CC BY
27
РЕАКЦІЇ СИМПАТОВАГАЛЬНОГО БАЛАНСУ В ГОСТРІЙ ФАРМАКОЛОГІЧНІЙ ПРОБІ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ТЕРАПІЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ЕНАЛАПРІЛА МАЛЕАТОМ
О. І і. Ігнаткіна, М.І. Яблучанський
Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна
РЕФЕРАТ
Важливою умовою лікування пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) є нормалізація нейрогуморальної регуляції (НГР) під дією лікарської терапії, і насамперед інгібіторами АПФ. Варіабельність серцевого ритму (ВСР) є методикою, що якісно оцінює роботу НГР. Оцінювалася ефективність терапії хворих зі СН еналапріла малеатом (ЕМ) за її впливом на сукупність клініко-гемодинамічних показників і ВСР у залежності від реакції LF/HF ВСР у гострій фармакологічній пробі (ГФП) з цим препаратом. До початку лікування пацієнтам була проведена ГФП із ЕМ з реєстрацією параметрів ВСР до прийому і на висоті дії препарату. За її результатами пацієнтів поділили на дві групи: групу 1 зі збільшенням LF/HF, і групу 2 зі зниженням LF/HF на ГФП. Впродовж 3 місяців усі пацієнти одержували ЕМ, нітрогліцерин і гідрохлортіа-зид, після чого оцінювали зміни в клініко-функціональному стані пацієнтів і параметрах HRV. Результати показують, що ЕМ клінічно більш ефективний при зниженні реакції симпатовагального балансу на ГФП із цим препаратом, особливо у осіб із ФК III СН. При підвищенні LF/HF на ГФП результати лікування менш істотні. Крім того, реакція ТР у відповідь на терапію суттєво вища у групі пацієнтів зі зниженням симпатовагального балансу в ГФП, що зменшує ризик розвитку фатальних ускладнень.
КЛЮЧОВІ СЛОВА: варіабельність серцевого ритму, хронічна серцева недостатність, еналапріла ма-леат, гостра фармакологічна проба, симпатовагальний баланс
42
REACTIONS OF SYMPATHO v/^GAL BALANCE IN ACUTE PHARMACOLOGICAL ASSAY AND EFFICIENCY OF ENALAPRIL MALEAT THERAPY OF A HEART FAILURE
О. V. Ignatkina, M.I. Yabluchansky
The Karazin National University of Kharkov
SUMMARY
The important condition of treatment of the patients with a heart failure (HF) is the normalization of a neu-rogumoral regulation (NGR) under action of medicinal therapy, and first of all, by ACE-inhibitors. Heart rate variability (HRV) is a technique qualitatively estimating work of NGR. The efficiency of enalapril maleat (EM) therapy of the patients with HF on its influence on clinical parameters and HRV was estimated depending on reaction LF/HF HRV in acute pharmacological assay (АРА) with this preparation. Prior to the beginning treatment to the patients was spent АРА with EM with registration of parameters HRV before reception and at height of action of a preparation. By its results of the patients have shared into two groups: group 1 with increase LF/HF, and group 2 with decrease LF/HF in АРА. Within 3 months all patients received EM, nitroglycerinum and hydrochlorthiazidum, then estimated changes in a clinical-functional condition of the patients and parameters HRV. The results show, that the clinical efficiency of EM is more effective at of decrease reaction of sym-pathovagal balance on АРА with this preparation, is especial at the persons with III NYHA class. At rising LF/HF on АРА results of treatment are less essential. The reaction of TP in reply to therapy is higher in group of the patients with decrease LF/HF in АРА, that reduces risk of development of fatal complications.
KEY WORDS', heart rate variability, chronic heart failure, enalapril maleat, acute farm test, sympathovagal balance
УДК: 616.1.12-008
ВЛИЯНИЕ ЭНАЛАПРИЛА МАЛЕАТА НА НЕЙРОГУМОРАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ
А. С. Исаева
Харьковский национальный университет им. В.Н.Каразина
РЕЗЮМЕ
В острой фармакологической пробе у здоровых добровольцев (13 женщин и 2 мужчин, средний возраст 24+2 года) изучалось влияние эналаприла малеата (20 мг внутрь) на состояние нейрогуморальной регуляции (НГР). В качестве маркеров НГР использованы АД, ЧСС, пространственно-временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР). До и через 180 минут после приема препарата производилось измерение АД и регистрация ритмограммы во втором стандартном отведении ЭКГ как в горизонтальном, так и в вертикальном (активный тилт-тест) положениях. АД измеряли по методу Коротокова, ритмограмму регистрировали с помощью компьютерного электрокардиографа «Cardiolab 2000». Для получения спектральных характеристик ВСР использовали метод быстрого преобразования Фурье, анализу подвергали средние 5 минут 7-минутной записи ЭКГ во II стандартном отведении. Статистическая обработка данных производилась с помощью Excel for Windows’98. Достоверность различий между группами определялась с помощью непараметрического критерия знаков и Г-критерия Вилкоксона для 95% доверительного интервала. Эналаприла малеат повышал общую мощность НГР без изменений в симпатопарасим-патическом балансе, усиливал реакцию систем НГР на активный тилт-тест с более существенными изменениями в гуморальном и симпатическом доменах. Позитивные влияния эналаприла малеата на качество и продолжительность жизни больных, возможно, связаны с его способностью, улучшать состояние нейрогуморальной регуляции.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вариабельность сердечного ритма, малеат, здоровые добровольцы
нейрогуморальная регуляция, эналаприла
ВВЕДЕНИЕ
Ингибиторы АПФ снижают частоту сер-дечно-сосудистых осложнений, а также увеличивают продолжительность и улучшают качество жизни у пациентов с сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией [1,2]. Возможным механизмом является их положительное влияние на состояние нейрогуморальной регуляции (НГР), одно из проявлений которого — снижение тонуса симпатической системы [2]. Большинство предыдущих исследований показали способность эналаприла малеата повышать уровень мощности нейрогуморальной регуляции, но все они были проведены с участием пациентов, страдающих артериальной гипертензией и/или сердечной недостаточностью [3, 4, 5].
Целью настоящей работы было исследование изменений НГР под влиянием эналаприла малеата в острой фармакологической пробе у здоровых добровольцев.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследованы 15 здоровых добровольцев в возрасте 24+2 года среди них 13 женщин и 2 мужчин. Все они однократно получали эналаприла малеат в дозе 20 мг.
О реакциях НГР судили по изменениям артериального давления (АД) и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР), которые в совокупности отражают общую мощность регуляции и ее распределение в гуморальной и вегетативных доменах. Для этих целей до и через 180 минут после приема
препарата производилось измерение АД и регистрация ритмограммы во втором стандартном отведении ЭКГ как в горизонтальном, так и в вертикальном (активный тилт-тест) положениях. АД измеряли по методу Коротокова, ритмограмму регистрировали с помощью компьютерного электрокардиографа «Сагс1ю1аЬ 2000». До начала обследования добровольцы в течение 24 часов не принимали кофе, алкоголя и препаратов, влияющих на АД и показатели ВСР. Исследование проводили в одно и тоже время суток (в первой половине дня) после 10 минутного отдыха пациента в положении лежа.
Для получения спектральных характеристик ВСР использовали метод быстрого преобразования Фурье, анализу подвергали средние 5 минут 7-минутной записи ЭКГ во II стандартном отведении. Для оценки ВСР использовались параметры, рекомендованные Комитетом Экспертов Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии [6]. Определялись пространственно-временные параметры: НК - частота сердечных сокращений в минуту; тКК - среднее значение длины КК-ин-тервалов (мс); - среднеквадратичное от-
клонение КК-интсрвалов (мс), отражаю-щее суммарную мощность вариации сердечного ритма; ЯМЗЗЭ - корень квадратный из суммы квадратов различий длительности соседни ^ КК-интсрвалов (мс.), является мерой ВСР малой продолжительностью циклов; рЫЫ 50 — процент соседних КК-интсрвалов отличающихся друг от друга более чем на 50 мс, косвенно отражает активность парасимпатическо-
го отдела автономной нервной системы; HRVTi треугольный индекс вариабельности сердечного ритма, отражает суммарную мощность ВСР и степень унимодальности ритма. Спектральные характеристики ритма: ТР - общая мощность спектра в (мс2); VLF (мс2) - мощность спектра в области очень низких, мера гуморальной регуляции; LF (мс2) - низких частот и HF (мс2) - высоких частот, отражающие соответственно симпатические и парасимпатические влияния, оценивались также относительные значения LF norm и HF norm (%); отношение мощностей низкочастотной и высокочастотной областей спектра (LF/HF), отражающее симпатопаросимпатический баланс (СПБ).
Расчет статистических показателей (математическое ожидание, стандартное отклонение) производился с помощью Excel for Win-dows’98. Достоверность различий между группами определялась с помощью непараметрического критерия знаков и Т-критерия Вилкок-сона для 95% доверительного интервала.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
До приема препарата САД и ДАД в группе были 110 и 75 мм рт.ст., соответственно. Реакция на активный тилт-тест проявлялась тенденцией снижения САД (7%) и незначительного повышения ДАД (4,5%). ЧСС в горизон-
тальном положении составляла 78 уд./мин и возрастала до 89 уд./мин при переходе в вертикальное положение. Реакция ВСР на активный тилт-тест у всех обследованных качественно являлась одинаковой и состояла в снижении пространственно-временных показателей и ТР во всех частотных диапазонах, падении HF norm, ростом LF norm и LF/HF (табл.1).
По реакциям на эналаприла малеат показатели НГР можно было разделить на три группы. Первую группу представляют гемодина-мические показатели САД, ДАД и ЧСС, со стороны которых существенных изменений не отмечалось. После приема препарата САД и ДАД составили 110 и 73 мм.рт.ст., ЧСС - 79 уд./мин. Вторая группа, часть пространственно-временных (sdRR, rMSSD), показателей характеризовалась их незначительным увеличением (на 5,3 и 8,6%). Третья группа, оставшиеся пространственно-временные и все спектральные показатели (pNN50, HRVTi, ТР, VLF, LF, HF), отличалась статистически достоверным ростом. Показатели pNN50 и HRVTi увеличились на 59 и 65,1% (р<0,05%). ТР возросла на 74% (р<0,05%), в большей степени за счет LF (49,8%), и в меньшей -VLF (39,5%) и HF (38,6%).
Таблица 1
Показатели ВСР в горизонтальном и вертикальном положениях до и после приема
эналаприла малеата
Показатели До приема После приема
лежа стоя лежа стоя
М,й М,й М,й М,й
mRR, мс 778,3 7,8 665,7 9,2 769,8 8,1 673,5 8,7
sdRR,MC 66,7 12,3 51,09 11 70,3 14,1 51,4 9,2
pNN50, % 13,2 13,0 8.7 3.7 21,0 25,8 6,3 4,2
rMSSD, мс 71,5 20,0 36,6 13,2 77,7 34,4 30,8 12,7
HRVTi, мс 6,6 1,1 8,49 1,3 10,9 1,7 8,9 2,1
ТР, мс2 3015 1230 1964 739 5261 1300 2211 602
VLF, мс2 851 721 731 469 1407 635 988 734
LF, мс2 837 600 812 573 1673 871 939 764
LF norm,% 38,6 2,7 65,8 4,8 43,2 3,6 76,7 3,2
HF, мс2 1152 859 379 225 1876 977 286 153
HF norm,% 61,4 3,2 38,1 5,1 56,7 3,3 23,5 2,7
LF/HF 0,7 0,4 2,3 0,8 0,8 0,3 3,2 0,4
Сохранение симпатовагального баланса на прежнем уровне было обусловлено незначительными различиями в росте ЬК и НК. а также отсутствием значимых изменений в их нормированных значениях. Направленность реакций НГР в ходе активного тилт-теста качественно сохранилась. САД и ДАД, как и до приема препарата, значительно не изменились, и составили 105 и 75 мм.рт.ст. Показатели ВСР, напротив, менялись более существенно, чем до приема препарата. Так, если до приема в активном тилт-тесте отмечалось снижение на 23,4%, гМ55Э - 48,8%,
НЯУТ1 - 11,5%, рЫЫ50 - 34,1%, то после, соответственно, - на 26,8%, 60,3%, 18,3% и 79 %. Если до приема эналаприла малеата ТР уменьшалась на 34,8%, УЦ7 - 14,1%, ЬБ -2,9%, НБ - 67,1%, после эти показатели уменьшились на 57,9%, 29,7%, 43,8%, 84,7%, соответственно (рис. 1).
Отсутствие изменений АД через 3 часа после приема эналаприла малеата можно объяснить тем, что наше исследование проводилось на здоровых добровольцах. В соответствии данными [7,8] гипотензивный эффект препа рата проявляется в первые часы у лиц с артериальной гипертензией и более выражен на
.Рис. 1. Степень изменения спектральных характеристик ВСР у эналаприла малеата
45
фоне исходно высокого уровня ренина плазмы, тогда как в других случаях АД может не понижаться.
Найденный в эти же сроки рост мощности НГР с сохранением СПБ и усилением ортостатических реакций частично подтверждается работами других авторов. Повышение общей мощности регуляции с сохранением СПБ в острой фармакологической пробе у здоровых и имеющих повышенное АД лиц было продемонстрировано для цилазоприла [9]. При проведении фармакологической пробы с 5-днев-ным приемом эналаприла малеата у здоровых добровольцев [10] не выявили изменений СПБ. В данном исследовании, однако, не было отмечено увеличения общей мощности регуляции. Более глубоко изучалось влияние на вагусную активность каптоприла и лизино-прила у здоровых лиц в исследовании [11]. Оба препарата не влияли на индексы ВСР, а также их реакцию на вагусные пробы - глубокое дыхание и пробу Вальсальвы. Изменений со стороны показателей парасимпатической активности не было даже при появлении гипотензивного эффекта первой дозы лизиноприла. Каптоприл не влиял существенно на АД.
здоровых добровольцев в активном тилт-тесте до и после приема
Более подробно изменения в НГР под влиянием ингибиторов АПФ изучены у лиц, страдающих артериальной гипертензией и/или сердечной недостаточностью [3-9]. Полученные в этих исследованиях данные не могут
Так, в исследованиях [3,4] не выявлено изменений в соотношении спектральных показателей и достоверных изменений простраственно-временных показателей у лиц, страдающих артериальной гипертензией. По данным [5]
-100 J
ТР УЦ= и= НР
□ до приема ■ после приема
быть полностью перенесены на здоровых лиц и использованы для установления физиологических механизмов данной группы препаратов. Но всех их объединяет то, что как в ходе острых фармакологических проб, так и при длительной терапии отмечалось увеличение общей мощности НГР. Что касается ее структуры, мнения иссследователей разделяются.
при артериальной гипертензии под влиянием терапии эналаприла малеатом происходит рост показателей, характеризующих парасимпатическую активность. Такие же результаты были продемонстрированы для пациентов, страдающих сердечной недостаточностью [12]. В исследовании [13] использовались другие методы изучения СПБ — определение мышеч-
ной симпатической активности, уровня норад-реналина, ангиотензина II плазмы, а также стимуляция барорефлекторной дуги введением адреналина и нитропруссида. Данные исследования свидетельствовали о снижении симпатической активности в ходе хронической терапии ингибиторами АПФ. Противоречивость данных отчасти можно объяснить тем, что во всех выше приведенных работах исследования НГР проводились в различные сроки терапии [12,15]. Так, в исследовании [15] сравнивалось влияние одноразового приема и длительной терапии новым ингибитором АПФ спираприлом на вариабельность АД и сердечного ритма у лиц с артериальной гипертензией. Если после однократного введения не отмечалось изменений в НГР при проведении активного тилт-теста, после терапии в течение 8 недель происходило повышение гипотензивной реакции и ЧСС при проведении активного тилт-теста. изучались. Наблюдаемое в острой пробе снижение симпатической активности сохранялось и в дальнейшем при длительной терапии.
рост мощности нейрогуморальной регуляции за счет всех образующих ее доменов вне изменений симпато-вагального баланса.
2. Эналаприла малеат в острой фармакологической пробе усиливает реакцию систем нейрогуморальной регуляции на активный тилт-тест с более существенными измене-
4.
ЛИТЕРАТУРА
1. Pica В., Antoni P., Raponi М., Marchegiano R., Trimarco В. Enalapril in the treatment of mild to moderate essential hypertension: Amulticentral study//Curr.Ther.Res. 1989. V. 45. P. 398-406.
2. Рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії. Додаток до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні//Український кардіологічний журнал. 1998. № 6. С. 9-28.
3. Nakanishi Т, Nishumura М., Kimura Т., Takashi Н., Yoshimura М. Effect of enalaprila maleat on heart rate variability: a pilot study//Clin. Ther. 1993. Jul-Aug. V. 15(4). P. 692-697.
4. Okabayashi J., Matsubayashi K., Sato Т., Ozawa T. Effect of enalapril and nifidipin on cardiac autonomic activity in eldery hypertensive patients//Nippon. Romen. Igakkai Zasshi . 1994. Apr. V. 31(4). P. 285-292.
5. Kamenskaia E.P. The effect of enalapril on heart rate variability in patients with arterial hyperten-sion//Angiology. 1999. Oct. V. 50(10). P. 797-803.
6. Standards of measurment, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, (Membership of the TaskForcelisted in the Appendix)//Eur. Heart J. 1996. V. 17. P. 354-381.
7. Дзяк Г.В., Колесник Т.В. место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертензии//Український кардіологічний журнал. 1998. № 6. С. 29-33.
8. Weinberger М.М., Fineberg M.S., Variables predicting blood pressure response to enelapril//Clin. Pharmacol. Ther. 1984. V. 35. P. 281-88.
9. Elloit HL, Ajayi AA, Reid JL The influence of cilazopril on indecies autonomic function in normotensives and hypertensives//Br J Clin pharmacol. 1989. V. 27. Suppl. 2 P. 303S-307S.
10. Kaufman E.S., Bosner M.S., Bigger. J.T., SteinP.K., Kleiger R.E., Rolnitzkiy L.M., Steiman R.C., Fleiss J.L.Effects of digoxin and enalapril on heart rate variability and response to head-up tilt-test in normal sub-jects//Am.J. Cardiol. 1993. Jul. V. 72(1). P. 95-99.
11. Quadri R, Papotti GM, La Carotta A, Maulus, Zanone M et al. ACE inhibitors and vagal activity: the effect of captopril and lisinopri on cardiovascular reflex//Ann. Ital. Med. Int. 1992. Jul-Sep. V. 7(3). P. 148-145.
Исследований, в которых изучались бы ортостатические реакции систем НГР на ингибиторы АПФ, нами найдено не было. Тем не менее, способность эналаприла малеата влиять на активность барорецепторов косвенно вытекает из [13]. Изучались эффекты беназаприла на барорефлекторную чувствительность у пациентов с сердечной недостаточностью. Для изменения чувствительности и реактивности барорецепторов использовалась в/в инфузия нитропруссида и адреналина. У пациентов, получавших терапию ингибитором АПФ, имело место снижение активации симпатической системы в ответ на стимуляцию барорецеп-тров.
Таким образом, проведенное исследование показало позитивное влияние эналаприла малеата на НГР у здоровых добровольцей уже в первые часы действия препарата.
ВЫВОДЫ
1. Эналаприла малеат в острой фармакологической пробе у здоровых добровольцев в первые 180 минут после приема вызывает ниями в гуморальном и симпатическом доменах.
3. Позитивные влияния эналаприла малеата на качество и продолжительность жизни больных, возможно, связаны с его способностью улучшать состояние нейрогуморальной регуляции.
12. Binkley PF, Nunziata E, Haas GJ, Starling RC, Leier CV, Cody RJ. Dissociation between ACE activity and autonomic response to ACE inhibition in patients with heart failure//Am. Heart J. 2000. Jul. V. 14(1). P.34-42.
13. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, Lanfranchi A, Pozzi M, Morganti A, Carugo S, Mancia G. Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and bororeflex control of circulation in heart fail-ure//Circulation. 1997. Aug. V19. № 96(4). P. 1173-1179.
14. Binkley PF, Nunziata E, Haas GJ, Starling RC, Leier CV, Cody RJ. Dissociation between ACE activity and autonomic response to ACE inhibition in patient with heart failure//Am. Heart J. 2000. Jul. V. 14(1). P. 34-42.
15. Effects of acute and chronic convertizing enzim inhidition by spirapril on cardiovascular regulation in essential hypertensive patients. Assessment by spectral analysis and haemodinamic measurements//Br. J. Clin.Pharmacol. 1996. Jan. V.41(l). P.49-56.
ВПЛИВ ЕНАЛАПРІЛА МАЛЕАТУ НА НЕЙРОГУМОРАЛЬНУ РЕГУЛЯЦІЮ У ЗДОРОВИХ ДОБРОВОЛЬЦІВ
Г.С. Ісаєва
Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна РЕФЕРАТ
У гострій фармакологічній пробі, проведеній у здорових добровольців, 13 жінок та 2 чоловіків (середній вік 24+2 роки), вивчався в гострій фармакологічній пробі вплив еналаприла малеату (20 мг усередину) на показники нейрогуморальної регуляції (НГР). Для оцінки стану НГР використовувалися гемодинамічні показники (AT, ЧСС) та метод аналізу варіабельності серцевого ритму (ВСР). AT і ритмограма для аналізу ВСР реєструвалися до та через 180 хвилин після прийому препарату у горизонтальному та вертикальному (активний тилт-тест) станах. AT вимірювали за методом Короткова, ритмограму реєстрували, використовуючи комп’ютерний електрокардіограф «Cardiolab 2000». Для одержання спектральних показників аналізували середні 5 хвилин 7-хвильової ритмограми у 11 стандартному відведенні. Статистична обробка даних проводилася за допомогою Excel for Windows’98. Достовірність результатів оцінювалася непараме-тричною статистикою - критерієм знаків та Т- крите 47 їілкоксона.
Еналаприла малеат підвищував загальну потужні- ^ НГР без змін у симпатопарасимпатичнму балансі, посилював реакцію систем НГР на активний тілт-тест з найбільшими змінами у гуморальному та симпатичному доменах. Позитивний вплив еналаприла малеату на якість життя та кардидіопротекгорний ефект, можливо, пов’язані з покращенням НГР під впливом еналаприла малеату.
КЛЮЧОВІ СЛОВА: варіабельність серцевого ритму, нейрогуморальна регуляція, єналапріла малеат, здорові добровольці
MALEATE ENALAPRIL INFLUENCE ON NEUROGOMORAL REGULATION OF HEALTHY VOLUNTEERS
A. S. Isaeva
The Karazin National University of Kharkov
SUMMARY
The maleate enalapril (20 mg was taken) influence on neurohumoral regulation (NHR) state of healthy volunteers (13 women and 2 men of the average age of 24) was studied in acute pharmacological test. The spatially temporal and spectral indexes of heart rate variability, blood pressure were used for assessing state. The blood pressure and rhythmogram were registered in second standard horizontal position of the electrocardiograph and as well as in vertical (active tilt-test) one before the maleate enalapril administration and 180 minutes after it. The blood pressure was measured by Korotkov’s method and the rhythmogram was registered with the help of computer electrocardiograph «Cardiolab 2000». Fourier’s method of quick transformation was used for getting spectral HRV characteristics, 5 and 7 minutes recordings of electrocardiograph in second standard position were analyzed. Statistic data analysis was performed with the help of Excel for Windows’98. The authenticity of the differences between the groups was determined with the help of a non-parametric sign test and Wilkokson T-criterium for 95% confidence interval. Enalapril maleate increased the total power of without changes in sym-pathoparasympathetic balance, intensified the NHR system reaction on active tilt test with more significant changes in humoral and sympathetic domains. Positive effects of enalapril maleate on the quality and length of life may be connected with his ability to improve the NHR state.
KEY WORDS: heart rate variabilit, neurogumoral regulation, maleate enalapril, healthy volunteers
