CC BY
29
Репродуктивное здоровье девочки
Е.В. Волкова, О.А. Мелкозерова, Н.В. Башмакова, Г.Н. Чистякова, И.В. Данькова_
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург
Для корреспонденции
Мелкозерова Оксана Александровна -кандидат медицинских наук, руководитель отдела сохранения репродуктивной функции ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России Адрес: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина,д.1 Телефон: (343) 371-24-27 E-mail: abolmed1@mail.ru
Влияние дисфункции эндотелия на становление репродуктивного потенциала девочек, рожденных с задержкой внутриутробного роста
С целью оценки роли синдрома эндотелиальной дисфункции в генезе аномальных маточных кровотечений пубертатного периода (АМК ПП) у девочек, рожденных с задержкой внутриутробного роста плода (ЗРП), проведено исследование эндотелиальной функции, регуляции ангиогенеза и экспрессии рецепторов к половым стероидам в слизистой оболочке влагалища у 73 девочек-подростков с АМК ПП. Контрольную группу составили 27 здоровых девочек. Выявлено снижение уровня эндогенного оксида азота, эндотелина-1, увеличение в 3 раза уровня активатора ангиогенеза - сосудистого эндотелиального фактора роста у девочек с маточными кровотечениями, рожденных с синдромом ЗРП. У этих девочек по данным иммуноцитохимического исследования определялся высокий локальный уровень экспрессии рецепторов ERa в слизистой оболочке влагалища. Высокий уровень экспрессии ERa объясняет локальное увеличение эндотелиопротективных эффектов эстрогенов - активацию вазодилатации спиральных артериол, что может способствовать нарушению локального гемостаза в эндометрии и развитию АМК ПП.
Ключевые слова: аномальные маточные кровотечения пубертатного периода, эндоте-лиальная дисфункция, экспрессия рецепторов к эстрадиолу, синдром задержки внутриутробного роста плода
E.V. Volkova, O.A. Melkozerova, N.V. Bashmakova, G.N. Chistyakova, I.V. Dankova
Ural Research Institute of Maternity and Child Care Russian Ministry of Healthcare, Ekaterinburg
The impact of endothelial dysfunction on the reproductive potential development in girls born with intrauterine growth restriction
In order to evaluate the role of the syndrome of endothelial dysfunction in the genesis of abnormal uterine bleeding of puberty in girls born with intrauterine growth retardation, a study of endothelial function, angiogenesis regulation and steroid receptors expression in vaginal mucosa in 73 adolescents with abnormal uterine bleeding. The control group consisted of 27 healthy girls. Showed a reduction in the level of endogenous nitric oxide, endothelin-1, and an increase of more than three times the level of the activator of angiogenesis - vascular endothelial growth factor in girls with uterine bleeding, born with the syndrome of intrauterine growth retardation. High level expression of ERa explains local increase endotheliosis protective effects of estrogen - the activation of the spiral arterioles vasodilation, which may contribute to a violation of local hemostasis in the endometrium and development abnormal uterine bleeding of puberty.
Keywords: abnormal uterine bleeding puberty, endothelial dysfunction, the expression of receptors for estradiol, delayed intrauterine growth retardation syndrome
Частота аномальных маточных кровотечений пубертатного периода (АМК ПП) в структуре гинекологических заболеваний детского и юношеского возраста колеблется от 10 до 35% [1-3]. Согласно данным современной статистки, АМК ПП составляют вторую причину по частоте обращений девочек-подростков к гинекологу после воспалительных заболеваний половых органов. Не менее серьезной проблемой является сохранение нарушений менструального цикла, в том числе рецидивов маточных кровотечений у 85% женщин в последующие годы их жизни. Более того, 82% пациенток с АМК ПП в анамнезе страдают первичным бесплодием, 8% - невынашиванием беременности и лишь каждая 10-я женщина имеет ребенка [2].
Важное место в патогенезе АМК ПП принадлежит изменениям в нейроэндо-кринном звене репродуктивной системы «гипоталамус-гипофиз-яичники», однако уровень стероидных гормонов крови, как правило, редко бывает нарушен [4, 5]. Известно, что чувствительность к гормональным воздействиям во многом зависит от рецепторного фенотипа клеток органов-мишеней: местом действия гормонов являются ядра клеток-мишеней, где действие происходит посредством связывания димеров гормон-рецеп-торного комплекса с двунитевой ДНК [6].
Можно предположить, что у девочек с АМК ПП нарушен механизм цитоплаз-матического связывания стероидных гормонов, приводящий к изменению их биологического действия. Актуальным представляется изучение роли эндотели-альной дисфункции в развитии неконтролируемого ангиогенеза в эндометрии с последующим нарушением экспрессии тканевых факторов гемостаза и вазо-констрикции при аномальных маточных кровотечениях [3].
Цель работы - оценить функциональное состояние эндотелиальной системы и рецепцию половых стероидных гормонов девочек с АМК ПП, рожденных с внутриутробной задержкой роста плода (ЗРП).
Материал и методы
Обследованы 73 девочки-подростка, страдающих АМК ПП. Из них 26 девочек, рожденных доношенными с синдромом ЗРП, и 47 девочек, рожденных в доношенном сроке с нормальной массой тела. Контрольную группу составили 27 здоровых девочек.
Средняя масса тела при рождении в основной группе составила 2367,3±34,69 г, в группе сравнения 3436,46±54,36 г, в контрольной группе - 3416,0 ±177,21 г (р1-2<0,01; р1-3<0,01). Критерий включения пациенток в основную группу - оценка физического развития при рождении менее 10-й пер-
центили по массо-ростовым показателям. Срок беременности на момент рождения составлял 37 нед и более. Группы девочек сопоставимы по паритету матерей, сроку и способу родоразрешения.
Анамнез и активный расспрос проводили при содействии матери пациентки. Клиническое обследование пациенток включало изучение анамнеза, в том числе особое внимание уделялось выяснению наследственной патологии, возраста менархе, особенностей становления пубертата, менструальной функции, выяснялся ее характер. Также обращалось внимание на наличие соматической патологии, перенесенные в препубертат-ном и пубертатном периодах инфекционные заболевания, травмы и оперативные вмешательства.
Исследование проводилось с согласия девочек-подростков и их родителей, в присутствии родителей по желанию девочек.
Содержание маркеров функционального состояния эндотелия и регуляторов ангиогенеза в сыворотке крови оценивали методом иммуноферментного анализа (ИФА) в соответствии с рекомендациями производителей наборов реагентов. Детекцию проводили на иммунофермент-ных анализаторах «Wallac 1420 (Victor2)» фирмы «Perkin Elmer» (Финляндия) и «Multiskan МСС/340» фирмы «Labsystems» (Финляндия). Уровень трансформирующего фактора роста 1р (TGF-ip), васкулоэндо-телиального фактора роста (VEGF-А) определяли с помощью коммерческих тест-систем «Bender Medsystems» (Австрия). Определение эндотелина-1 проводилось на аппарате «Multiskan МСС/340» фирмы «Labsystems» (Финдляндия) с помощью наборов «Biomedica» (Австрия) в соответствии с инструкциями производителя. Оценку уровня оксида азота проводили на основании его стабильных метаболитов Ы02-эндогенного, Ы02-общего в периферической крови методом Грисса с помощью тест-систем «Assay R&D Systems» (США).
Иммуноцитохимическим методом производилось исследование мазков-отпечатков со слизистой оболочки влагалища девочек-подростков. Исследовались рецепторы к эстрогенам типа а (монокло-нальные антитела «Lab Vision», ready-to-use) и рецепторы к прогестерону типа А и В (моноклональные антитела «Lab Vision», ready-to-use).
Для анализа результатов иммуноцито-химических реакций использовали метод гистологического счета H-score по формуле:
HS=1a+2b+3c,
где а - процент слабо окрашенных клеток, b - процент умеренно окрашенных клеток, с - процент сильно окрашенных клеток, 1, 2, 3 - интенсивность окрашивания, выраженная в баллах.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 7.0 BIOSTAT и программного обеспечения Microsoft Excel 2000. Результаты обрабатывались методами вариационной статистики и представлены в виде M±m. Оценка достоверности различий средних величин и относительных показателей проводилась с использованием f-критерия (критерия Стьюдента). За уровень значимости в исследовании принято p<0,05.
Результаты
Средний возраст в группе девочек, страдающих АМК ПП, составил 14,18±0,31 года у девочек, рожденных без синдрома ЗРП, и 13,50±0,24 года у девочек, рожденных в доношенном сроке и имеющих синдром ЗРП, в контрольной группе - 14,61 ±0,41 года (р>0,05), группы сопоставимы по возрасту.
Антропометрические показатели девочек-подростков, страдающих АМК ПП, распределились следующим образом: девочки, рожденные с синдромом ЗРП, имели
достоверно более высокий индекс массы тела, граничащий с нормой, но при этом наименьший рост по сравнению с девочками, рожденными с нормальной массой тела (табл. 1).
Это подтверждает теорию о внутриутробном программировании некоторых заболеваний у людей, рожденных с низкой массой тела, и в первую очередь ожирения [7, 8].
Наследственность девочек, страдающих АМК ПП, наиболее часто была отягощена сахарным диабетом - в 31,3% случаев из основной группы с синдромом ЗРП и 18,9% - в основной без синдрома ЗРП (в контроле не отягощена) и по артериальной гипертензии - 56,3% в основной группе с синдромом ЗРП и 64,9% в основной группе без синдрома ЗРП соответственно против 20,2% в контроле; р<0,05.
Соматически девочки, страдающие АМК ПП, имели акцентуированный инфекционный фон (частые респираторные инфекции, ангины, воспаления среднего уха и гайморовых пазух носа) - в 46,2% случаев, против 14,3% в контроле, р<0,05. Все девочки основной группы страдали вегетососудистой дистонией (ВСД), в контроле - 12,0% пациенток, синдром дисп-лазии соединительной ткани определялся у 81,8% девочек основной группы и у 10% -контрольной. Патологией щитовидной железы страдали 4,5% девочек с АМК ПП, в контрольной группе не определялась. К распространенной соматической патологии у девочек, страдающих АМК ПП, относят заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Ими страдали 40,2%
девочек основной группы. В группе контроля патологии ЖКТ не выявлено. Следует отметить, что все девочки с АМК ПП страдали различной степенью тяжести железодефицитной анемии, а у 9,6% девочек отмечалась тромбоцитопения. В контрольной группе показатели красной крови и уровня тромбоцитов были в пределах нормальных значений.
Течение беременности и родов у матери определяет состояние репродуктивного здоровья девочки. Известно, что АМК ПП чаще формируются у девочек, рожденных от матерей, беременность которых протекала на фоне привычного невынашивания, преэклампсии и хронической фетопла-центарной недостаточности с исходом в синдром ЗРП. Пусковым механизмом патогенеза этих акушерских осложнений является синдром эндотелиальной дисфункции [9-11].
Акушерский анамнез матерей, дочери которых страдали АМК ПП, достоверно чаще был отягощен медицинскими абортами. Более того, у каждой 4-й матери в анамнезе отмечалась неразвивающаяся беременность, что свидетельствует о наличии у них хронического эндометрита. В такой исходно скомпрометированной внутриматочными вмешательствами матке, где вероятно как поражение рецепторно-го аппарата эндометрия, так и развитие хронического эндометрита с нарушением механизмов полноценной имплантации, инвазии трофобласта, и происходило внутриутробное развитие девочек основных групп наблюдения, страдающих в подростковом возрасте АМК ПП (табл. 2).
Таблица 1. Антропометрические показатели девочек-подростков, страдающих аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода, М±т
Показатель Основная группа с синдромом ЗРП (п=32) Основная группа без синдрома ЗРП (п=37) Контрольная группа (п=27) Уровень значимости различий, р
Масса тела, кг 63,03±2,91 57,81 ±1,34 55,2±1,83 13 о о о" о" £ £
Рост, см 161,06±1,85 161,41 ±0,66 164,0±2,1 Р2-З=0,02
Индекс массы тела, кг/см2 24,3±1,89 22,19±1,32 20,05±1,71 р1-3=0,008 р1-2=0,04
Данная ситуация реализовалась в осложнения гестации не у всех матерей. У женщин, родивших девочек с синдромом ЗРП, течение беременности в 3,5 раза чаще осложнялось развитием умеренной преэклампсии и в 3,6 раза чаще развитием плацентарной недостаточности, чем у матерей девочек, рожденных с нормальной массой тела. Декомпенсированная плацентарная недостаточность с исходом в отслойку плаценты отмечалась в анамнезе у 43,8% (!) женщин, родивших в дальнейшем девочек с синдромом ЗРП. Антенатальная гибель плода в анамнезе отмечалась у 25% женщин данной группы. Это свидетельствует о наличии нарушений плацентации на этапе первой и второй волны инвазии трофобласта у таких женщин. Ведущую роль в этих процессах может играть наследственно детерминированный синдром эндотелиальной дисфункции [12, 13]. А дальнейшее течение беременности в условиях хронической гипоксии и нарушения маточно-плацентарно-го кровообращения формируют у девочек в дальнейшем определенные нарушения становления репродуктивной функции и овариального резерва [14, 15]. Тем не
менее, следует отметить, что компенсированная хроническая фетоплацентарная недостаточность (ХФПН) отмечалась у 64,9% девочек, рожденных с нормальной массой тела, но имеющих нарушения становления менструальной функции.
Течение родов и способ родоразреше-ния в группах наблюдения достоверно не отличались.
Девочки, рожденные с синдромом ЗРП, очевидно имели достоверно более низкие массу тела и рост, но также и достоверно более низкую оценку по шкале Апгар при рождении.
У девочек, страдающих АМК ПП, отмечалось раннее менархе - в 10,88± 0,31 года - в основной группе с синдромом ЗРП и 11,73±0,20 года - в группе без синдрома ЗРП, в отличие от группы контроля -в 12,4±0,51 года, р<0,01. У 85,5% девочек основной группы менархе дебютировало с развития АМК ПП, и в 57,4% случаев эта патология носила рецидивирующий характер.
Средняя продолжительность менструального цикла у девочек в группах наблюдения достоверно не отличалась(основная группа: 30,13±1,15 дня с синдромом ЗРП
Таблица 2. Акушерский анамнез матерей девочек, страдающих аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода
Показатель Основная группа с синдромом ЗРП (п=32) Основная группа без синдрома ЗРП (n=37) Контрольная группа (n=27) Уровень значимости различий, p
абс. % абс. % абс. %
Медицинский аборт 15 46,8 22 59,5 16 59,2
Неразвивающаяся беременность 8 25,0 10 27,0 2 7,4
Антенатальная гибель плода 4 12,5 2 5,4 0 0,0
Отслойка плаценты 14 43,8 5 13,5 0 0,0 р1-2=0,04
Угроза прерывания беременности 22 68,8 30 81,1 6 22,2
Преэклампсия легкой степени 14 43,8 25 67,6 6 22,2
Преэклампсия умеренной и тяжелой степени 18 56,3 6 16,2 0 0,0 р1-2=0,008
Плацентарная недостаточность без синдрома ЗРП 0 0,0 24 64,9 0 0,0 р1-2=0,0001
Плацентарная недостаточность с АМК ПП без синдрома ЗРП 0 0,0 4 10,8 0 0,0 р1-2=0,0001
Плацентарная недостаточность с синдромом ЗРП и АМК ПП 32 100,0 0 0 0 0,0 р1-2=0,003
Таблица 3. Показатели функционального состояния эндотелия у девочек исследуемых групп, МЕ (Р25-Р75)
Показатель Основная группа с синдромом ЗРП (п=32) Основная группа без синдрома ЗРП (п=37) Контроль (п=27) Уровень значимости различий, р
Эндотелин-1, фмоль/мл 0,47 (0,42-4,80) 0,57 (0,28-0,73) 1,34 (0,45-4,74) Р1-3=0,015
VEGF-r, мкмоль/л 2,48 (2,34-3,87) 1,39 (1,08-1,87) 1,58 (1,48-1,71)
VEGF-А, нг/мл 371,75 (219,9-565,7) 240,55 (134,3-431,3) 195,05 (78,21-301,85) Р1-3=0,017
N0 общий, мкмоль/л 10,71 (6,89-17,29) 11,72 (7,98-19,49) 18,39 (14,58-23,62) р1-3=0,003 Р2-3=0,02
N0 эндогенный, мкмоль/л 0,40 (0,20-0,73) 0,71 (0,43-1,36) 0,61 (0,24-0,80)
N0^ мкмоль/л 9,47 (5,72-14,56) 11,44 (7,64-18,65) 17,25 (12,88-22,19) Р1-3=0,004 Р2-3=0,02
и 34,43±0,93 дня - без синдрома ЗРП, против 30,2±2,03 дня в контроле, р>0,05), однако продолжительность выделений очевидно была больше в основной группе: 16,06±1,31 дня - с синдромом ЗРП и 12,94±0,58 дня без синдрома ЗРП, против 6,0±0,45 дня в контроле, р<0,001.
Достоверных отличий в уровне гипо-физарных гормонов и эстрадиола в периферической крови у пациенток в группах наблюдения не получено.
Девочки с синдромом ЗРП имели достоверно более развитые вторичные половые признаки, что соотносится у этих девочек с более высоким индексом массы тела, они чаще имеют дебют АМК ПП с менархе и характер менструальной функции достоверно чаще носит у них рецидивирующий характер.
В нашей работе при исследовании функции эндотелиальной системы и факторов ангиогенеза у девочек-подростков, страдающих АМК ПП, выявлено достоверное повышение уровня сосудистого эндотели-ального фактора роста (VEGF-A) в группе девочек с синдромом ЗРП в сравнении с группой девочек без синдрома ЗРП и с контролем: в основной группе VGEF-A составил 371,75 нг/мл (219,9-565,7), в группе сравнения 240,55 (134,3-431,3) нг/мл, в контроле 195,05 нг/мл (78,21-301,85), р=0,0017 (табл. 3).
У девочек с маточными кровотечениями отмечались достоверно более низкие значения фактора вазоконстрикции эн-дотелина-1 - 0,57 (0,42-4,80) фмоль/мл, против 1,34 (0,45-4,74) фмоль/мл в контрольной группе; р=0,015. Отмечалось снижение концентрации общего оксида азота (II) - N0 в периферической крови в группе девочек, страдающих АМК ПП -26,82±0,69 мкмоль/мл, в контроле -30,3±0,36 мкмоль/мл, р<0,05.
У девочек с АМК ПП, рожденных с синдромом ЗРП, по данным иммуноцитохи-мического исследования определялся достоверно гораздо более высокий локальный уровень экспрессии рецепторов ERa в слизистой оболочке влагалища (табл. 4).
Экспрессия рецепторов к эстрадиолу в слизистой оболочке влагалища у этих девочек в 12 раз выше, чем у тех, кто родился с нормальной массой тела, и в 24 раза выше, чем у девочек контрольной группы: 24,52±4,86 - в группе с синдромом ЗРП против 2,04±0,56 -в группе без синдрома ЗРП, и 1,06±0,28 в контроле, р<0,0001. Уровень рецепторов к прогестерону в слизистой оболочке влагалища достоверно не отличался в группах сравнения: основная с синдромом ЗРП - 4,18±1,56 и основная без синдрома ЗРП - 1,072±0,24, против
Таблица 4. Уровень экспрессии рецепторов к половым гомонам в слизистой оболочке влагалища у девочек-подростков с АМК ПП (М±т), баллы
Показатель Основная группа с синдромом ЗРП (п=32) Основная группа без синдрома ЗРП (п=37) Контрольная группа (п=27) Уровень значимости различий, p
ERa 24,52±4,86 2,04±0,56 1,06±0,28 p1-3=0,0001 p2-3=0,0001
PR 4,18±1,56 1,072±0,24 0,73±0,13
E2/PR 5,86±0,88 1,88±0,17 1,05±0,12 о о 00 о о о" о"
0,73±0,13 в контроле, р>0,05. Показатель соотношения ERa/PR был достоверно выше в группе девочек с АМК ПП: 5,86±0,8 против 1,88±0,17 в группе сравнения и 1,05±0,12 в контрольной группе.
Обсуждение
Внутриматочный гемостаз в период менструации достигается не только путем образования мелких тромбов в спиральных артериолах, но и за счет их сокращения [16, 17]. Мощными вазоконстрикторами являются эндометриальные эндотелиаль-ные факторы - эндотелины, трансформирующий фактор роста, факторы некроза опухоли. Недостаток этих биологически активных веществ может увеличить продолжительность кровотечения и таким образом способствовать возникновению меноррагий [18, 19].
Во время маточного кровотечения происходит активация секреции провос-палительных цитокинов натуральными киллерами (1МК), что приводит к запуску механизмов эндотелий-зависимой ва-зоконстрикции под влиянием семейства эндотелинов. Нарушение соотношения модуляторов сосудистого тонуса при синдроме эндотелиальной дисфункции приводит к изменению синтеза и биодоступности тканевых факторов вазоконстрикции и вазодилатации. В нашем исследовании продемонстрировано снижение уровня эн-дотелина-1 более чем в 5 раз у пациенток с АМК ПП, рожденных с синдромом ЗРП. Отсутствие полноценной вазоконстрикции
на фоне неконтролируемого ангиогенеза в эндометрии является важным механизмом развития АМК ПП.
Кроме того, у девочек, рожденных с синдромом ЗРП, отмечалось снижение синтеза эндотелием сосудов эндогенного оксида азота (N0), что может расцениваться как одно из проявлений синдрома эндотелиальной дисфункции. Дефицит или уменьшение биодоступности N0 и связанное с этим нарушение соотношения модуляторов сосудистого тонуса приводят к снижению релаксации сосудов и вазоспазму, увеличению периферического сопротивления кровотоку, гипопер-фузии тканей. Тканевая гипоксия является эпигенетическим механизмом, индуцирующим экспрессию ряда факторов, ведущих к эндотелиальной дисфункции (^-6, TNFa, Flt-1 и др.).
Гипоксия тканей является ключевым механизмом в активации процессов ангиоге-неза посредством индукции гипоксия-ин-дуцирующего фактора 1а (Н^-1а). Н^-1а является генным промотором, обеспечивающим транскрипцию мРНК сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF-A). Таким образом, тканевая гипоксия индуцирует экспрессию VEGF в эндометрии. В эндотелии больших и малых сосудов обнаружены высокоаффинные рецепторы VEGF, что подтверждает гипотезу о сосудистом эндотелии как основной мишени действия данного регуляторного пептида. С^ Lоcwood и соавт. показали, что тканевая гипоксия, связанная с ингибирова-нием активности кровотока в эндометрии
и гиперпродукцией активных форм кислорода при синдроме эндотелиальной дисфункции, увеличивает синтез ангиогенных факторов роста, таких как VEGF-A в НЕБС и ангиопоэтина-2 (Апд-2) в эндотелиаль-ных клетках эндометрия, в то время как синтез ангиопоэтина-1 в НЕБС-клетках уменьшается [18]. В результате возрастает хрупкость сосудистой стенки, происходит активация неконтролируемого ангиогене-за в эндометрии, что влечет за собой развитие АМК ПП.
В нашем исследовании определялось повышение уровня VEGF-A у девочек с АМК ПП по сравнению с контрольными значениями. Увеличение продукции проан-гиогенных факторов роста на фоне снижения выработки ингибиторов ангиогенеза свидетельствует о стремлении организма нивелировать нарушения васкуляризации эндометрия, обусловленные эндотелиальной дисфункцией [20]. Стратегия формирования выраженного проангиогенного статуса является, по-видимому, одним из компенсаторных механизмов сохранения оптимальной тканевой перфузии в эндометрии при нарушении условий ее существования.
Половые гормоны, как и все стероиды, реализуют свое действие на органы-мишени путем избирательного взаимодействия с внутриклеточными рецепторами, расположенными в цитоплазме клеток. Гормональное влияние на орган-мишень не реализуется в том случае, если в клетке нет рецептора, рецепторов недостаточное количество, или их функция нарушена [20, 21]. Таким образом, рецептор является необходимым периферическим звеном эндокринной функции, обеспечивающим возможность и интенсивность приема, проведения и реализации гормональных сигналов.
При АМК ПП, независимо от уровня эстрогенов, определяется выраженная экспрессия эстрогеновых рецепторов в слизистой оболочке влагалища, превышающая таковую у девушек с нормальным
менструальным циклом. Причем экспрессия рецепторов к эстрадиолу в слизистой оболочке влагалища у девочек, рожденных с синдромом ЗРП, в 12 раз выше, чем у тех, кто родился с нормальной массой тела, и в 24 раза выше, чем у девочек контрольной группы.
Таким образом, проведение иммуно-цитохимического исследования уровня экспрессии половых стероидов слизистой оболочки влагалища позволяет определить влияние половых стероидных гормонов на внутриматочный гемостаз при менструации. Известно, что повышенная активация эстрогеновых рецепторов влияет на функцию сосудов. По данным некоторых авторов, описаны эндотелиопротек-тивные эффекты эстрогенов - увеличение продукции N0, подавление синтеза эн-дотелина и т.д. [22]. При активации экспрессии ER в клетках органов-мишеней, а соответственно, повышенном уровне эстрогенов, возникает дисбаланс в пользу вазодилатации. А как известно, менструальное кровотечение останавливается за счет образования внутрисосудистых тромбоцитарно-фибриновых тромбов на концах сосудов, возникающих во время резкой вазоконстрикции. Таким образом, аномальный ангиогенез в условиях недостаточного синтеза вазоконстрикторов эндотелием может поддерживать длительные маточные кровотечения у девочек, рожденных с задержкой внутриутробного роста.
Заключение
Успешное вступление в пубертатный период и дальнейшее формирование нормального менструального цикла формируют благополучный репродуктивный потенциал девочек-подростков. Рождение девочки с синдромом внутриутробной гипотрофии, развивающейся на фоне эн-дотелиопатии матери при вынашивании беременности, определяет внутриутробно программируемые особенности функционирования эндотелиальной системы де-
вочки. В подростковом периоде на этапе становления менструальной функции данные нарушения функции эндотелия и регуляции ангиогенеза реализуются в развитии с менархе аномальных маточных кровотечений пубертатного периода. Дисбаланс активности вазоконстрикторов и вазодилататоров микроциркуляторно-го русла на фоне активации ангиогенеза и повышения уровня экспрессии рецепто-
ров к эстрадиолу у девочек, рожденных с синдромом ЗРП, является патогенетическим механизмом рецидивирующего характера АМК ПП и, вероятно, нарушения становления рецептивности эндометрия.
Работа выполнена в рамках Государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации по научно-исследовательской работе.
Сведения об авторах
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России (Екатеринбург):
Волкова Екатерина Вадимовна - акушер-гинеколог отдела сохранения репродуктивной функции
E-mail: volkovakatay@mail.ru
Мелкозерова Оксана Александровна - кандидат медицинских наук, руководитель отдела сохранения репродуктивной функции
Башмакова Надежда Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, главный акушер-гинеколог Уральского федерального округа, директор E-mail: dr@niiomm.ru
Чистякова Гузель Нуховна - доктор медицинских наук, доцент, руководитель научного отделения иммунологии и микробиологии E-mail: guzel@niiomm.ru
Данькова Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, заведующая консультативно-диагностическим отделением E-mail: ivdankova@gmail.com
Литература
1. Адамян Л.В., Богданова Е.А., Сибирская Е.В. и др. Этиология, патогенез, клиника маточных кровотечений пубертатного периода (обзор литературы) // Пробл. репродукции. 2011. № 5. С. 33-37.
2. Nowak D., Amin E., Rennel Е. Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Splicing from Pro-angiogenic to Anti-angiogenic Isoforms // J. Biol. Chemistry. 2010. Vol. 285, N 8. Р. 5532-5540.
3. Андреева В.О., Машталова А.А. Состояние системной продукции факторов роста у пациенток с маточными кровотечениями и олигоменореей в пубертате // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2012. № 6. С.16-24.
4. Коколина В.Ф. Гинекология детского возраста. М.: Медпрак-тика, 2006. 368 с.
5. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков. СПб.: Фолиант, 2000. 573 с.
6. Lockwood C.J. Mechanisms of normal and abnormal endometrial bleeding // Menopause. 2011. Vol. 18. N 4. Р. 408-411.
7. Межлумян М.Р. Патогенетические звенья развития избыточной массы тела и ее воздействия на репродуктивную систему девочек-подростков (обзор литературы) // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2008. № 3. С. 41-65.
8. Гончарова С.В., Башмакова Н.В., Чистякова Г.Н. Особенности периода новорожденности, физического и полового развития у девочек, имевших и не имевших задержку внутриутробного развития // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2012. № 4. C.19-28.
9. Lanir N., Aharon A., Brenner B. Haemostaticmachanisms in human placenta // Best Pract. Res. Clin.Haematol. 2010. Vol. 16, N 2. С. 183-195.
10. Sibai B., Dekker G., Cupfermink M. Preeclampsia // Lancet. 2005. Vol. 9461, N 365. Р. 785-799.
11. Данькова И.В., Башмакова Н.В., Чистякова Г.Н. Особенности течения пубертата у девочек-подростков, родившихся с проявлениями задержки внутриутробного развития // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2013. № 1. С. 44-52.
12. Иванова О.Ю., Газазян М.Г., Пономарева Н.А. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия при преэкламп-сии. Мать и дитя: мат. XIV Всерос. науч. форума. М., 2013. С. 72-73.
13. Елгина С.И., Никулина Е.Н. Особенности функционального состояния репродуктивной системы недоношенных девочек на момент рождения. Мать и дитя: мат. XIV Всеросс. науч. форума. М., 2013 С. 439-440.
14. Киреева О.В., Сутулина И.М. Биохимические маркеры эндо-телиальной дисфункции и повреждения миокарда у новорожденных детей от матерей с преэклампсией. Мать и дитя: мат. XIV Всеросс. науч. форума. М., 2013. С. 441-442.
15. Данькова И.В., Мелкозерова О.А., Гончарова С.В. Овариаль-ный резерв у девочек-подростков, родившихся с задержкой внутриутробного роста // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2015. № 3. C. 39-43.
16. Kouides P.A., et al. Hemostasis and menstruation: appropriate investigation for underlying disorders of hemostasis in women with excessive menstrual bleeding // Fertil. Steril. 2005. Vol. 84 (5). Р. 1345-1351.
17. Уварова Е.В. Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2013. № 3. С. 73-87.
18. Lockwood C.J., Nemerson Y., Guller S., et al. Decidualized Human Endometrial Stromal Cells Mediate Hemostasis, Angio-genesis, and Abnormal Uterine Bleeding // Reprod. Sci. 2009. Vol. 16, N 2. Р. 162-170.
19. Tilley R., Mackman N. Tissue factor in hemostasis and thrombosis // Semin. Thromb. Hemost. 2006. N 3. Р. 5-10.
20. Munro M.G., Critchley H.O., Fraser I.S. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding (for the FIGO Working Group on Menstrual Disorders) // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2011. Vol. 113, N 1. Р. 1-2.
21. American Congress of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion. «Menstruation in Girls and Adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign». ACOG. Retrieved 2013.
22. Мозговая Е.В. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика : метод. реком. СПб.: Н-Л, 2003.32 с.
References
1. Adamjyan L.V., Bogdanova E.A., Sibirskaja E.V. et al. Etiology, pathogenesis, clinical uterine bleeding puberty (review). Prob-lemy reproduktsii [Problems. Reproduction]. 2011; Vol. 5: 33-7. (in Russian)
2. Nowak D., Amin E., Rennel E. Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Splicing from Pro-angiogenic to Anti-angio-genic Isoforms. J. Biol. Chemistry. 2010; Vol. 285 (8): 5532-40.
3. Andreeva V.O., Mashtalova A.A. State system of production of growth factors in patients with uterine bleeding and oligo-menorrhea in puberty. Reproduktivnoe zdorove detey i podro-stkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2012; 6: 16-24. (in Russian)
4. Kokolina V.F. Childhood gynecology. Moscow: Medpraktika, 2006: 368 p. (in Russian)
5. Gurkin Ju.A. Gynecology teenagers. Saint Petersburg: Foliant, 2000: 573 p. (in Russian)
6. Lockwood C.J. Mechanisms of normal and abnormal endome-trial bleeding. Menopause. 2011; Vol. 18 (4): 408-11.
7. Mezhlumyan M.R. Pathogenetic link excess weight of the body and its effects on the reproductive system of adolescent girls (review). Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric
and Adolescent Reproductive Health]. 2008; Vol. 3: 41-65. (In Russian)
8. Goncharova S.V., Bashmakova N.V., Chistjakova G.N. Features of the neonatal period, physical and sexual development In girls with and without intrauterine growth retardation. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2012; Vol. 4 (45): 19-28. (in Russian)
9. Lanir N., Aharon A., Brenner B. Haemostaticmachanisms in human placenta. Best Pract Res Clin Haematol. 2010; Vol. 16 (2): 183-95.
10. Sibai B., Dekker G., Cupfermink M. Preeclampsia. Lancet. 2005; Vol. 9461(365): 785-99.
11. Goncharova S.V., Bashmakova N.V., Chistjakova G.N. The course of puberty in adolescent girls who were born with the manifestations of intrauterine growth retardation. Reproduktivnoe zdorov'e detej i podrostkov [Reproductive Health of Children and Adolescents]. 2013; Vol. 1 (48): 44-52. (in Russian)
12. Ivanova O.Yu., Gazazjan M.G., Ponomareva N.A. Status vaso-regulating endothelial function in preeclampsia. Mat' i ditja: materialy XIV Vserosiyskogo nauchnogo foruma. [Mother and
Child: Proceedings of XIV All-Russian Scientific Forum]. Moscow, 2013; 72-3. (in Russian)
13. Elgina S.I., Nikulina E.N. Features of a functional state of the reproductive system in preterm girls at birth. Mat' i ditja: mate-rialy XIV Vserosiyskogo nauchnogo foruma. [Mother and Child: Proceedings of XIV All-Russian Scientific Forum]. Moscow, 2013; 439-40. (in Russian)
14. Kireeva O.V., Sutulina I.M. Biochemical markers of endothelial dysfunction and myocardial damage in newborns from mothers with preeclampsia. Mat' i ditja: materialy XIV Vserosiyskogo nauchnogo foruma. [Mother and Child: Proceedings of XIV All-Russian Scientific Forum]. Moscow, 2013; 441-2.(in Russian)
15. Dankova I.V., Melkozerova O.A., Goncharova S.V. Ovarian reserve adolescent girls who were born with intrauterine growth retardation. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Questions of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2015; Vol. 3: 39-43. (in Russian)
16. Kouides P.A. et al. Hemostasis and menstruation: appropriate investigation for underlying disorders of hemostasis in women with excessive menstrual bleeding. Fertil Steril. 2005; Vol. 84 (5): 1345-51.
17. Uvarova E.V. Abnormal uterine bleeding puberty. Reproduk-tivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2013; Vol. 3 (50): 73-87. (in Russian)
18. Lockwood C.J., Nemerson Y., Guller S., et al. Decidualized Human Endometrial Stromal Cells Mediate Hemostasis, Angio-genesis, and Abnormal Uterine Bleeding. Reprod Sci. 2009; Vol. 16 (2): 162-70.
19. Tilley R., Mackman N. Tissue factor in hemostasis and thrombosis. Semin Thromb Hemost. 2006; Vol. 32: 5-10.
20. Munro M.G., Critchley H.O., Fraser I.S. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding (for the FIGO Working Group on Menstrual Disorders). Int J Gynaecol Obstet. 2011; Vol. 113 (1): 1-2.
21. American Congress of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion. "Menstruation in Girls and Adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign". ACOG. Retrieved 2013-02-02.
22. Mozgovaja E.V. Endothelial dysfunction in preeclampsia. The pathogenesis, genetic predisposition, diagnosis and prevention. Saint Petersburg: H-L; 2003. 32 p. (in Russian)
