ и
Дни эксперимента WAG/Rij Wistar
Контроль Опыт Контроль Опыт
До введения селанка 3,3 ± 0,4* 3,7 ± 0,6* 5,8 ± 1,0 5,5 ± 0,5
1- 4,5 ± 0,7 7,8 ± 1,6 6,0 ± 1,2 5,7 ± 0,6
2- 6,4 ± 0,7 9,3 ± 1,7 8,1 ± 2,1 9,2 ± 0,9
3- 6,4 ± 0,6 9,3 ± 1,7 8,6 ± 1,9 7,4 ± 0,9
4- 6,4 ± 0,6 10,7 ± 1,6 ' 8,1 ± 1,7 8,2 ± 0,8
48 введения селанка 7,0 ± 0,7 8,5 ± 1,9 8,9 ± 1,6 9,5 ± 0,8
Примечания: * — р < 0,05 у крыс линии WAG/Rij по сравнению с Wistar; «'» — р < 0,05 в группе контроля по сравнению с группой опыта; показатель потребления — разница в весе поилок с жидкостями до и после тестирования.
Таблица 4
Сопоставление действия селанка в тесте потребления 20 %-го раствора сахарозы крысами
Поведенческие показатели WAG/Rij Wistar
Контроль Опыт Контроль Опыт
Количество выпитого 20 %- сахарозы, 9,3 ± 0,5* 12,8 ± 1,3 ' 13,8 ± 1,5 14,0 ± 0,5
Общее количество выпитых , 13,3 ± 0,9 14,7 ± 1,4 14,5 ± 1,7 14,3 ± 0,6
20%- % 65,4 ± 3,4 *** 91,5 ± 2,8 ''' 96,3 ± 1,8 97,7 ± 1,5
Примечание: контроль — введение физиологического раствора, опыт — введение селанка; * — р < 0,05; *** — р < 0,001 у крыс линии WAG/Rij по сравнению с крысами линии Wistar; «'» — р < 0,05; «'''» — р < 0,001 у крыс опытной группы по сравнению с крысами контрольной группы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Пептидергическая коррекция психоэмоциональных расстройств может быть рассмотрена как новое направление нейрофармакологии и наиболее естественная форма регуляции психогенно обусловленных нарушений поведения. Проведенные нами экспериментальные исследования позволили установить, что синтетический гептапептид селанк (ТИг-Ьу7-Рго-Аг§-Рго-01у-Рго) — производное эндогенного пептида тафтсина — наряду с ранее выявленным анксиоселективным действием проявляет антидепрессивную активность. Антидепрессивный компонент в спектре психотропной активности установлен в методе вынужденного плавания и тесте потребления и предпочтения 20 %-го раствора сахарозы. Результаты показали, что селанк, подобно антидепрессантам, сокращает общую длительность
периода отказа от плавания («иммобилизация») высоко- и низкотревожных мышей линий Ва1Ь/с и С57В1/6 и крыс линий ШАО/Щ, рассматриваемых как новая экспериментальная модель депрессии поведения животных, генетически предрасположенных к аЬзепее-эпилепсии. Использование теста потребления и предпочтения 20 %-го раствора сахарозы на крысах линии ШАО/Щ позволило выявить антиагедонический эффект селанка, свойственный также антидепрессантам. Антидепрессивноподоб-ное действие селанка на показатели поведения крыс ШАО/Ш] в используемых нами методах проявилось при курсовом 5-дневном введении и при использовании относительно больших доз препарата. Эффект повторного введения селанка развивался в 3—4 раза быстрее, чем аналогичное действие антидепрессанта имипрамина, однако его продолжительность после отмены была меньше, не превышая 48 часов. В отличие от антидепрессантов и стимуляторов, дей-
ствие селанка в методе вынужденного плавания при однократном введении сохранялось в пределах 20 мин, тогда как действие известных антидепрессантов сохраняется 6 мин, а стимуляторов — более 30 мин.
Таким образом, результаты экспериментальных исследований выявляют как черты сходства, так и отличия в действии селанка и антидепрессантов. Результаты дополняют данные об оригинальном спектре психотропной, в частности, психостимулирующей активности нового пептидного препарата селанка и позволяют рассматривать его в качестве перспективного препарата для адекватной коррекции не только тревожных, но и депрессивноподоб-ных расстройств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ашмарин И.П. Перспективы практического применения некоторых фундаментальных исследований малых регуляторных пептидов // Вопр. мед. химии. — 1983. — Т. 30, Вып. 3. — С. 2-7.
2. Вальдман А.В. Модулирующее действие коротких пептидов на моноаминергические процессы мозга как основа их психотропного эффекта // Вопр. мед. химии. — 1984. — Т. 30, Вып. 3. — С. 36-63.
3. Закусов В.В., Минеева-Вялых М.Ф. Влияние кокаина на тирозингидроксилазу гипоталамуса крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1976. — Т. 31, № 7. — С. 1071-1073.
4. Калуев А.В. Стресс, тревожность и поведение. — Киев: Энгима, 1998. — 95 с.
5. Козловская М.М. и др. селанк и короткие пептиды семейства тафтсина в регуляции адаптивного поведения при стрессе // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2002. — Т. 88, № 6. — С. 751-761.
6. Козловская М.М. и др. Влияние синтетического производного тафтсина на обмен биогенных аминов как основа регуляции эмоциональной активности // XVIII съезд физиол. общества им. И.П. Павлова. — Казань: ГЭОТАР-Мед, 2001. — С. 120.
7. Козловская М.М. и др. Сравнительное изучение фрагментов тафтсина на показатели условной реакции пассивного избегания // Хим.-фарм. журн. — 2001. — Т. 35, № 3. — С. 3.
8. Козловская М.М. и др. Сравнительный анализ структурно-функциональных особенностей пептидного препарата селанка // Психофарм. биол. наркол. — 2002. — Т. 2, № 1-2. — С. 203-210.
9. Козловский И.И. Медико-психологические
аспекты экспресс-диагностики и включения психотропных средств в программы раннего реабилитационного периода // Эксперим. и прикл. физиол. — 2001. — Т. 10. — С. 323-324.
10. Козловский И.И. Психофизиологическое и нейрофармакологическое исследование синтетического гептапептида селанка: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М.: Возрождение-Б, 2001. — 61 с.
11. Козловский И.И. и др. Экспериментальное изучение и перспективы клиническо-го применения гептапептида селанка // Интегративная деятельность мозга. — М.: НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина, 2001. — С. 246-247.
12. Козловский И.И., Данчев Н.Д. Оптимизирующее действие синтетического пептида селанка на условный рефлекс активного избегания у крыс // Журн. высш. нервн. деят. — 2002. — Т. 52, № 5. — С. 579-584.
13. Козловский И.И. и др. Селанк — синтетический пептид с анксиоселективным и ноотропным действием // В кн.: Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. — Суздаль: МКЦ Меркурий, 2001. — С. 78.
14. Козловский И.И., Середенин С.Б., Мясоедов Н.Ф. Психофизиологическая и нейро-фармакологическая характеристика особенностей действия препарата селанка в эксперименте. Рос. симп. по химии и биологии пептидов — М.: ИБХ РАН, 2003. — С. 74.
15. Минеева М.Ф. Физиологические основы регуляции тирозингидроксилазы // Нейрохимическая основа психотропного эффекта. — М.: НИИ фармакологии РАМН, 1982. — С. 53-57.
16. Незнамов Г.Г. и др. Результаты клинико-фармакологических исследований пептидного препарата селанка в качестве анксио-литического средства // Терапия психических заболеваний. — М., 2002. — С. 28-36.
17. Русаков Д.Ю., Вальдман А.В. Применение плавательного теста для выявления антидепрессивной активности при одноразовом и хроническом введении веществ // Фармакол. и токсикол. — 1983. — № 5. — С. 107-111.
18. Саркисова К.Ю., Куликов М.А. Новая экспериментальная модель депрессии: крысы линии WAG/Rij, генетически предрасположенные к аЬвепсе-эпилепсии // Докл. РАН 2000. — Т. 374, № 5. — С. 706-709.
19. Семенова Т.П. и др. Влияние тафтсина и его аналогов на обучение, память и исследовательское поведение крыс // Журн. высш. нервн. деят. — 1988. — Т. 38, № 6. — С. 1033-1037.
20. Семенова Т.П. и др.. Активирующий компонент спектра психотропной активности селанка // Рос. симп. по химии и биологии пептидов. — М.: ИБХ РАН, 2003. — С. 92.
21. Середенин С.Б. и др. Изучение противо-тревожного действия аналога эндогенного пептида тафтсина на инбредных мышах с различным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции // Журн. высш. нервн. деят. — 1998. — Т. 48, Вып. 1. — С. 153-161.
22. Середенин С.Б. и др. Роль серотонинер-гического компонента в формировании противотревожногоо действия синтетического аналога тафтсина // Клин. фармакол. и токсикол. — 1995. — Т. 58, № 6. — С. 3-6.
23. Середенин С.Б. и др. Сравнительное изучение гептапетида ТП-7 и его лекарственной формы на обучение, память и исследовательское поведение крыс с интактной и разрушенной катехоламинер-гической системой // Хим.-фарм. журн. — 1996. — Т. 30, № 5. — С. 12-14.
24. Судаков К.В. Эффекты ПВДС в условиях острого эмоционального стресса // Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты / Под ред. К.В. Судакова,
B.И. Петрова. — Волгоград, 1997. —
C. 120-121.
25. Телешова Е.С. и др. Новый анксиолитик — гептапептид селанк: особенности действия при тревожных расстройствах // 1-й Межд. симп. «Стресс и экспериментальные состояния», 2002. — С. 81.
26. Чабак-Горбач Р., Козловский И.И., Циган Б. Фармакологическое воздействие как способ формирования разных вариантов поведения в условиях стресса // Усп. совр.
6uon. — T. 119, № 3. — C. 291-295.
27. Coenen A.M.I. et al. Genetic models of absence epilepsy with emphasis on the WAG/ Rij strain of rats // Epilepsy Res. — 1992. — Vol. 12. — P. 75-86.
28. Kozlovskaya M.M. et al. Selanc the novel anxiolytic of peptide nature with the unique range of psychotropic activity // J. Eur. Neuropsycho-pharmacology. — 2000. — T. 10, Suppl. 2. — P. 70-71.
29. Mathews K., Forbes N., Reid I.C. Sucrose consumption as a hedonic measure following chronic unpredictable stress // Phisiol. Behav. — 1995. — Vol. 58. — P. 241-248.
30. Sarkisiva K.Yu., Midzianovskaya I.S., Kulikov M.A. Depressive-like behavioral alterations and c-fos expression in dopaminergic brain regions in WAG/Rij rats with genetic absence epilepsy // Behav. Brain Res. — 2003. — Vol. 114, N 1-2 — P. 211-226.
31. Sarkisova K., Kozlovskaya M. Antidepres-sant-like potential of the peptide drug Selank in WAG/Rij rats, a putative genetic animal model of depression // Peptide receptors. Int. Multidiscipl. Symp. Program and Abstracts. — Montreal, Canada, 2004. — P. 132.
32. Stone E.A. et al. Beta-adrenoreceptor blockage mimics effects of stress on motor activity in mice // Neuropsychopharmacology. — 1995. — Vol. 12, N 1. — P. 65-71.
33. Willner P. Animal models of depression: validity and applications // Depression and Mania. Advances in Biochemicsl Psychopharmacology / Ed. by G.L. Gessa et al. — NY: Raven Press, 1995. — Vol. 49. — P. 19-41.
34. Willner P., Mitchel P.J. The validity of animal models of predisposition to depression // Behav. Pharmacol. — 2002.— Vol. 13. — P. 169-188.
