Влияние этилметилгидроксипиридина сукцината на функцию лёгких при ‎ ‎экспериментальном остром респираторном дистресс-синдроме Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 615.017:612.222:612.216

ВЛИЯНИЕ ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА НА ФУНКЦИЮ ЛЁГКИХ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТРОМ РЕСПИРАТОРНОМ ДИСТРЕСС-СИНДРОМЕ

O.A. Куликов, И.А.М. Хасан, В.П. Агеев, И.С. Долгачёва, Е.Э. Марочкина

ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва» г. Саранск, Россия, 430005

Аннотация. Исследовано влияния препарата мексидол на функцию внешнего дыхания у крыс после острого аспирационного повреждения лёгких. Показано, что на ранних этапах развития острого респираторного дистресс-синдрома мексидол повышает уровень сатурации гемоглобина, увеличивает выживаемость подопытных животных, препятствует угнетению дыхания. Мексидол по сравнению с дексаметазоном не снижает степень лёгочного отёка через 24 часа после моделирования острого повреждения лёгких.

Ключевые слова: ОРДС, острое повреждение лёгких, мексидол, дексаметазон.

В настоящее время исследуются всё новые подходы к лечению острого повреждения лёгких (ОПЛ) и его наиболее тяжёлой формы острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Глюко-кортикостероиды до последнего момента являются основными средствами в лечении ОРДС. При этом данные последних исследований говорят, о не меньшей эффективности при этой острой патологии и антиоксидантов, например, мексидола (этилме-тилгидроксипирина сукцината) [1, с. 14]. Мексидол в отличии от преднизолона у больных, подвергшихся операции на сердце в условиях искуственного кровообращения статистически значимо уменьшал выраженность и продолжительность нарушений функции легких, снижал длительность послеоперационной ИВЛ [2, с. 54]. Антиоксиданты — производные 3-гидроксипиридина, содержащие в своём составе остаток янтарной кислоты идеально подходят для лечения патологий, основой патогенеза которых является гипоксия, так как являются мощными антигипоксантами и стабилизаторами клеточных мембран [3, с. 22]. При-

менение мексидола, как протектора лёгочной ткани при ОРДС, обусловленного эндотоксикозом научно обосновано [4]. Однако остаётся не изученной эффективность данного антиоксиданта при ОРДС экзогенного происхождения. Таким образом, целью исследования явилась оценка терапевтического эффекта мексидола в условиях эксперимента на модели экзогенного острого повреждения лёгких.

Материалы и методы. Эксперимент проводили на белых беспородных крысах обоего пола массой 220—300 г. Животных разделили на группы по 15 в каждой. Для моделирования ОРДС животным 1-й группы (контроль) под уретановым внутрибрюшинным наркозом (400 мг/кг) вызывали острое повреждение легких путем интратрахеаль-ного (и/т) введения 0,03 мл ацетона. Животным 2-й группы через 20 мин после аспирации ацетона однократно внутривенно (в/в) вводили дексаметазон (раствор для инъекций 0,4%, КРКА, д.д., Ново место, Словения) в дозе 6 мг/кг. В 3-й экспериментальной группе спустя 20 мин после аспирации

—--—

~ 580 ~

ацетона, в/в однократно вводили препарат мекси-дол (раствор для инъекций 50 мг/мл, ООО «НПК „Фармасофт"», Москва) в дозе 50 мг/кг. Во всех экспериментальных группах с целью профилактики инфекционных осложнений животным внутримышечно (в/м) вводили цефтриаксон (порошок во флаконах, 1 г для приготовления раствора для внутримышечного и внутривенного введения. ОАО «Биосинтез», Россия) в дозе 200 мг/кг. Цефтриаксон вводили спустя 3 часа после моделирования ОПЛ/ОРДС. Отдельную группу составили интактные крысы. Оценку эффектов введения лекарственных препаратов проводили через 1 час после аспирационного повреждения лёгких и через 24 часа. При помощи аппарата Бюрас8181еш8 (США) у животных регистрировали частоту дыхания (ЧД), скорости вдоха и выдоха, объем выдоха и сатурацию гемоглобина (8р02). Спустя 24 часа от момента введения лекарственных препаратов подсчитывалось количество погибших животных для определения выживаемости. Через

24 часа выживших животных забивали под урета-новым наркозом и у животных извлекались лёгкие с последующим определением лёгочного коэффициента (ЛК) по формуле ш.лёгких/ш.животного х х 1000 = ед. [5]. Значимость различий сравниваемых величин определяли на основании 1>критерия Стьюдента и Хи-квадрат. Значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты. Спустя 24 часа от момента острого повреждения лёгких в контрольной группе погибло 61,5% животных, а в группе после введения дексаметазона и мексидола 30% и 34,3% соответственно. После введения дексаметазона и мексидола выживаемость животных была достоверно выше, чем у животных, получивших лишь цефтриаксон в контрольной группе.

В результате ОПЛ через 1 час в контрольной группе отмечалась гипоксия, проявлявшаяся снижением сатурации гемоглобина на 18,2% (р < 0,05, табл. 1).

Таблица 1

Влияние дексаметазона и мексидола на функию дыхания у крыс на фоне острого повреждения легких

Группы животных ЧД/мин Скорость вдоха, мл/с Скорость выдоха, мл/с Объем выдоха, мл SPÜ2 %

Интактные 83,0 ± 6,0 10,1 ± 0,5 8,9 ± 0,7 2,3 ± 0,1 95,76 ± 0,63

Точка регистрации: 1 час после моделирования ОРДС

Контроль 56,5 ± 7,5 Pi < 0,05 6,7 ± 0,8 P1 < 0,05 7,2 ± 0,8 2,1 ± 0,3 78,38 ± 1,68 P1 < 0,05

Дексаметазон 6 мг/кг 106 ± 6,0 Pi,2 < 0,05 8,25 ± 0,66 P1 < 0,05 9,31 ± 0,73 1,82 ± 0,22 P1 < 0,05 86,8 ± 2,16 P12 < 0,05

Мексидол 50 мг/кг 98,0 ± 17,0 p2 < 0,05 7,5 ± 1,3 P1 < 0,05 7,64 ± 1,13 1,49 ± 0,26 P1 < 0,05 97,0 ± 1,53 P2,3 < 0,05

Точка регистрации: 24 часа после моделирования ОРДС

Контроль 86,3 ± 6,0 8,4 ± 1,0 8,6 ± 1,0 2,0 ± 0,1 86,0 ± 5,31 P1 < 0,05

Дексаметазон 6 мг/кг 106,1 ± 9,53 Pi < 0,05 7,78 ± 0,52 P1 < 0,05 10,89 ± 0,71 1,93 ± 0,12 P1 < 0,05 94,0 ± 1,34

Мексидол 50 мг/кг 111,67 ± 4,1 Pi,2 < 0,05 10,51 ± 2,56 11,67 ± 1,83 1,83 ± 0,26 86,33 ± 0,33 P1,3 < 0,05

Обозначения:

р1 — достоверность различий рассчитана по отношению к интактным животным;

р2 — по отношению к контрольной группе;

р3 — по отношению к группе с терапией дексаметазоном.

—--—

~ 581 ~

Внутривенное введение мексидола приводило к значимому увеличению сатурации гемоглобина через 1 час после моделирования ОПЛ/ ОРДС. Так, 8р02 достоверно возрастала на 29,7% по отношению к контрольной группе и на 11,75% по отношению к группе, с введением дексамета-зона, что вероятно обусловлено непосредственным влиянием этилметилгидроксипиридина сукцината на эритроциты и гемоглобин. При этом в группе с введением дексаметазона сатурация гемоглобина была на 9,4% меньше, чем у здоровых крыс, но на 10,7% больше, чем у животных, которые получали фоновую терапию цефтриаксоном (р < 0,05, табл. 1). Спустя 24 часа у животных, которым проводили терапию мексидолом, сатурация достовер-

но снижалась по отношению к здоровым крысам на 9,9%, при этом была ниже, чем в группе с дек-саметазоном на 8,2%. У крыс, получавших один цефтриаксон, сохранялась гипоксия с сатурацией на 10,2% ниже, чем у здоровых крыс (р < 0,05, табл. 1).

Через 24 часа ЛК у крыс после аспирации ацетона на фоне терапии мексидолом был в 2 раза больше, чем у здоровых животных. При этом ЛК был на 65,4% достоверно больше, чем после однократного введения дексаметазона. После внутривенного введения дексаметазона через 24 часа легочный коэффициент был на 36,2% ниже, чем у крыс получавших только цефтриаксон (р < 0,05, рис. 1).

13,4 т 14,14

рг 0.05 р, з ■ 0.05

7,01 8,55 IV 0,05

пнтактные контроль ацетон и г дексаметазон мексидоп

6 мг/кг г. г. 50 мг/кг в/в

Рис. 1. Влияние дексаметазона и мексидола на степень легочного отека (лёгочный коэффициент) у крыс через 24 часа после острого повреждения легких:

Обозначения: р! — достоверность различий рассчитана по отношению к интактным животным; р2 — по отношению к контрольной группе; р3 — по отношению к группе

с терапией дексаметазоном

Через 1 час после ОПЛ у крыс происходило угнетение дыхания, которое проявлялось достоверным снижением ЧД на 47,1%. В группе после введения дексаметазона развивалось тахипноэ: ЧД была выше на 21,7%, чем у интактных крыс, при этом на 47% выше, чем у крыс контрольной группы (р < 0,05, табл. 1).

После введения мексидола ЧД была достоверно выше, чем у крыс контрольной группы на 42,4%. Скорость вдоха через 1 час после аспирации ацетона была на 33,7% меньше, чем у здоровых животных; в группе с введением дексаметазона на 22%; с введением мексидола на 34,8% (р < 0,05, табл. 1). Объем выдоха в группах с введением мексидола и дексаметазона был на 35,2% и 21% соответственно ниже, чем у интактных животных, что в обоих случаях можно объяснить повышением ЧД (р < 0,05, табл. 1).

Через 24 часа сохранялась высокая ЧД в группе с введением дексаметазона и мексидола. В этих группах ЧД была на 21,7% и на 25,6% соответственно выше, по сравнению с таковой у интактных животных. У выживших крыс, получавших монотерапию цефтриаксоном, ЧД не отличалась от ЧД здоровых животных и была на 29,5% больше, чем в группе с мексидолом (р < 0,05, табл. 1). Спустя 24 часа скорость вдоха в контрольной группе достоверно снижалась на 16,8%, а после введения дексаметазона на 23%. После введения мексидола скорость вдоха не отличалось от показателя интактных крыс, что говорит о хорошей проходимости дыхательных путей в результате терапии мексидола. Объем выдоха у крыс контрольной группы и группы с дексаметазоном был ниже на 15,8% и 16% соответственно, чем у группы интактных крыс. В группе, где вводился мексидол

—--—

~ 582 ~

скорость выдоха на 20,5% была ниже по отношению к интактным животным (р < 0,05, табл. 1). В контрольной группе животных данное снижение объем выдоха обусловлено уменьшение дыхательного объема легких в результате развития легочного отека, о чем говорит повышение ЛК в этой группе. Так как в группе с введением дексаметазона и мексидола через 24 часа была высокая частота дыхания, говорить о снижении дыхательного объема можно только в отношении группы с мек-сидолом, так как в группе с введением дексаметазона ЛК достоверно не отличался от ЛК у здоровых крыс.

Таким образом, внутривенное введение мексидола приводит к увеличению оксигенации крови, но не препятствует развитию лёгочного отёка на ранних этапах развития ОРДС при экзогенном остром повреждении лёгких. Однократное введение дексаметазона более эффективно препятствует развитию лёгочного отёка. Оба изучаемых лекарственных средства препятствуют угнетению дыхательной функции после аспирации ацетона и повышают выживаемость подопытных животных на первые сутки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Трубицына Е.С. Применение антиоксиданта мексидола у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения: Автореф. дис. ... кан. мед. наук. Новосибирск. 2006.

2. Профилактика лёгочной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искуственного кровообращения / Розенталь Е.С. [и др.] // Сибирский медицинский журнал. 2012. Т. 27, № 1. С. 53—56.

3. Никонов В.В., Павленко А.Ю. Метаболическая терапия гипоксических состояний // Медицина неотложных состояний. 2009. Т. 3, № 4. С. 22—23.

4. Штырова Д.И., Саушев И.В., Тарасова Т.В. Динамика активности несекреторной фосфолипазы А2 в лёгких на фоне коррекции интоксикационного синдрома в эксперименте // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2014. Т. 16, № 4. С. 93—95.

5. Торкунов П. А. Фармакологическая коррекция токсического отёка лёгких: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. СПб., 2007.

INFLUENCE ETHYLMETHYLHYDROXYPYRIDINE SUCCINATE ON LUNG FUNCTION IN EXPERIMENTAL ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME

O.A. Kulikov, I.A.M. Khasan, V.P. Ageev, I.S. Dolgacheva, E.E. Marochkina

Ogarev Mordovia State University Saransk, Russia, 430005

Annotation. Investigation of the effect of the drug mexidol on respiratory function in rats after acute aspiration lung injury. It is shown that in the early stages of the development of acute respiratory distress syndrome mexidol increases the level of oxygen saturation of hemoglobin, increases the survival rate of the test animals, prevents respiratory depression. Mexidol compared with dexamethasone did not reduce the degree of pulmonary edema 24 hours after acute lung injury simulation

Key words: acute respiratory distress syndrome, acute lung injury, mexidol, dexamethasone.

REFERENCES

1. Trubitsyna E.S. The use of antioxidant mexidol in patients with coronary heart disease undergoing surgery with cardiopulmonary bypass: Avtoref. dis. kan. med. nauk. Novosibirsk, 2006.

2. Rozental' E.S. et al. Prevention of pulmonary dysfunction in patients with coronary heart disease, operated under the conditions of artificial blood circulation.

Sibirskij medicinskij zhurnal, 2012, vol. 27, no. 1, pp. 53—56.

—--—

~ 583 ~

3. Nikonov V.V., Pavlenko A. Yu. Metabolic therapy hypoxic conditions. Medicina neotlozhnyh sostojanij, 2009, vol. 3, no. 4, pp. 22—23.

4. Shtyrova D.I., Saushev I.V., Tarasova T.V. Changes of the non-secretory lung's phospholipase A 2 activity during correction the intoxication syndrome in the expe-

riment. Zhurnal nauchnykh statei «Zdorov'e i obrazovanie vXXI veke», 2014, vol. 16, no. 4, pp. 93—95.

5. Torkunov P.A. Pharmacological correction of toxic pulmonary edema: avtoref. dis. ... d-ra. med. nauk. St. Petersburg., 2007.

Cm fupmip

■ MWlll

I HBurriul

INJ^OBASE '

INDEX COPERNICUS OAJt ^iitjn O ULftlCHSWEB

lift •VW»»»» lifWA QtoiLAL SFPVM-S OtffCïçtY