CC BY
46
ВЛИЯНИЕ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ПРЕСТАНС (ПЕРИНДОПРИЛ А И АМЛОДИПИН) НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СОСТОЯНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Данилогорская Ю. А., Железных Е. А., Привалова Е. В., Щендрыгина А. А., Беленков Ю. Н., Ильгисонис И. С., Тишман М. И.
Цель. В последние годы интерес к проблеме дисфункции эндотелия значительно возрос. Доказано, что микроциркуляторные нарушения играют основную роль в возникновении и прогрессировании поражения органов-мишеней при гипертонической болезни (ГБ). Именно микроциркуляторное русло можно считать одной из мишеней ГБ. Современные гипотензивные препараты помимо нормализации артериального давления (АД) должны обеспечивать профилактику поражения органов-мишеней. В нашем исследовании изучалось влияние терапии фиксированной комбинацией периндоприла А и амло-дипина (Престанс®, "Лаборатории Сервье", Франция) на структурно-функциональные параметры сердца и сосудов.
Материал и методы. В исследование включены 30 больных ГБ II-III степени, средний возраст составил 54,12±9,15 года, длительность ГБ — 12,6 (4;21) года. Для оценки функции эндотелия сосудов и структурно-функционального состояния капиллярной сети кожи пальца использовали фотоплетизмографию и видеокапилляроскопию, соответственно.
Результаты. Терапия Престансом® приводила к улучшению функции эндотелия сосудов среднего калибра и микроциркуляторного русла (МЦР) (увеличение индекса окклюзии на уровне МЦР с 1,5 до 1,8, p<0,006); на уровне крупных сосудов — приводила к увеличению сдвига фаз с 6,0 до 10,3 (р<0,00005). Выявлено влияние Престанса® на параметры, характеризующие ремоделиро-вание сосудистого русла на уровне капилляров — так, плотность капиллярной сети (ПКС) кожи в покое (кап/мм2) увеличилась с 47 кап/мм2 до 51 кап/мм2 (р<0,00005), а ПКС после пробы с венозной окклюзией — с 53 кап/мм2 до 60 кап/мм2 (р<0,006).
Заключение. Престанс® является препаратом выбора не только для лечения ГБ, но и для профилактики поражения органов-мишеней на основе коррекции эндотелиальной дисфункции и морфофункциональных параметров на уровне МЦР.
Российский кардиологический журнал 2017, 12 (152): 113-119
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-12-113-119
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сосудистой стенки, когнитивное расстройство, антигипер-тензивная терапия.
ФГАОУ ВО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия.
Данилогорская Ю. А.* — к.м.н., врач-кардиолог, Железных Е. А. — к.м.н., врач-кардиолог, Привалова Е. В. — д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета, Щендрыгина А. А. — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета, Беленков Ю. Н. — д.м.н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой госпитальной терапии №1 лечебного факультета, Ильгисонис И. С. — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета, Тишман М. И. — соискатель на кафедре госпитальной терапии № 1 лечебного факультета.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
ГБ — гипертоническая болезнь, МЦР — микроциркуляторное русло, ПКС — плотность капиллярной сети, ИМ — инфаркт миокарда, ИБС — ишемическая болезнь сердца, СД — сахарный диабет, ЧСС — частота сердечных сокращений, ИО — индекс окклюзии, иАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, АД — артериальное давление.
Рукопись получена 21.09.2017 Рецензия получена 22.09.2017 Принята к публикации 25.09.2017
INFLUENCE OF THE COMBINATION DRUG PRESTANS (PERINDOPRIL A, AMLODIPINE) ON MORPHO-FUNCTIONAL PARAMETERS OF ARTERIAL BED IN ESSENTIAL HYPERTENSION
Danilogorskaya Yu. A., Zheleznykh E. A., Privalova E. V., Shchendrygina A. A., Belenkov Yu. N., Ilgisonis I. S., Tishman M. I.
Aim. Recently, the problem of endothelial dysfunction is in high interest. It was proved that microcirculatory disorders play main role in development and progression of target organ damage in essential arterial hypertension (EAH). Microcirculatory bed itself should be the target of EAH. Modern antihypertension drugs, despite of normalization of blood pressure (BP), should fulfill the prevention of target organ damage. In our study, the influence was evaluated, of treatment with the fixed combination of perindopril A and amlodipine (Prestans®, "Les Laboratoires Servier", France) on structural and functional parameters of the heart and vessels. Material and methods. In the study, 30 patients with grade II-III EAH included, mean age 54,12±9,15 y.o., duration of EAH — 12,6 (4;21) years. For the assessment of endothelial function and structural and functional condition of capillary net of a finger skin, photopletysmography were applied and videocapillroscopy, respectively. Results. Therapy with Prestans® led to improvement of functioning of the middle sized vessels and microcirculatory vessels (MC) (increase of occlusion index on MC level from 1,5 to 1,8, p<0,006); on the large vessels level led to phase shift from 6,0 to 10,3 (p<0,00005). There was influence of Prestans® on the parameters
characterizing vascular bed remodelling on the levels of cappilars: density of capillar net in the skin at rest (cap/mm2) increased from 47 cap/mm2 to 51 cap/mm2 (p<0,00005), and the density of capillar net after venous occlusion test — from 53 cap/mm2 to 60 cap/mm2 (p<0,006).
Conclusion. Prestans® is a medication of choice not only for AH treatment, but for prevention of target organs damage, that is based on correction of endothelial dysfunction and morphofunctional parameters at the level of MC.
Russ J Cardiol 2017, 12 (152): 113-119
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-12-113-119
Key words: arterial hypertension, endothelial dysfunction, vascular wall remodelling, cognition disorder, antihypertension therapy.
I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health, Moscow, Russia.
Гипертоническая болезнь (ГБ) — одна из наиболее часто встречаемых форм патологии сердечнососудистой системы. Распространённость ГБ находится в диапазоне 30-45% общей популяции, с резким возрастанием по мере старения [1]. По данным экспертов, согласно материалам исследования "Профилактика и лечение ГБ в Российской Федерации", осведомленность больных ГБ о наличии заболевания выросла до 77,9%. Принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных ГБ, из них эффективно лечится 21,5% пациентов [2].
Повышение жесткости артерий, снижение эластичности сосудов способствуют развитию и про-грессированию сердечно-сосудистых заболеваний, приводят к развитию сосудистых катастроф (инсульт, инфаркт миокарда (ИМ)). ГБ определяет многие механизмы процессов ремоделирования сосудов, которое на уровне крупных сосудов характеризуется пролиферацией гладкомышечных клеток, дезорганизацией клеточных элементов и экстрацеллюлярного матрикса в стенке сосуда, нарушениями соотношения коллаген/эластин, приводя к повышению жесткости, снижению эластичности сосудистой стенки. Данные параметры рассматриваются как самостоятельные факторы риска болезней сердца и сосудов [3], а в национальных рекомендациях по диагностике и лечению ГБ предложено при расчёте суммарного кардиоваскулярного риска учитывать состояние стенки сосудов по оценке следующих показателей: толщина интима-медиа (ТИМ) более 0,9 мм, скорость пульсовой волны от сонной к бедренной артерии >10 м/с, лодыжечно-плечевой индекс <0,9 [4].
Процессы ремоделирования при ГБ затрагивают не только крупные сосуды, но и микроциркулятор-ное русло, поскольку именно на этом уровне осуществляются обменные процессы, обеспечивающие поддержание гомеостаза всех органов и систем организма [5]: выявляется гипертрофия стенки (внутреннее эутрофическое ремоделирование) на уровне арте-риол и прекапилляров [6], снижается плотность капиллярной сети на уровне капиллярного русла [7].
Ремоделирование стенок микрососудов развивается в условиях изменения функции эндотелия, которое может предшествовать данному патологическому процессу и поддерживать его развитие [8, 9]. Таким образом, сосудистую стенку можно рассматривать как самостоятельный орган-мишень, поражение которого определяет прогноз развития и прогресси-рования сердечно-сосудистых заболеваний.
Для обеспечения первичной профилактики поражения органов мишеней не вызывает сомнения необходимость коррекции дисфункции эндотелия, наряду со снижением артериального давления (АД). Очевидно, что в ходе подбора антигипертензивной терапии особенно важно отдавать предпочтение тем препаратам, которые доказали свое положительные воз-
действие на стенку сосудистого русла разных уровней, в том числе и микроциркуляторного русла (МЦР).
Таким образом, современный антигипертензив-ный препарат должен не только достаточно снижать АД, но также обладать органопротективным действием, быть безопасным и метаболически нейтральным. В условиях большого количества антигипертен-зивных препаратов встает проблема выбора адекватной терапии артериальной гипертонии.
На сегодняшний день всем приведенным выше критериям в большей степени отвечают две группы препаратов — ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента (иАПФ) и антагонисты кальциевых каналов.
Самая большая доказательная база накоплена для ингибиторов иАПФ и, прежде всего, для периндо-прила. Так, результаты исследования EUROPA показали положительное действие периндоприла на эндотелий-зависимую дилатацию периферических артерий [10]. Также изучалось влияние периндоприла на процессы ремоделирования сосудов микроцирку-ляторного звена сердечно-сосудистой системы. Длительное лечение больных ГБ (до 2 лет) периндопри-лом приводило к восстановлению нормального соотношения между величиной просвета и толщиной стенки мелких сосудов по данным специального микроскопического изучения биоптатов ягодичной мышцы, при том что АД в одинаковой степени контролировалось в обеих группах [11].
Такое действие периндоприла на процессы ремо-делирования сосудов МЦР обусловлено его высокой чувствительностью к тканевому ангиотензинпревра-щающему ферменту. Находясь на мембране эндоте-лиоцитов, большая часть которых сконцентрирована в артериолах и капиллярах, тканевой АПФ обусловливает наибольшую точку приложения препарата именно на уровне сосудов МЦР. Все положительные эффекты в отношении нормализации функции эндотелия и снижения процессов ремоделирования проявляются на уровне микрососудов в полной мере.
Антагонист кальциевых каналов Амлодипин наряду с хорошим антигипертензивным эффектом обладает также свойствами ангиопротекции. В крупномасштабных исследованиях PREVENT и CAMELOT выявлена способность амлодипина замедлять процесс развития коронарного атеросклероза [12, 13].
Выраженный эффект блокаторов кальциевых каналов на уровне МЦР, связывают с тем, что мелкие сосуды более крупных зависят от внеклеточного Ca . Таким образом, данная группа препаратов эффективно ингибирует вызванную эндотелином вазокон-стрикцию именно на этом уровне. Показано, что лечение нифедипином приводит к увеличению плотности капиллярной сети в миокарде, а терапия блока-торами кальциевых каналов длительного действия
ВСЕГДА ТОЧНОЕ ПОПАДАНИЕ В ЦЕЛЬ
ПРЕСТАНС
ПРЕСТАЯС ПРЕСТАНС ПРЕСТАНС ПРЕСТАНС
ю- V
ПЕРИНДОПРИЛА АРГИНИН ♦ АМЛОДИПИН 1 тдьлЕТКА В ДЕНЬ
ф 125047, РФ. Москва, ул. Лесная, д. 7
--Тел.: ♦ 7 (495) 937-07-00, факс: +7 (495) 937-07-01
- 5£ЯУ1ЕЯ www.servier.nj
Краткая справочная информация по безопасности - Периндоприла аргинин ♦ амлодипин
СОСТДО-.ПмскипСллмНМ'ЗкОигПЭм Юаи.'*!«'. '^.'Юат, »«а5!0 ЮОИ1Ц
■ромам 10»»/М «г С лис" »хгол » десм кгоишоют имкш 1К«ЛМН** « приткни»», «тончи г «мм .-^ч^«.«» Ьоч»« «ш :ЛС сМшл и ппмем » пмшгм «жом«
•Г*^'" «тр»»»« акриДОммм к СПОСМППОаМИИЯ И ДОЛГ-. 'УЛ.1М1 рп Гр» «Г^чрчаап»»»«».-»»!!'*—аачг»|»р»Я«М'»'»«Ч»»о-»'
6м'V •фэтгм* П*4а»»"1» атаМГСГО ЧИЖИ * с ШО ЬгЫм^*"^ р*Г«К»аО ■Ож'РСЧараыи ао»ч«'1агр«д»ЧО цчтям ■ ШИ1 « ЮТМГ «ров* П^вОХ 1ЦУУ1СГОЦ1».
яма1 с а/»«««»Цмн>Ш1|| к.«<С К.»« Т»»«1П» < з« -цкошмхм Пси»сгчцюл» «ч»*^« а кш^/мм»,к<ма и» »««*с»"0« с пс>«»е»«о*ясакММЯМо*©*' -ром»«» и ия»«т«
тгкл^^чи■ Дг»>1 гщрхт.«Г<*<г»кл«с»«&т-«1»-»чг>.хчч>юкм-^тх> 1 - • "■•щрг"'«!'0?<*ЛМ1
даошгаларал—жго 1*АА »00 • агбоа* "таяи'"» дм» •»чвагг«»'. ччр<щич»»ст«»» • »»»• -I *>» ир»та»а »йАгЯрам АП® «а'иачрспа чца> «герой » '.■»«'-'у
«-Крашт ^ицх—I» • рыв"« Ос1«ч» ■ I гр* (щмкхк к ■ ппта. ч«»в 'РДОяЬ гжмлм «пумкмнаюкж ш шм «щмв«» тшжп 1ра»«чао аа аач» .хчма»
гвшяиш«« -стога»«.« издем» МШММА г«* оспаур и >»о ми»»«» го «с «о» ивммрь |яци< «г»нч Ю0 юн М аодег «о 18 «г 0>>1""»сс% • Ыюнсяхгч м >е*<ш<мс. юсмЩММЯ
цр<№«1»Х'1 МСТПИ. <и«-||ИМ ».Р0С*>П»»а0С1> » ПЮвИКМХШШ «ИЛЧЛ»» ОСОЫЯ УММИИЯ*: '.-«.«I- ЧИ «УКЧЛКЪМОСЪ'М-ЯМ^РОЧМКШ» О-« Пгм смлж« гр/« ЧГЧМ'| .V'»»" РаГ» ) -¡«Ч*«*«
а ют» ч^гпа'ч 1КШ "СИ»«»" «аь» аа» ппша М»<4*< ¡«иц" Т" «0»р»и «»€> а» дтиап*»»»! >■«»»• ,7» |рщич1л ■■ «ао^ашатаафаэ» рлидм« вдиищ пряпао
АЛО пар«* иадй шм(ов». Нейи>у»«»|'«рдояо»'о»'т10»й31 ««'мин С очЛх оск^швосю ц—шч тацчш г 'шоп-'м с кпш> парим»!!» пч!мпв«4а пж -« во» -р«и
«•аумебспресаигс* Алаолкмаем »•» ярмктдц ков**»: » с -амдоаа«* Рг««ае* м« При «мем пергнюр** п«н гаишли рсадагч^г--.а в«**»««»* ск-юмиш мшы** I аром крсмшааость 4«6аа(«аю
»^»»р»"^ т<1мг I ерш ~еое««гшооя х*г,т пптмм)« хрщло ■»"ПЧ"1 У тн'ЮГО < ГЩЩЩИ рккк :»»<-«• <яятт>мчг4оа>> • ; <в откчохй
■ЩрЯрацВ^ИР 1 — ...... «»О6»Х»ИИ1 — —МИКИ "■'■'И гр»»>Г'»»««1ШЩ
1С—м псоирл* Послг кииеата и6и*| IXрцтргпам >сом » АЛ иши •>« (ит> >са*а»<г-а М>1м>«п« лш'лешм <<т>аИ|«-<р'рвф>«кш с4сррамн» ощиомкптш П-аишп < «<срсж<-«<х [«шиш
»«кХЧЧЧМСТ». С 0С1СРСПЮСТ1«. Нхуа*«* ЮЛ 0ы«€»п»1 С (О М'МП-: есчжпдек* РСОбСО Ш • »4Тмм ЧдИ-'И ««нем МГуТМСХМ 1.ХМЧ
самс>»<м>«м>>>ре«т/>«-4а<мвс<т*<РМ* ' ГЖЛ^КУ^СЯ^-ОСО ■ им дотгуу» г^у^сттг^К!*^*^ -о —ЪНЭШ ^
■рс*^ 0б|ЦП '«Р« !« ДУОЧИЧЛКИ «ММ» рМОЫГГ)М{МО« .....ПМГО^ Г 1^КГ1|?ИХ»1 ШЛ ЛЛ^МТПИ Г^ЗИ II ЧЧМ<(И,
»мгцхгм«жМ1МГЧЛ«>(р|»а<яи«<И»,'0'1И1»»(V ВДЧЛ нм9<-*п>мХ1и(>з«1ча1к<м« «гуи«V мпиоб«■!»■«••<■■>ос-«■■«■»'«: шпй>«<п«14м •ш^лик.'М иш'1 •«>■»|«*гнр<1>
с ппо* *'г кх?1сл «>»>.<и0>са>мч<о*са'о:«'0рв> -х*«« р>»ма У г«««>ос*метро»««» жичм «а^пкк^млс^^супырк^^-гпемем ж->С-1(чх*<Лвр>»м>ос>
Ы|0«*своп«гиа>о4*» Чи» 1Ц фх мЛл-р» «ЛО«омиит» <у»» чис» »«^и» Прсврпл лрао»мч|<гч<-и 'мрикм Пен к ат«
ярщих( ш |Ж|"ч«1п и«!?»! ¡-«V— ЦЯМ • смсрсим «ро»» ) ■ »очг»а> 1Н(»аю«пя, » «тркч скри» «дм^»"» (о^чуццмшчмчм Ця'ф'им <х<р<»
ЛЯ>1ТЧМ1 «жммиЫ (цатт! мщ«м-е»ачц »ОАвоС чщ оцччи ■■« пята» лгурггжя »т ы> омремммпм ■> «о ■рпик«г»х пто цшищ 1ияю(«а! • «иг ^рямшт чжт км
имкемш«" ивкмлт» п>ме<ма1 к/< > чш щ»* <»мо «цгм лремм^ сткНУщдк темами ЩИ—| «мм • *»« •»•» »ипеммр. и«ц<||. Сшс*м1 «••'хт а -<ч« пср*«о нк»» шах'м«
ы»<трсл»<«»т> кяк^И'ЛС Ю«« « (шгрп>чпк«>> ар»> II ^тпюоеп а* Г4ия<«( ГЧЧМНТИ 09* < 0С-;<^*ХХТ>< ПАИМОАСЙСТРМ С ДРУГИМИ Я[ЩШИ*аЖ СР{ДСТ»ЛЫИ'-
И» р»ОИ1»а»««а шмС^пшиа а»||р»ю ч^-лр•»» м. ................ «и и 1М» ».I» гранки <т щра«)г-«п <а»р>«» ■ЦЩ1»««|■»:» »—»«»«I у^фдц—« СИ. С»*те«аш пр»гарлм
|р<4>|Ма>1 оойсоаамао-т когрс*»** -(■тюат'им <ргж>ы(тГВС.миш шт. «паимию* июммок вч»чхкта р> тмлрмацнм 1>с«40мам«нмам|»
лкртс. м^гось итории СУПА* амнЬосок якцвы ОУЛМ. 6><ло$«* Сяги» ломирж« •фО&ц* мим хот»тли |чщм « "НИ»«), овлпиаачггл*«»« срсагм чмп>р» »»о« гжктоаа»»« <ослт«л шадчч-»« •оспиппрсат ■«п>»к>ы».'»а МмвОМ^ »а««»»»«, пн^пм*. прпсая« нифогач ■рацж.'^скаа* »»«дггрессктк аа^ютт«« сг*ЛС*ы «/• ааа»ст»им Кккгу^лл »порпчо* » *Р1 (ТаХИ!
Ой» »»с» ^(ншжа » ■■.•.'<*>*. •л^.-о» ч • II£ачм>^» . ^ .. НА СПОСО*НОСТк УПРАМЯТЬ АЛТОАЮвИЛШ И П»КЛ«ТЬ М40ТЫ. ТПЬЛОцаЧ ПОеыи<ИНОИ «ОЮСГИ
•ИЗКЧССМа И ЛСИХИЧЮОи Оиостм «0»С«-3«0 ЧЖМСР-оге (»»МИ АД ри»агиа КйЖ>ф|П1 ««. С0>»аИ<-« » «Л'Я ДЙШМ £«<Д«П (Ш««П «ООССМСОУ ПОЮЧНШ МФСХТЫГ Ч»С№ С'-ас^ХЧ. 1О0Ж>Су
гсагмм Оо«» ПНЖТа»* мрчпх «ЦМИЯ 1р» -а • уш> С*р»л<«а»-а». арекм • ми (ра^М«»» •■ГГЛа.^М 0>м, ШП* (О» • ад» он {МП Д«П<ПС»* влуа. ыпвр •<«. ОТ», «о»«™»» И1|аЦ.'>-»|\
—а»а«чп>цаМ1т«.1ХИ1аа»<» а» учд>ачщ-а. «ИТ жИач«:»» »»ил»|1аа[».1Л 6»цо»»мцА>«>и' ' 1Ж1>«*чррч«а« /»ацм» 1 ЩЦраа^ч»^чти р—\<рак»д'мач «И"ата рг-иал«4г«А»м.<)№»<'•«•'«»»сАзеоаоаютхтрГА ■ рпор Ча-«-ЧИ.» «^СХ«.обжре« >ч«тр.-|«1П|| та «щ,исч«('са -Д ШИКVI ШЧ г»ш«а>ич!» а^« •К!!»« тущп 'И»1рр«Ла|»Салаа1Ч.|ЧМ1С.О««ГЦ»Ч«*»Ш 1111ЦП имктиимои»«!! «ртрм-т
•ига! 4са» ■ стл« «-оао»^;»«. -ит/эт, г-ыпа-м •Х^ГЮ^АЛ-К ♦уччв» -о** тжгтцг». -»-ол-х'г». 'хг» ■ ФУвасЛ чег« Со». ижх» ТГЫ. О^жхас »жа. N0« о^маосъ
1К»»К"»Ч «»«уитрщ»* ;<.>л ийотча.|*>ч>У1|| ааа. \ аа». ГЦ МНЯ» |СШ |мм у л»и»~тп« с «рсяАцавп» тСаа»>^0огф*СУ>МрОГТа»>а( (««»а» к
• а'ар ра'ар»ачиа.|»а>уж4«|«)|а»и аамфвманааааячм^ипшршшлжжп»' тмпц пг^г* чичч»паи-а|-ст»ш>0«<а—ппи.аа*ам»
• ■ихиаакктиюа', ца'имПМОм* а^аа ЖКССи'гхил! иют'.Оап И|ш4!р»Ч1 XV»»«. й»Цр1а»а Сп«|Ц ДжХСаа», >ш:»3»»»-<»>аа «ЮТас >го«|«»1»ЧашЖЧ«1>1а10<«1» аЦ0СЦ1РЮСТ» Н||1|—М«Ч(|«Ш
г<ааум<*ам -ОМИМИ »»•'Пха а^ас«пш » арып«а«М • икр:'«. 'ОМ ПаЧСМКаПУ« ¿{ОХиЛМаМ Н« 00 «<ЦГ|^ ЪрС<ЖТ{арОЫам СГ*.а»ч* суо* мстркирмплог; ЩИДОМГОМХ' 4А<ЧАМ0Л0ГМЧ(С«0«
Д1ЙСТМи*; Ицину* ' >СС«а«|1Ч цмриищуп 1 » ШЛШШШ • |тир МЯ| А«1«аха«» . IX«*. хемшука оаг^С^аа»ГаалМ )»ЩКП1. 'раа«маа^0«|| щ> л*рка ихя шцн • ащчдву»
анцаммаима иг» иоцкт!^»"/ ®01*А ИЫПУСКА*. Г|1пач1Ча<цч>|»а1»'«а«»ар|и|Ц|<||ааО|а а»а»|а»1ч 10 » V - 'Вш ааащагааа!« ■арц»»р«ц|р<1иа • Ю* «амеи^мм. 10ш -аридар»«
ас»«»а«а . >члс»»»»а«1 п> 30 >«8««»»ч■»»«»«»чэоаммаа.рмосра«!» ¡ихрчх»»«ааугоьдец»^«и» По I »нюху с а»аС1И»м1«*а»Аа»«а^ас«»?грача таа« ««е*»»^ь
кармп« Г^мрк4^::с«а •счл'сау* 000 <«ма<* К "Уж*ка<»>|л»«о. >> п.-^пхпчг^х^-У.-г-уы* у ич-у- * лсс^всА »луохгто^лсажла г»н |с«па«*-кс*: "Й I +>кяч<: «нтмж^ гю ии/ц*<«мм
1<|»»И 1«) » пхау««рп>»ур< |Ш^9ОИ«»Ч»{«О'0«Г<ра|-»« №мсад| иней |Я>4рЖ 1*4 К *^а|го> а^^чао. а| <гт\ХП«|ан|. у.и-'р}» а Гл I: <аИМ11 Щ||»ка|
<а»нои««МИ»!»»»»»а а г,«»срта^.чрюосиркч^ГЧ!».тда■ аоа-1».тд^У ^»»>«IуI.■ щщ^«ааумрта«аги<
• .V»Кжу<*я0 »»яоачиа«. гоыч«« «С(мш1*а а М'руш» -с «а«им.аоа»г грммаае^аогшрсип^о 'оспараи Ггмс<р«1«аамос моисмрсчж IX? 0008)6Н« »(паи р*шаш
(бенидипин), кроме того, способствует нормализации отношения просвет/стенка в артериолах миокарда левого желудочка [14].
Антигипертензивная терапия пациентов с уровнем АД 160/100 мм рт.ст. и выше, с дополнительными факторами кардиоваскулярного риска (сахарный диабет (СД), метаболический синдром, почечная патология) уже на начальных этапах должна включать несколько препаратов. В данных ситуациях приоритет отдаётся фиксированной комбинации.
Необходимо помнить, что при комбинированной терапии лучше отдавать предпочтение препаратам с различными механизмами действия, что, с одной стороны, позволяет добиться целевого АД за счет подавления контррегуляторных механизмов повышения АД, а с другой минимизировать количество побочных эффектов. Кроме того, для длительной антигипертензивной терапии целесообразней использовать препараты пролонгированного действия, которые обеспечивают 24-часовой контроль АД при однократном приеме, что позволяет добиться меньшей вариабельности АД и приверженность больных лечению. В дополнение, выбранный подход к терапии ГБ должен эффективнее снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений и предупреждать поражение органов мишеней.
Попытки доказать преимущества одной стратегии антигипертензивной терапии по сравнению с другой у различных групп больных с ГБ предпринимались неоднократно. До недавнего времени результаты практически всех подобных исследований подтверждали только преимущество факта снижения АД как такового, и не одна из комбинаций не демонстрировала клинических преимуществ.
Впервые преимущество одной стратегии комбинированной антигипертензивной терапии (амлоди-пин + периндоприл) по сравнению с другой (бета-блокатор + диуретик) в отношении влияния на жесткие конечные точки (достоверное снижение риска кардиоваскулярной и общей смертности) были получены в исследовании ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm) [15].
Результаты этого исследования вызвали большой интерес в научном мире и послужили причиной изменений во многих рекомендациях по лечению АГ.
В исследовании ASCOT-BPLA участвовали пациенты с ГБ, у которых имелись минимум три фактора кардиоваскулярного риска.
Первичной конечной точкой в этом исследовании являлся суммарный риск развития нефатальных ИМ, в том числе, без клинических проявлений, и всех случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС). В качестве вторичных конечных точек учитывались: развитие ИМ (только с клиническими проявлениями) и всех случаев смерти от ИБС; риск всех коро-
нарных осложнений; потребность в реваскуляриза-ции коронарных сосудов; общая и сердечно-сосудистая смертность; все мозговые инсульты и развитие сердечной недостаточности. В ходе исследования у большинства пациентов обеих групп было достигнуто адекватное снижение уровня АД. Однако, в группе пациентов, принимавших амлодипин и периндоприл, преимущество в снижении кардиовас-кулярной (-24%) и общей смертности (-11%) было настолько очевидным, что исследование завершили досрочно.
В группе амлодипина и периндоприла было достигнуто достоверное снижение практически по всем конечным точкам: риск развития мозговых инсультов оказался ниже на 23%, суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений и потребность в реваскуляризации — на 16%, общий риск коронарных осложнений — на 13%, суммарный риск смерти от ИБС и нефатального ИМ (за исключением безболевых форм) — на 13%.
Кроме того, у пациентов, принимавших амлодипин + периндоприл, было установлено достоверное снижение частоты развития нестабильной стенокардии (на 32%), симптомов периферического атеросклероза (на 35%), СД (на 30%) и почечной дисфункции (на 15%), развития новых случаев СД на 30% [15].
Периндоприл и амлодипин не оказывают негативного влияния на метаболические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, что значительно расширяет возможности их применения у пациентов ГБ, многие из которых имеют высокий риск развития метаболического синдрома. Все вышеперечисленные свойства периндоприла и амлодипина дали основание для создания нового препарата Престанс® ("Лаборатории Сервье", Франция) и вносят определенный вклад в достижение результатов лечения ГБ, которые отмечены в исследовании ASCOT-BPLA и наблюдаются в клинической практике при применении такой фиксированной комбинации. Также важно, что применение фиксированной комбинации Престанс® (периндоприл + амлодипин) позволяет значительно снизить частоту развития периферических отеков (побочного эффекта, свойственного всем антагонистам кальция) за счет воздействия иАПФ на периферические вены и улучшения оттока крови от конечностей.
Обращают на себя внимания результаты исследования по изучению действия длительной комбинированной терапии периндоприла и нифедипина на структурные и функциональные нарушения на уровне МЦР кожи у больных ГБ. Показано, что на фоне лечения наблюдалось восстановление резерва коронарного кровотока [11], нормализация плотности капиллярной сети капилляров кожи и функции эндотелия артериол, в то время как терапия другими группами препаратов не давала аналогичного
эффекта, несмотря на сопоставимое снижение цифр АД [15]. Такой эффект авторы связывают с синерги-ческим антипролиферативным, гемодинамическим, антиатерогенным эффектом этих двух групп лекарственных средств.
Согласно современным представлениям о лечении ГБ, основанным на данных доказательной медицины, комбинация Престанс® (амлодипин + перин-доприл А) должна рассматриваться врачом как приоритетная при назначении антигипертензивной терапии в большинстве клинических случаев.
Исследований, посвящённых изучению эффективности применения фиксированных комбинаций для коррекции эндотелиальной дисфункции у больных ГБ не очень много. Целью нашего исследования явилось оценить влияние фиксированной гипотензивной комбинации периндоприл А и амлодипин (Престанс®) на морфо-функциональные параметры сосудов среднего и мелкого калибра
Исследование проводилось на базе отделения кардиологии № 1 УКБ № 1 ФГАОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) в период с марта 2015 по март 2017гг. Протокол исследования был одобрен межвузовским комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов.
Материал и методы
В открытое неконтролируемое исследование в течение 12 мес. по оценке влияния антигипертен-зивной терапии (периндоприл 5/10 мг + амлодипин 5/10 мг — Престанс®, "Лаборатории Сервье", Франция) на морфофункциональные параметры сердца, сосудов мелкого и среднего калибра были включены пациенты с ГБ без СД 2 типа, без цереброваскуляр-ных заболеваний в анамнезе и подписавшие информированное согласие на участие. Основным критерием включения в исследование была неэффективная предшествующая антигипертензивная терапия в течение месяца до начала исследования.
Не включались в исследование пациенты с наличием критериев деменции по данным шкалы MMSE (Mini Mental State Examination), симптоматической ГБ, наличием противопоказаний или отмеченной ранее непереносимости иАПФ, инсультами или тран-зиторными ишемическими атаками в анамнезе любых сроков давности, а также другими клинически значимыми неврологическими заболеваниями, ИБС II-III ФК, хронической сердечной недостаточностью II-IV ФК по NYHA (Нью-Йоркская классификация), СД 2 типа, выраженными нарушениями функции печени и почек, беременности, онкологических заболеваний, психических расстройств.
Всем пациентам с ГБ, после проведения клинического обследования в условиях кардиологического
отделения, включающего в себя исследование гемо-динамических параметров (систолическое АД, диа-столическое АД, частота сердечных сокращений), биоэлектрической активности сердца (по данным ЭКГ), морфофункциональных параметров сердца (ЭхоКГ), биохимических показателей крови, проводилась оценка эндотелиальной функции методом фотоплетизмографии (аппарат Ангиоскан-01, "Ангио-скан", Россия) на фоне пробы с реактивной гиперемий (нагнетание воздуха в манжету до 220 мм рт.ст. на 5 мин). По приросту амплитуды пульсовой волны рассчитывался индекс окклюзии (ИО), характеризующий функцию эндотелия (в норме ИО выше 1,8), высчитывался индекс отражения, показывающий ремоделирование артериол.
С помощью компьютерной видеокапилляроскопии кожи пальца изучалось структурно-функциональное состояние капиллярной сети кожи пальца на аппарате Капилляроскан-1 ТУ 9442-001-824028342008 ("Новые энергетические технологии", Россия). Определялись следующие параметры структурного состояния капиллярной сети: плотность капиллярной сети в покое, ПКС после пробы с венозной окклюзией, параметры функции капиллярной сети — ПКС после пробы с реактивной гиперемией, процент капиллярного восстановления, процент перфузируе-мых капилляров.
После комплексного обследования было назначено лечение комбинированным препаратом Пре-станс® 5/5, 10/5, 10/10, включающим иАПФ периндоприл А в дозе 5/10 мг и антагонист кальция амлоди -пин 5/10 мг на усмотрение врача-исследователя.
Оценка состояния больных включала пять обязательных визитов к врачу с контролем динамики клинических проявлений заболевания, гемодинамиче-ских параметров согласно рутинной практике подбора гипотензивной терапии. Биоэлектрическая активность сердца и оценка эндотелиальной функции проводились в начале и через 12 мес. лечения препаратом Престанс®. Для оценки переносимости и безопасности лечения Престансом® использовался опрос и осмотр больных при каждом контрольном исследовании. ЭхоКГ-исследование проводили в начале и через 12 мес. лечения. Со всеми пациентами проведена беседа о правильном питании и физических нагрузках.
Статистическая обработка проводилась с использованием программного пакета Statistica for Windows, Release 7.0. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Качественные данные представлялись в виде абсолютных (n) и относительных значений (%). Достоверность различий количественных показателей определялась при помощи критерия Вилкоксона (сравнение двух связанных групп). Результаты считались статистически достоверными при р<0,05. Статистическую зна-
Таблица 1
Структурно-функциональные изменения артериального русла в исследуемой группе за период наблюдения
Параметр До лечения Через 12 мес. лечения Престансом® Р
Ремоделирование сосудистой стенки
Крупные сосуды
Индекс жесткости, м/с, ^ <8 м/с) 7,5 [7,3;7,7] 7,4 [7,1;7,8] Р>0,05
Сосуды микроциркуляторного русла
Индекс отражения, %, ^ <30%) 36,9 [31;41] 36,0 [30;41] Р>0,05
На уровне капилляров
ПКС кожи в покое, ^ >45 кап/мм2) 47[41;49] 51 [45;58] Р<0,00005
ПКС после пробы с венозной окклюзией, ^ >56 кап/мм2) 53 [47;60] 60 [54;67] Р<0,006
Функциональные изменения сосудистой стенки
Крупные сосуды
Сдвиг фаз, мс, ^ >10мс) 6,0 [3,4;7,8] 10,3 [8,4;12,9] Р<0,00005
Сосуды микроциркуляторного русла
Индекс окклюзии, ^ >1,8) 1,5 [1,2;1,7] 1,8 [1,6;1,9] Р<0,006
На уровне капилляров
ПКС после пробы с реактивной гиперемией, ^ >56 кап/мм2) 52 [45;57] 56 [51;60] Р>0,05
чимость межгрупповых различий по качественным признакам оценивали с применением точного критерия Фишера (таблицы 2х2). Проверка гипотез осуществлялась при уровне статистической значимости 0,05.
Характеристика больных, включенных в исследование. Обследовано 30 больных ГБ III степени (20 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст 54,12±9,15 лет), длительность ГБ составила в среднем 12,6 (4;21) лет. 2/3 пациентов имели отягощенную наследственность по гипертонической болезни. Больные имели избыточную массу тела (средний ИМТ 31,14±2,91 кг/м), увеличенную окружность талии (91,2±9,83 см). Средний уровень ОХС составил 4,9±1,99 ммоль/л, ЛПНП — 3,7±0,94 ммоль/л. Среднее систолическое АД составило в начале исследования 164,12±10,15 мм рт.ст., диасто -лическое АД — 93,4±8,33 мм рт.ст. Из числа включенных, один пациент вышел из исследования через 3 мес. из-за недостаточного антигипертензивного эффекта, одному пациенту препараты были отменены из-за побочных эффектов.
У больных ГБ гипертрофия левого желудочка была обусловлена прежде всего увеличением толщины межжелудочковой перегородки до 1,18±0,14 см и задней стенки левого желудочка до 1,13±0,27 см. Фракция выброса составила 64,93±5,19%.
При оценке структурных изменений микроцирку-ляторного русла выявлено снижение плотности капиллярной сети после пробы с венозной окклюзией — 53 кап/мм , что говорит о сниженном резерве капилляров у пациентов ГБ.
Снижение вазодилататорной функции эндотелия, по данным проб, в основе которых лежит реактивная
гиперемия, при ГБ развивается параллельно в периферических артериях и артериях сердца и мозга уже в начальных стадиях гипертонической болезни, и ухудшается в зависимости от тяжести заболевания.
Определение ИО показало его снижение (1,5), что свидетельствует о наличии у больных ГБ вазорегули-рующей дисфункции эндотелия мелких резистивных артерий. Изучение на основе окклюзионной пробы величины сдвига фаз между каналами показало ее достоверное уменьшение — 6,0 мс. Уменьшение величины сдвига фаз между каналами при ГБ указывает на нарушение функции эндотелия в крупных мышечных артериях. При этом, пороговым значением, разделяющим нормальную функцию от состояния дисфункции, является время отставания пульсовой волны равное 10 мс и более.
Результаты
Терапия Престансом приводила к однонаправленному снижению систолическое АД и диастоличе-ское АД. Через 12 мес. лечения больных ГБ систолическое АД и диастолическое АД уменьшились на 21,6% (р<0,001) и 13,4% (р<0,001), соответственно.
Отмечена хорошая переносимость Престанса®: из побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, необходимо отметить отеки ног у одного больного.
Престанс® при долгосрочной терапии не оказывал отрицательного влияния на сердечный ритм или вну-трижелудочковую проводимость и не вызывал надже-лудочковую/желудочковую экстрасистолию. Отмечено положительное влияние Престанса® на ремоде-лированный левый желудочек у больных ГБ, что проявилось в уменьшении ГЛЖ как одного из самостоятельных факторов риска развития сердечно-
сосудистых осложнений. Престанс® не влиял на липидный и углеводный обмен и не оказывал влияния на электролитный баланс.
До начала лечения у больных ГБ выявлены структурные и функциональные изменения на уровне как крупных сосудов, так и капилляров. На уровне микроциркуляторного русла Престанс® в течение 12-месячной терапии оказывал положительное влияние на функцию эндотелия, которая имеет большую прогностическую значимость в развитии неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний: был отмечен прирост ИО с 1,5 до 1,8 (р<0,00005). Терапия Престансом® приводила на уровне крупных сосудов к увеличению сдвига фаз с 6,0 до 10,3 (р<0,00005), что свидетельствует о повышении эластичности сосудистой стенки, улучшении эндотелий-зависимой вазодилатации (табл. 1).
Хорошо известно, что чем больше капилляров функционирует одновременно, тем меньше давление крови на стенку каждого из них. При проведении исследования выявлено однонаправленное положительное влияние Престанса® на параметры, характеризующие ремоделирование сосудистого русла
на уровне капилляров — так, плотность капиллярной
2 2
сети кожи в покое (кап/мм ) увеличилась с 47 кап/мм
2
до 51 кап/мм (р<0,00005), а ПКС после пробы с веноз-
22 ной окклюзией — с 53 кап/мм до 60 кап/мм (р<0,006)
(табл. 1). Эндотелиальная дисфункция носит системный характер и восстановление капиллярной сети на периферии в покое, а также повышение резерва при
Литература
1. Danon-Hersch N, Marques-Vidal P, Bovet P, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of high blood pressure in a Swiss city general population: the Co Laus study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16: 66-72.
2. Shal'nova SA, Balanova JuA, Konstantinov VV, et al. Arterial hypertension: prevalence, awareness, taking antihypertensive drugs and the effectiveness of treatment among the population of the Russian Federation. Russian Journal of Cardiology, 2006; 4: 45-50. (In Russ.) Шальнова С. А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Российский кардиологический журнал, 2006; 4: 45-50.
3. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, at al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006; 27: 2588605.
4. Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P, et al. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens 2012; 30: 445-8.
5. Microcirculation in cardiology. Ed. Makolkin V. I. M.: Vizart, 2004. (In Russ.) Микроциркуляция в кардиологии. Под ред. Маколкина В. И. М.: Визарт, 2004.
6. Feihl F, Liaudet L, Waeber B, Levy BI. Hypertension A Disease of the Microcirculation? Hypertension. 2006; 48: 1012-7.
7. Serne EH, Reinold OB, at al. Impaired Skin Capillary Recruitment in Essential Hypertension Is Caused by Both Functional and Structural Capillary Rarefaction, Hypertension 2001; 38: 238-42.
физической нагрузке косвенно может свидетельствовать о положительных структурных изменениях в органах-мишенях, прежде всего в сердце и мозге.
Кроме того, комбинация данных препаратов характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью.
Заключение
Таким образом, анализ полученных данных позволяет заключить, что терапия Престансом® (периндо-прил 5/10 мг и амлодипин 5/10 мг) у пациентов ГБ обеспечивает эндотелийпротективное действие, снижая риск возникновения сердечно-сосудистых событий с помощью механизмов, не связанных со снижением АД.
Назначение Престанса® является препаратом выбора не только для лечения ГБ, но и для профилактики поражения органов-мишеней на основе коррекции эндотелиальной дисфункции и морфофункцио-нальных параметров на уровне микроциркуляторного русла.
Благодарности. Исследование выполнено в рамках Гранта РНФ № 14-15-00360 "Разработка комплексного алгоритма неинвазивной диагностики поражения сосудистой стенки на разном уровне сосудистого русла у больных сердечно-сосудистой патологией и метаболическим синдромом с целью дифференцированного подхода к ведению, стратификации риска и прогнозированию течения заболеваний".
8. Antonios TFT, Rattray FM. Rarefaction of skin capillaries in normotensive offspring of individuals with essential hypertension Heart. 2003; 89 (2): 175-8.
9. Cheng C, Diamond JJ, Falkner B. Functional capillary rarefaction in rarefaction in mild blood pressure elevation. J Hypertens. 2010; 28 (11): 2258-66.
10. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362; 782-8.
11. Rizzoni D, Agabiti-Rosei E. Endothelial factors and microvascular hypertensive disease.J Cardiovasc Pharmacol. 2001 Nov; 38 Suppl 2: S15-8.
12. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000; 102: 1503-10.
13. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-25.
14. Kobayashi N, Kobayashi K, Hara K, et al. Benidipine stimulates nitric oxide synthase and improves coronary circulation in hypertensive rats. Am J Hypertens. 1999; 12: 483-91.
15. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
