CC BY
109 1 Влияние гептапептида селанка на депрессию поведения мышей |
© Козловская М.М., Саркисова К.Ю., Козловский И.И., 2005
ВЛИЯНИЕ ГЕПТАПЕПТИДА СЕЛАНКА
на депрессию поведения высоко- и низкотревожных мышей Balb/с и C57Bl/6 и крыс с наследуемой депрессивностью поведения WAG/Rij
М.М. КОЗЛОВСКАЯ, К.Ю. САРКИСОВА, И.И. КОЗЛОВСКИЙ
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН,
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
Козловская М.М., Саркисова К.Ю., Козловский И.И. Влияние гептапептида селанка на депрессию поведения высоко- и низкотревожных мышей Ва1Ь/с и С57В1/6 и крыс с наследуемой депрессивностью поведения WAG/Rij // Психофарма-кол. и биол. наркол. 2005. Т. 5. № 2. С. 939-945. Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва.
Гептапептид селанк — анксио-литик из группы биологически активных пептидов, синтетическое производное эндогенного пептида тафтсина. Ранее было экспериментально показано, что гептапептид селанк (ТИг-Ьу2-Рго-А^-Рго^1у-Рго) обладает пролонгированным нейротропным действием, улучшает выработку условных рефлексов, обладает антиамнестическим действием, стимулирует когнитивные процессы. Механизм центрального нейробиохимического действия се-ланка включает нормализацию баланса активности моноаминовых систем мозга и модуляцию активности ферментов тирозингидроксила-зы и моноаминоксидазы. Целью настоящего исследования явилось выявление возможной антидепрес-сивной активности селанка в поведенческих опытах на высокотревожных (Ва1Ь/С) и низкотревожных (С57В1/6) мышах с пассивной и активной, соответственно, формой эмоциональной реакции на стресс, крысах Wistar и WAG/Rij, новой модели эндогенной депрессии поведения животных, ассоциированной с наследуемой неконвульсивной
absence-эпилепсией. Показано, что селанк в дозах 70-900 мкг/кг устраняет проявления депрессии поведения мышей в методе вынужденного плавания (отказ от активных действий, иммобилизация). Эффект се-
ланка сопоставим с действием антидепрессантов. Селанк в больших дозах, при курсовом введении, устраняет проявления депрессии поведения у крыс линии WAG/Rij в том же методе, превосходя по скорости наступления эффекта имипрамин. В тесте потребления 20% раствора сахарозы, выявляющем антиагедони-ческое действие антидепрессантов, селанк увеличивает как потребление, так и предпочтение 20% раствора сахарозы, исходно сниженные у этих животных. Результаты демонстрируют наличие антидеп-рессивного компонента в спектре нейропсихотропной активности се-ланка и выявляют ряд отличий в его действии от типичных препаратов этой группы.
Ключевые слова: гептапептид
I селанк, депрессия поведения, вынужденное плавание, потребление и предпочтение 20% раствора сахарозы, антидеп-рессивное действие, антиагедо-ническое действие.
Kozlovskaya M.M., Sarkiso-va K.Yu., Kozlovsky I..I. The effect of heptapeptide Selanc on behavioral depression in high and low anxious Balb/C and C57BL/6 mice, and WAG/Rij rats with inherited depressiveness of behavior // Psychophar-macol. Biol. Narcol. 2005. Vol. 5. N 2. P. 939-945. Institute of Pharmacology PAMS, Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology RAS, Moscow.
Heptapeptide Selanc is an anxiolytic drug from group of biologically active peptides, a synthetic derivative of endogeneous peptide taftsin. Previously, it has been shown experimentally that heptapeptide Selanc (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) possessed prolonged neurotropic activity and anti-amnestic effect, im-
proved elaboration of conditioned reflexes, stimulated cognitive processes. The mechanism of central neurobiochemical action of Selanc includes normalization of a balance of the activity of monoaminergic brain systems, and modulation of tyrosine hydroxylase and monoamine oxidase activity. The aim of the present study was to reveal potential of antidepressant activity of Selanc in behavioral experiments on high anxious (Balb/ C) and low anxious (C57BL/6) mice with passive and active type of emotional response to stress, Wistar rats, and WAG/Rij rats, a new animal model of endogeneous depression of behavior associated with inherited non-convulsive absence epilepsy. It has been shown that Selanc in doses 70-900 mcg/kg eliminates symptoms of behavioral depression in mice in the forced swimming test (giving up of struggling, immobility). The effect of Selanc is comparable to that of antidepressants. Selanc in high doses, under chronic injectiona, reverses symptoms of behavioral depression in WAG/Rij rats in the same test, exceeding the rate of onset of the effect of imipramine. In the test of 20% sucrose consumption, revealing anti-anhedonic effect of antidepressants, Selanc increases both consumption and preference of 20% sucrose solution, initially reduced in these animals. The results demonstrate the presence of antidepressant component in the spectrum of neuropsychotropic activity of Selanc and reveal some difference in its effect from typical drugs of this group.
I Key words: heprapeptide
Selanc, behavioral depression, forced swimming, consumption and preference of 20% sucrose solution, antidepressant effect, anti-anhedonic effect.
М.М. Козловская, К.Ю. Саркисова, И.И. Козловский
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время перспективность применения лекарственных средств пептидной природы при лечении различных состояний, в том числе психоэмоциональных расстройств, очевидна [1, 2,
9, 16, 24]. Экспериментальные исследования подтверждают положение о том, что синтетические аналоги и/или фрагменты эндогенных нейротроп-ных пептидов могут проявлять новые свойства, оказывать устойчивое и более длительное действие [5, 7, 8, 11, 19]. В ранее выполненных нами исследованиях было показано, что синтетическое пептидное соединение, полученное на основе модификации структуры эндогенного пептида тафтсина, гептапептид селанк (Thr-Lyz-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) обладает пролонгированным анксиоселективным действием. Результаты клинических исследований подтвердили анксиоселективное действие препарата селанк [16, 25]. Экспериментальные исследования показали также, что селанк активирует ряд психофизиологических компонентов поведения животных [13, 19, 20, 21]. В условиях эксперимента селанк улучшает выработку условных рефлексов разной сложности, обладает антиамне-стическим действием, стимулирует когнитивные процессы [12, 19, 26]. В дозах, превышающих анк-сиолитические в 4-6 раз, селанк предупреждает угашение ориентировочно-исследовательской реакции в условиях монотонии, повышает спонтанную двигательную активность. В аналитических нейробиохимических исследованиях выявлено свойство гептапептида селанка изменять баланс активности моноаминовых систем мозга животных с интактной нервной системой. Выявлено, что селанк проявляет тропность к серотонинергичес-кой системе в условиях предварительного повышения (введение 5-ОТФ) или снижения (введение ПХФА) ее активности [6, 22]. Следует отметить, что в характере действия гептапептида на активность моноаминовых систем мозга проявились черты, свойственные стимуляторам и антидепрессантам. По данным М.Ф. Минеевой, гептапептид при системном ведении снижает активность важнейшего фермента биосинтеза моноаминов тирозин-гидроксилазы, что характерно для препаратов активирующего типа действия (антидепрессанты, стимуляторы) [3, 15]. По данным О.А. Гольдиной (1990), в опытах in vitro гептапептид обладает мо-ноаминоксидазной активностью, сопоставимой с действием антидепрессантов-ингибиторов МАО. В настоящее время селанк может быть представлен как пептидный препарат с уникальным спектром психотропной активности, обладающий выраженным анксиоселективным и психостимулирующим действием [11, 13, 14, 23, 28].
Представленные выше данные отражают полимодальность положительного психоэмоционального действия селанка на поведение животных и сложность спектра его центрального нейробиохимичес-кого действия.
940
В связи со сказанным выше представлялось важным проведение дальнейших экспериментальных исследований, направленных на детализацию качественных особенностей действия селанка, дополняющих представление о его психотропных свойствах, сопутствующих основному анксиоселек-тивному виду его активности.
Целью настоящей работы явилось выявление возможной антидепрессивной активности гептапептида селанка в поведенческих опытах на животных с генетически детерминированными формами поведения в экспериментальной стресс-ситуации (мыши линий Ва1Ь/С и С57В1/6), крысы линии WAG/Rij и Wistar.
Особенностью данной работы является сопоставление действия селанка на проявления остро возникающей (ситуационной) депрессии поведения у инбредных высокотревожных мышей (Ва1Ь/С) с пассивной и низкотревожных мышах (С57В1/6) с активной формой эмоционально-стрессовой реакции (ЭСР) и проявления наследуемой (эндогенной) депрессией поведения крыс (WAG/Rij), ассоциируемой с absence-эпилепсией [18, 27, 30, 31].
МЕТОДИКА
Эксперименты выполнены на инбредных мы-шах-самцах Ba1b/C и С57В1/6, массой 20-25 г., и крысах-самцах WAG/Rij и Wistar массой 240-250 г. Поскольку с физиологической точки зрения в основе депрессии поведения может лежать как тревога и беспокойство, так и снижение функциональной активности, обусловленной экстремальной ситуацией, в экспериментах были использованы как высокотревожные мыши линии Ba1b/C с поведенчески пассивной (п = 55), так и мыши С57В1/6 с поведенчески высокоактивной формой (п = 20) ЭСР в открытом поле (ОП). Мыши получены из питомника «Столбовая» РАМН. В опытах на крысах использованы крысы линии WAG/Rij, вывезенные из Голландии и с 1995 г. разводимые в Институте ВНД и НФ РАН (п = 12), и линии Wistar из питомника «Столбовая» РАМН (п = 12). Из литературных данных следует, что у крыс линии WAG/Rij имеются депрессивноподобные особенности поведения, позволяющие считать их генетической моделью депрессии поведения у этих животных [18, 30, 31]. Проведение экспериментов, выполненных на крысах линии Wistar, рассматривалось как дополнительный методический фактор объективизации специфичности развития антидепрессивного действия селанка на поведение крыс WAG/Rij — как модели эндогенного депрессивноподобного поведения.
До начала эксперимента все животные содержались в стандартных условиях вивария НИИ фармакологии РАМН и Институте ВНД и НФ РАН при свободном доступе к пище и воде. Опыты проводили с 10 до 15 ч в осенне-зимний период. К экспериментам приступали не ранее полуторанедельного пребывания животных в виварии после транспорти-
ГпФбНЛ
ровки из питомника и на пятый день адаптации к условиям процедуры эксперимента. Гептапептид селанк вводили в водном растворе в дозах 70-300 мг/кг, оказывающих преимущественно анксиоли-тическое действие, и в дозах 600-2000 мкг/кг, оказывающих стимулирующее действие на поведение мышей и крыс, внутрибрюшинно, в объеме 0,2 и 0,4 мл, соответственно. В опытах на мышах селанк вводили однократно, в опытах на крысах однократно или повторно (ежедневно, в течение 5 дней).
Для выявления антидепрессивного компонента действия селанка использовали поведенческий метод вынужденного плавания мышей и крыс в замкнутом пространстве и тест потребления крысами 20% раствора сахарозы. Метод вынужденного плавания широко используется для изучения антидепрессантов [17, 32], несмотря на критические замечания по его строгой специфичности в отношении препаратов данной группы [33]. Тест потребления и предпочтения 20% раствора сахарозы рассматривается как показатель гедонии, широко используемый для оценки чувствительности животных к положительному подкреплению, вызывающему чувство удовольствия [29]. Снижение этого показателя ассоциируется с агедонией и считается надежным признаком депрессивного состояния животных [34].
Метод вынужденного плавания мышей и крыс в замкнутом пространстве. Экспериментальная установка в опытах на мышах включала стеклянный цилиндр диаметром 10 см, высотой 25 см, заполненный водой на 6 см, температура воды 22 °С. Длительность наблюдения за животным, помещаемым в цилиндр с водой, 6 и 20 мин, что по литературным данным, позволяет дифференцировать антидепрессивный (6 мин) и психомоторный (стимулирующий) (12 30 мин) эффект изучаемого ве-
щества [17]. В опытах на крысах использовали цилиндрический пластмассовый бак высотой 47 см, с внутренним диаметром 38 см, заполненный водой на высоту 38 см, температура воды 22 ± 1 °С. Время тестирования 6 мин. В обоих вариантах опытов регистрировали: суммарное время иммобилизации (с), латентный период первой иммобилизации и начала эпизода активного плавания (с), суммарную продолжительность активного плавания (с).
Отказ от активного плавания (иммобилизация, «зависание») животных большинством авторов рассматривается как экспериментальная модель депрессии поведения («поведение отчаяния» по R. Porsolt), адекватная для выявления действия антидепрессантов[4, 17].
Тест потребления 20% раствора сахарозы. Тест потребления 20% раствора сахарозы проводили на крысах WAG/Rij и Wistar. В тесте потребления раствора сахарозы крысу на 15 мин помещали в экспериментальную камеру, оборудованную двумя поилками с 20% раствором сахарозы и с водой. Регистрировали: количество потребленных жидкостей (раствор сахарозы и вода) по разнице веса (брутто) поилки до и после теста, число подходов к поилке и
показатель (в %) предпочтения потребления раствора сахарозы по сравнению с водой.
Отсутствие у крыс предпочтения и снижение потребления 20% раствора сахарозы по сравнению с потреблением воды при свободном доступе рассматривалось как агедония и показатель депрессивного состояния животных. Количество выпитой сахарозы рассматривалось в качестве гедонического показателя оценки чувствительности животного к подкреплению, вызывающему чувство удовольствия. Положительная динамика этих показателей при введении селанка рассматривалась как проявление антидепрессивного эффекта.
Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного набора статистических программ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Эффекты селанка в методе вынужденного плавания на мышах и крысах. Результаты опытов, выполненных на инбредных мышах и крысах в методе вынужденного плавания, показали, что селанк во всем диапазоне испытанных доз (70-900 мкг/кг для мышей, однократно, и 1000-2000 мкг/кг для крыс, повторно в течение 5 дней) оказывал достоверное активирующее действие на поведение животных в данном тесте.
Поведенческий тест вынужденного плавания, или тест «отчаяния» вынужденно плавающих мышей и крыс, впервые был предложен R. Porsolt и соавторами в 1977 г. как одна из моделей для изучения антидепрессантов. Сущность метода заключается в том, что мыши или крысы, вынужденные плавать в замкнутом пространстве без возможности выхода из стресс-ситуации, отказываются от активных действий, принимают позу «зависания», достаточную только для удержания головы на поверхности воды — стадия иммобилизации. Длительная иммобилизация (угнетение поведения) интерпретируется многими авторами как поведение «отчаяния» и «депрессии», развивающейся в ситуации невозможности избежать опасности. Показатель угнетения поведения в данном тесте рассматривается как проявление состояния депрессии в большей степени, чем страха, тревоги и паники [4, 32].
Результаты опытов, выполненных на высокотревожных мышах с пассивной формой ЭСР в ОП линии Balb/C представлены в табл. 1. Во всем диапазоне испытанных доз (70-900 мкг/кг) гептапептид селанк оказывал положительное активирующее действие на поведение мышей методе вынужденного плавания. Длительность периода иммобилизации уменьшалась в среднем на 20,4% (р < 0,05) при введении селанка в дозах 70-300 мкг/кг, и на 13% при введении селанка в больших дозах. Общее число остановок во время активного плавания (число иммобилизаций» уменьшалось в среднем на 15%. Латентный период первой иммо-
М.М. Козловская, К.Ю. Саркисова, И.И. Козловский
Таблица 1 Влияние гептапептида селанка на отдельные показатели поведения мышей линии Balb/C
в методе вынужденного плавания
Вещество П родолж ительн ост ь иммобилизации суммарно (с) Число иммобилизаций Латентный период первой иммобилизации (с)
Контроль 485 ± 38 14,0 ± 2,7 103,8 ± 16,9
Селанк 70 мкг/ кг 380 ± 25 13,3 ± 2,9 138,1 ± 16,9
Контроль 489 ± 36 14,8 ± 1,7 99,3 ± 7,4
Селанк 100 мкг/кг 416 ± 29* 14,1 ± 2,4 120,0 ± 9,5
Контроль 514 ± 39 17,9 ± 1,6 95,5 ± 14,8
Селанк 300 мкг/кг 390 ± 33* 13,1 ± 2,1* 98,7 ± 10,9
Контроль 436 ± 42 21,1 ± 2,2 89,3 ± 10,3
Селанк 600 мкг/кг 376 ± 27 17,7 ± 2,9 117,3 ± 4,9*
Контроль 455 ± 38 23,5 ± 3,7 95,2 ± 10,5
Селанк 900 мкг/кг 400 ± 29 19,2 ± 1,2* 173,1 ± 8,8*
Примечание: контроль — введение дистиллированной воды внутрибрюшинно; * — p < 0,05.
билизации увеличивался (в среднем в 1,3 раза), достигая достоверных значений только на фоне введения больших доз селанка. Сходные результаты были получены на мышах с активной формой ЭСР С57В1/6. Так, селанк в дозе 300 мкг/кг сокращал период иммобилизации на 23.8% (р < 0,05), число иммобилизаций — на 26,9% (р < 0,05), латентный период первой иммобилизации практически не изменялся (контроль— 105,5 ±14,7, опыт 108,7 ± 10,9). Выраженность эффекта селан-ка на достоверно значимом уровне сохранялось в пределах 12 мин.
Полученные нами результаты отражает, по-видимому, антидепрессивное, а не анксиолитические действие селанка, поскольку исходные различия в уровне тревожности мышей обеих линий не отразились в его действии на показатели депрессии поведения в методе вынужденного плавания. Ранее нами было показано, что анксиолитическое действие селанка проявляется избирательно у высокотревожных мышах Ba1b/C с пассивной формой ЭСР в ОП (устранение периодов замирания — «фризинг-реакции»), но не проявляется на низкотревожных мышей С57В1/6 с исходно активной формой поведения [10]. Следует также отметить, что антидепрес-сивный эффект селанка в методе вынужденного плавания по направленности и выраженности сопоставим с действием ряда типичных антидепрессантов. Так, по данным Д.Ю.Русакова [17], дезипра-мин в дозе 1 мг/кг, при однократном введении уменьшал общее время иммобилизации на 15%, в дозе 5 мг/кг — на 34%; пиразидол в дозе 1 мг/кг — на 12%, в дозе 5 мг/кг — на 17%. Однако от типичных антидепрессантов, специфическое действие которых в методе вынужденного плавания сохраняется не более 6-10 мин, действие стандартной дозы се-ланка (300 мкг/кг) сохраняется в течение 15 мин. Последнее сближает действие селанка с действием стимуляторов, однако их эффект сохраняется в течение 30 мин.
Результаты, полученные в методе вынужденного плавания на крысах WAG/Rij и Wistar до и на фоне введения селанка представлены в табл. 2. Исходные показатели поведения крыс линий WAG/ Rij и Wistar в этом методе различались: продолжительность (суммарное время) иммобилизации у крыс WAG/Rij в 1,63 раза больше, чем у крыс Wistar (р < 0,001), время активного плавания — в 1,8 раза меньше (р < 0,05). Однако по латентному времени первого отказа от активного плавания различий между крысами WAG/Rij и Wistar не было. Сопоставление действия селанка на отдельные показатели поведения обеих групп крыс в данном методе представлено в табл. 2. При повторном ежедневном введении селанка в больших дозах (1000 и 2000 мкг/кг) активирующее действие на показатели поведения крыс WAG/Rij достигло достоверных значений на 4-й день: продолжительность времени иммобилизации уменьшалось в 1,6 раза, длительность времени активного плавания увеличивалось в 1,7 раза, латентный период первой остановки при активном плавании возрастал почти в 2 раза (табл. 2). Величина антидепрессивноподобного эффекта селанка у крыс WAG/Rij при определении на 4-й день введения, была сравнима с эффектом введения трициклического антидепрессанта имипрамина на 15-й день введения (доза 15 мг/кг) [31]. Селанк не оказывал достоверного влияния на поведение крыс Wistar. Избирательность действия селанка на крыс линии WAG/Rij, рассматриваемых, как было сказано выше, в качестве модели наследуемой депрессии поведения, также как и эффективность при курсовом введении (что типично для антидепрессантов, но не для стимуляторов), позволяет рассматривать действие селанка, как возможное антидепрессив-ное. Результаты также позволяют дифференцировать антидепрессивноподобный компонент в действии селанка в данном тесте от действия стимуляторов, эффект которых проявляется уже после однократного введения.
Эффекты селанка в тесте предпочтения и потребления 20% раствора сахарозы. Результаты опытов по влиянию селанка в тесте предпочтения и потребления 20% раствора сахарозы представлены в табл. 3 и 4. Из данных, представленных в табл. 3, видно, что показатель потребления раствора сахарозы по сравнению с водой, определяемый по разнице веса поилок до и после тестирования у крыс WAG/Rij был в 2 раза ниже, чем у крыс Wistar (р < 0,05). По данным литературы, низкий показатель потребления сахарозы может быть ассоциирован с явлением агедонии, как одним из проявлений депрессии. После введения селанка показатель потребления раствора сахарозы крысами WAG/Rij достоверно возрастал. Повторное (ежедневно, в течение 4 дней) введение селанка приводило у крыс WAG/Rij к нарастающему увеличению показателя потребления раствора сахарозы. Разница между группами крыс WAG/Rij и Wistar по всем регистрируемым показателям нивелировалась. Средние значения потребления раствора сахарозы за 4 дня наблюдения увеличивались в 1,52 раза или на 51,85% по сравнению с контролем. К четвертому дню введения селанка потребление раствора сахарозы возрастает на 67,2% (р < 0,05), по сравнению с контролем того же дня. Эффект сохраняется в пределах 48 ч после отмены селанка. Дос-
товерных изменений в потреблении раствора сахарозы крысами Wistar при введении селанка не наблюдалось (табл. 3). Селанк вызывал достоверное повышение количества выпитого раствора сахарозы, а также процент ее предпочтения по сравнению с водой, исходно сниженных у крыс WAG/Rij (табл. 4). Сходным антиагедоническим действием, согласно литературным данным, обладают также антидепрессанты [18]. На четвертый день введения селанка показатель предпочтения возрастал по сравнению с контролем в 1,41 раза или на 40% (р < 0,01). Количество выпитого раствора сахарозы возрастало в 1,44 раза или на 39,8% (р < 0,05). При этом общее количество выпитой жидкости (воды и раствора сахарозы) практически не изменялось. Существенного влияния на потребление и предпочтение раствора сахарозы селанк у крыс Wistar не оказывал.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Пептидергическая коррекция психоэмоциональных расстройств может быть рассмотрена как новое направление нейрофармакологии и наиболее естественная форма регуляции психогенно обусловленных нарушений поведения. Проведенные нами экспериментальные исследования позволили устано-
Таблица 2
Сопоставление влияния гептапептида селанка на отдельные показатели поведения крыс линии WAG/Rij
и Wistar в методе вынужденного плавания
Поведенческие показатели Крысы WAG/Rij Крысы 'ГО81аг
Контроль Опыт Контроль Опыт
Продолжительность иммобилизации (с) 201,7 ± 7,7*** 126,7 ± 16,3# 123,3 ± 11,9 144,2 ± 9,6
Латентный период первой иммобилизации (с) 40,0 ± 5,6** 74,2 ± 8,9## 72,5 ± 7,6 64,2 ± 5,7
Продолжительность активного плавания (с) 58,3 ± 3,6* 99,2 ± 13,4# 104,2 ± 16,8 91,7 ± 9,4
Примечание: контроль — введение физиологического раствора, опыт — введение селанка; * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 у крыс линии WAG/Rij по сравнению с крысами линии Wistar; # — р < 0,05, ## — р < 0,01 у крыс опытной группы по сравнению с крысами контрольной группы.
Таблица 3
Влияние селанка на потребление 20% раствора сахарозы крысами линий WAG/Rij и Wistar
Дни эксперимента ‘№1Б1аг
Контроль Опыт Контроль Опыт
До введения селанка 3,3 ± 0,4* 3,7 ± 0,6* 5,8 ± 1,0 5,5 ± 0,5
1-й день введения селанка 4,5 ± 0,7 7,8 ± 1,6 6,0 ± 1,2 5,7 ± 0,6
2-й день введения селанка 6,4 ± 0,7 9,3 ± 1,7 8,1 ± 2,1 9,2 ± 0,9
3-й день введения селанка 6,4 ± 0,6 9,3 ± 1,7 8,6 ± 1,9 7,4 ± 0,9
4-й день введения селанка 6,4 ± 0,6 10,7 ± 1,6# 8,1 ± 1,7 8,2 ± 0,8
Через 48 ч после последнего введения селанка 7,0 ± 0,7 8,5 ± 1,9 8,9 ± 1,6 9,5 ± 0,8
Примечания: * — р< 0,05 у крыс линии WAG/Rij по сравнению с Wistar; # — р < 0,05 в группе контроля пор сравнению с группой опыта; показатель потребления — разница в весе поилок с жидкостями до и после тестирования.
^ М.М. Козловская, К.Ю. Саркисова, И.И. Козловский
Таблица 4
Сопоставление действия селанка в тесте потребления 20% раствора сахарозы крысами
Поведенческие показатели Крысы WAG/Rij Крысы Wistar
Контроль Опыт Контроль Опыт
Количество выпитого 20% раствора сахарозы (г) 9,3 ± 0,5* 12,8 ± 1,3# 13,8 ± 1,5 14,0 ± 0,5
Общее количество выпитых жидкостей (г) 13,3 ± 0,9 14,7 ± 1,4 14,5 ± 1,7 14,3 ± 0,6
Предпочтение 20% раствора сахарозы (%) 65,4 ± 3,4*** 91,5 ± 2,8## 96,3 ± 1,8 97,7 ± 1,5
Примечание: контроль — введение физиологического раствора, опыт — введение селанка; * — р < 0,05, *** — р < 0,001 у крыс линии WAG/Rij по сравнению с крысами линии Wistar; # — р < 0,05, ## — р < 0,001 у крыс опытной группы по сравнению с крысами контрольной группы.
вить, что синтетический гептапептид селанк (Thr-Lyz-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), производное эндогенного пептида тафтсина, наряду с ранее выявленным анк-сиоселективным действием проявляет антидепрес-сивную активность. Антидепрессивный компонент в спектре психотропной активности установлен в методе вынужденного плавания и тесте потребления и предпочтения 20% раствора сахарозы. Результаты показали, что селанк, подобно антидепрессантам, сокращает общую длительность периода отказа от плавания («иммобилизация») высоко- и низкотревожных мышей линий Balb/C и C57B1/6 и крыс лини WAG/Rij, рассматриваемых как новая экспериментальная модель депрессии поведения животных, генетически предрасположенных к absence-эпилепсии. Использование теста потребления и предпочтения 20% раствора сахарозы на крысах линии WAG/ Rij позволило выявить антиагедонический эффект селанка, свойственный также антидепрессантам. Антидепрессивноподобное действие селанка на показатели поведения крыс WAG/Rij в используемых
нами методах проявилось при курсовом 5-дневном введении и при использовании относительно больших доз препарата. Эффект повторного введения се-ланка развивался в 3-4 раза быстрее, чем аналогичное действие антидепрессанта имипрамина, однако его продолжительность после отмены была меньше, не превышая 48 ч. В отличие от антидепрессантов и стимуляторов, действие селанка в методе вынужденного плавания при однократном введении сохранялось в пределах 20 мин, тогда как действие известных антидепрессантов сохраняется 6 мин, а стимуляторов — более 30 мин.
Таким образом, результаты экспериментальных исследований выявляют как черты сходства, так и отличия в действии селанка и антидепрессантов и дополняют данные об оригинальном спектре психотропной, в частности, психостимулирующей активности селанка и позволяют рассматривать его в качестве перспективного препарата для адекватной коррекции не только тревожных, но и депрессивноподобных расстройств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ашмарин И.П. Перспективы практического применения некоторых фундаментальных исследований малых регуляторных пептидов // Вопр. мед. химии. 1983. Т. 30. Вып. 3. С. 2-7.
2. Вальдман А.В. Модулирующее действие коротких пептидов на моноаминергические процессы мозга как основа их психотропного эффекта // Вопр. мед. химии. 1984. Т. 30. Вып. 3. С.36-63.
3. Закусов В.В., Минеева-Вялых М.Ф. Влияние кокаина на ти-розингидроксилазу гипоталамуса крыс // Бюл. эксперим.
биол. и мед. 1976. Т. 31. № 7. С. 1071-1073.
4. Калуев А.В. Стресс, тревожность и поведение. Киев: Энгима, 1998. 95 с.
5. Козловская М.М., Козловский И.И., Вальдман ЕА, Середенин С.Б. Селанк и короткие пептиды семейства тафтсина в регуляции адаптивного поведения при стрессе // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2002. Т. 88. №6. С. 751-761.
6. Козловская М.М., Семенова Т.П., Козловский И.И. и др. Влияние синтетического производного тафтсина на обмен биогенных аминов как основа регу-
ляции эмоциональной активности // XVIII съезд физиол. об-ва им. И.П. Павлова. Казань: Гэо-тар-Мед, 2001. С. 120.
7. Козловская М.М., Середенин С.Б., Козловский И.И. и др. Сравнительное изучение фрагментов тафтсина на показатели условной реакции пассивного избегания // Хим.-фарм. журн.
2001. Т. 35. №3. С. 3.
8. Козловская ММ, Середенин СБ., Козловский И.И. и др. Сравнительный анализ структурно-функциональных особенностей пептидного препарата селанка // Психофармакол. и биол. наркол.
2002. Т. 2. № 1-2. С. 203-210.
9. Козловский И.И. Медико-психологические аспекты экспресс-диагностики и включения психотропных средств в программы раннего реабилитационного периода // Эксперим. и прикл. фи-зиол. 2001. Т. 10. С.323-324.
10. Козловский И.И. Психофизиологическое и нейрофармакологи-ческое исследование синтетического гептапептида Селанка: Ав-
тореф. дис_д-ра мед. наук. М.:
Возрождение-Б, 2000. 61 с.
11. Козловский И.И., Вальдман ЕА, Андреева ЛА. и др. Экспериментальное изучение и перспективы клинического применения гептапептида Селанка // Интегративная деятельность мозга. М.: НИИ норм. физиол. им. П.К. Анохина. 2000. С. 246-247.
12. Козловский И.И., Данчев Н.Д. Оптимизирующее действие синтетического пептида Селанка на условный рефлекс активного избегания у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 2002. Т. 52. № 5. С. 579-584.
13. Козловский И.И., Мясоедов
Н.Ф., Козловская М.М. и др. Се-ланк — синтетический пептид с анксиоселективным и ноотроп-ным действием // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. Суздаль: Мер-курий,2001. С.78.
14. Козловский И.И., Середенин С.Б., Мясоедов Н.Ф. Психофизиологическая и нейрофармако-логическая характеристика особенностей действия препарата Селанка в эксперименте // Рос. симп. по химии и биол. пептидов. М.: ИБХ РАН, 2003. С. 74.
15. Минеева М.Ф. Физиологические основы регуляции тирозин-гидроксилазы // Нейрохимическая основа психотропного эффекта. М.: НИИ фармакологии РАМН, 1982. С. 53-57.
16. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Бочкарев В.К. и др. Результаты клинико-фармакологических исследований пептидного препарата Селанка в качестве анк-сиолитического средства // Терапия психич. заболеваний.
2002. С. 28-36.
17. Русаков Д.Ю., Вальдман А.В. Применение плавательного теста для выявления антидепрес-сивной активности при однора-
зовом и хроническом введении веществ // Фармакол. и токси-кол. 1983. № 5.С.107-111.
18. Саркисова К.Ю., Куликов МА. Новая экспериментальная модель депрессии: крысы линии WAG/Rij, генетически предрасположенные к absence-эпилепсии // Докл. РАН. 2000. Т. 374. № 5. С. 706-709.
19. Семенова Т.П., Козловская М.М., Вальдман А.В. и др. Влияние тафтсина и его аналогов на обучение, память и исследовательское поведение крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1988. Т. 38. №6. С. 1033-1037.
20. Семенова Т.П., Козловский И.И., Андреева ЛА., Козловская М.М. Активирующий компонент спектра психотропной активности Селанка // Рос. симп. по химии и биол. пептидов. М.: ИБХ РАН. 2003. С. 92.
21. Середенин С.Б., Бледнов ЮА., Козловский И.И. и др. Изучение противотревожного действия аналога эндогенного пептида тафтсина на инбредных мышах с различным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции // Журн. высш. нервн. деят. 1998. Т. 48. Вып. 1. С.153-161.
22. Середенин С.Б., Козловская М.М., Семенова Т.П. и др. Роль серотонинергического компонента в формировании противо-тревожногоо действия синтетического аналога тафтсина // Клин. фармакол. и токсикол.
1995. Т. 58. №6. С. 3-6.
23. Середенин С.Б., Семенова Т.П., Козловская М.М. и др. Сравнительное изучение гептапетида ТП-7 и его лекарственной формы на обучение, память и исследовательское поведение крыс с интактной и разрушенной катехоламинергической системой // Хим.-фарм. журн.
1996. Т. 30. № 5. С. 12-14.
24. Судаков К.В. Эффекты ПВДС в условиях острого эмоционального стресса // Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты / Под ред. К.В. Судакова, В.И. Петрова. Волгоград, 1997. С. 120-121.
25. Телешова Е.С., Мясоедов Н.Ф., Бочкарев К.Б. и др. Новый ан-ксиолитик — гептапептид Се-ланк: особенности действия при тревожных расстройствах
// 1-й междунар. симп. «Стресс и экспериментальные состояния». М., 2002. С. 81.
26. Чабак-Горбач Р., Козловский И.И., Циган Б. Фармакологическое воздействие как способ формирования разных вариантов поведения в условиях стресса // Успехи соврем. биол. Т. 119. №3. С. 291-295.
27. CoenenA.M.I., Drikenburg W.H.I.N., Inoue M, Van Luijte-laar E.L.J.M. Genetic models of absence epilepsy with emphasis on the WAG/Rij strain of rats // Epilepsy Res. 1992. V. 12. P. 75-86.
28. Kozlovskaya M.M., Seredenin
S.B., Kozlovskiy I.I. et al. Selanc the novel anxiolytic of peptide nature with the unique range of psychotropic activity // Eur. Neuropsychopharmacol. 2000. V. 10. Suppl. 2. P. 70-71.
29. Mathews K, Forbes N., Reid I.C. Sucrose consumption as a hedonic measure following chronic unpredictable stress // Physiol. Be-hav. 1995. V. 58. P. 241-248.
30. Sarkisоva K.Yu, Midzianovskaya
I.S., Kulikov MA. Depressive-like behavioral alterations and c-fos expression in dopaminergic brain regions in WAG/Rij rats with genetic absence epilepsy // Behav. Brain Res. 2003. V. 114. № 1-2. P. 211-226.
31. Sarkisova K., Kozlovskaya M. Antidepressant-like potential of the peptide drug Selank in WAG/ Rij rats, a putative genetic animal model of depression // Peptide receptors. Abstr. Int. Multidisc. Symp. Montreal, Canada, 2004. P. 132.
32. Stone EA., Manavallan S.J., Zhang Yi, Quartermain D. Beta-adrenoreceptor blockage mimics effects of stress on motor activity in mice // Neuropsychopharmacology. 1995. V. 12. №1. P. 65-71.
33. Willner P. Animal models of depression: validity and applications // Depression and mania // Adv. Biochem. Psychop-harmacol. / Ed. by G.L.Gessa et al. New York: Raven Press, 1995. V. 49. P.19-41.
34. Willner P., Mitchel P.J. The validity of animal models of predisposition to depression // Behav. Pharmacol. 2002. V. 13. P. 169-188.
