Влияние дибикора. НА ЭНДОКРИННО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ФУНКЦИЮ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ПЕРВИЧНОМ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Р.А.МАНУШАРОВА, д.м.н., профессор, Э.И.ЧЕРКЕЗОВА, к.м.н., РМАПО, Клиника гинекологии и андрологии, Москва

Влияние дибикора

НА ЭНДОКРИННО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ФУНКЦИЮ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ПЕРВИЧНОМ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

В настоящее время актуальной проблемой современной медицины, затрагивающей социальные аспекты, является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). В структуре ановуляторного бесплодия распространенность СПКЯ составляет 60—70%, а в общей популяции 10—15% [2, 3, 7, 8]. Патогенез данного синдрома не установлен окончательно и, по мнению большинства авторов, является многофакторным.

Ключевые слова: дибикор (таурин), инсулинорезистентность, ожирение, яичники, поликистоз

Критериями диагностики СПКЯ являются: олигоменорея; ановуляция; гиперандроге-ния (клинические и/или биохимические проявления); ультразвуковые признаки поликистозных яичников (увеличение объема яичников в 2—3 раза, утолщение капсулы яичников, наличие множества мелких кист диаметром 8—10 мм, расположенных по периферии яичников, числом не менее 10). В последние годы появилось описание ПКЯ при таком же увеличении стромы, но с диффузным расположением фолликулов [3]; а также признаки усиленного кровотока и

■ Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) часто сопровождается ожирением, при этом наиболее неблагоприятным прогностическим фактором является абдоминальный тип.

обильная сосудистая сеть стромы, выявляемые при проведении допплерометрии и цветного картирования.

При проведении гормональных исследований при СПКЯ характерны следующие результаты: повышенный уровень ЛГ — больше 10 МЕ/л; повышенный коэффициент соотношения ЛГ/ФСГ — >2,5; повышенный уровень тестостерона.

У 30—80% женщин при СПКЯ отмечается ожирение, причем прогностически неблагоприятным фактором является абдоминальный тип. Ожирение приводит к повышению уровня инсулина крови и снижению чувствительности тканей к инсулину. Развитие инсулинорезистентности генетически детерминировано. Ожирение усугубляет имеющуюся инсулинорезистентность, которая, в свою очередь, способствует прибавке массы тела. Благодаря увели-

чению синтеза и секреции инсулина, являющихся компенсаторным ответом на резистентность тканей к инсулину, уровень глюкозы в крови поддерживается на нормальных значениях. Инсулинорезистент-ность часто сочетается с метаболическим синдромом и более выражена у больных с абдоминальным типом ожирения. Гиперинсулинемия, возникающая в результате инсулинорезистентности, сопровождается активацией симпатико-адреналовой системы, повышением реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, пролиферацией и спазмом гладко-мышечных клеток в артериальных стенках, что приводит к развитию артериальной гипертензии. Еще больше усугубляет ожирение тот факт, что ингиби-рование фермента липопротеидлипазы способствует повышению содержания триглицеридов и стимуляции аппетита. За счет усиления глюконеогенеза в печени секретируется избыточное количество глюкозы, что способствует гиперинсулинемии.

В 1980 г. у женщин с СПКЯ [10] впервые выявили инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. У описанных ими больных наряду с СПКЯ отмечалось и ожирение. В ходе дальнейших исследований было показано, что инсулинорезистентность и гиперин-сулинемия имеются не только у больных с ожирением, но и у пациенток с нормальной или даже сниженной массой тела. В настоящее время инсулино-резистентность и гиперинсулинемия считаются универсальными признаками СПКЯ. Ожирение у больных с СПКЯ четко коррелирует с инсулиноре-зистентностью и гиперинсулинемией, а также увеличивает их уровень, что усугубляет метаболические нарушения при СПКЯ. У большинства женщин с СПКЯ ожирение начинало формироваться в периоде препубертата и пубертата, а появление избыточной массы тела в эти возрастные периоды считается независимым фактором риска развития СПКЯ.

Взаимосвязь ожирения и гиперандрогенемии, выявляемая как клинически (избыточный рост волос на лице и теле, гиперандрогенная дермопатия и т.д.), так и лабораторно (повышение концентрации тестостерона, ДГЭА в крови), опосредована инсулино-резистентностью и гиперин-сулинемией. Повышенная секреция инсулина стимулирует выработку андрогенов тека-клетками яичников. Ан-дрогены же нарушают нормальное развитие фолликулов, приводя к их множественной атрезии. Кроме того, возможно подавление инсулином апоптоза, в результате чего атрезирующие фолликулы не погибают, а продолжают функционировать. Избыток инсулина стимулирует выброс ЛГ в ответ на действие го-надолиберина на гипофиз и одновременно приводит к снижению образования ГСПС печенью. Снижение уровня ГСПС сопровождается повышением содержания свободного и биологически активного тестостерона, приводящего к гирсутизму, нарушению менструального цикла, бесплодию.

Часто у родственников больных СПКЯ (у братьев, сестер) имеется инсулинорезистентность или сахарный диабет 2 типа, что указывает на наличие

■ Инсулинорезистентность и метаболические нарушения являются основными патогенетическими факторами синдрома поликистозных яичников.

генетического дефекта при СПКЯ. В связи с этим инсулинорезистентность и гиперинсулинемия свидетельствуют о нарушении липидного обмена. Жировая ткань резистентна к инсулину, в ней нарушается процесс окисления липидов, но при этом высвобождаются свободные жирные кислоты, которые влияют на синтез липопроте-инов в сторону повышения триглицеридов и снижения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [3, 4]. Показано, что дислипидемия является следствием инсули-норезистентности и гиперинсулинемии, а не гипер-андрогенемии. Так, введение аналогов ГнРГ сопровождается снижением уровня андрогенов, но не оказывает действия на уровень инсулина и инсули-норезистентность и не изменяет исходный липид-ный профиль у пациенток с СПКЯ.

Результаты успешного лечения СПКЯ опубликованы во многих работах, появившихся в последние годы [1, 6, 9, 11]. С учетом наличия или отсутствия инсулинорезистентности разрабатывается индивидуальный комплекс лечебных мероприятий при СПКЯ. Больным с нормальной массой тела и отсутствием инсулинорезистентности и гиперинсулине-

ДИБИКОР

Г 1 таурнн Ж

Устраняет дефицит Турина, Н1Д0&*4Т0ЧНМТЬ потерн?! о при 1ЮДИ1 Н АМУНИЦИИ ССрДЩ, ИСЧСЧИ Й*ТЧ1КИ I

органов. ЛФД^ГДООЧЮИ инчзы.

Пр«1л рят коррелирует углевс^ный н кнровдй обмеч. Уменьшвет инсупинарезисгентноснь.

^^^В Ищэдеюш

ПОвышМт эффективной л4ч>нин и позволяет сийить дозу

н 1>р:о■ <с-р■ -1^ рмареткинык ер(!Л"Тй г^н (ахарыоь щабт й Ч

сердечнйР недостаточности. г

I М ЦВ |

Терапия ДиЬикшршм способствует- нормализации артериального -

дзнпв-н нл и вто среднесуточной ва рнабвпьностн. ^^^^^^^^

Лрапиче«« не обладает побочными эффектах и протиеопокм»чнями.

QQO -пик. ¿РЛРМА"

ГЛхнв-а. Оргииог пер., р. 4, теп.: (ЧЙ61 ".■,■' 00 wvnw.d bihcr.ru

мии назначают антиандрогенные препараты (ци-протерон-ацетат, верошпирон, дроспиренон, дие-ногест), эстроген-гестагенные препараты.

Для лечения больных с избыточной массой тела, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией применяют сенситайзеры инсулина в сочетании с препаратами, снижающими массу тела.

В последние годы в лечение больных сахарным диабетом 2 типа включают препарат дибикор (таурин), действующим началом которого является жизненно необходимая аминокислота — таурин, который является естественным продуктом обмена серосодержащих аминокислот и обладает антиок-сидантными, осморегули-рующими, детоксикацион-ными, мембраностабилизи-рующими, гиполипидеми-ческими, сахароснижаю-щими и многообразными метаболическими эффектами. Кроме того, таурин является природным кальциевым антагонистом, регулирует уровень внутриклеточного кальция, играющего важную роль в протекании таких жизненно важных процессов, как секреции инсулина. Таурин влияет на кальций-зависимые процессы и протеинкиназу С, участвует в регуляции сосудистого тонуса, сократимости миокарда, агрегация тромбоцитов и др. Все приведенное обусловливает возрастающий интерес к препарату диби-кор (таурин) в лечении заболеваний, где основным фактором является метаболический синдром (сахарный диабет 1 и 2 типа; хроническая сердечная недостаточность, гликозидная интоксикация).

При сахарном диабете 1 и 2 типа дибикор достоверно и значительно понижает тощаковую и постпрандиальную гликемию, амплитуду гликеми-ческих колебаний и глюкозурию; положительно влияет на среднесуточный гликемический профиль. Препарат уменьшает инсулинорезистентность (НОМА — Ш). Терапия дибикором улучшает липид-ный обмен, уменьшает уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, понижает концентрацию триглицеридов, увеличивает холестерин липопротеидов высокой плотности. Лечение дибикором приводит к улучшению общего состояния больных, повышению работоспособности и т.д.

В связи с тем, что при СПКЯ основными патогенетическими факторами являются инсулинорезис-тентность и метаболические нарушения, в нашем исследовании мы применили дибикор.

Целью нашего исследования явилось изучение влияния дибикора на состояние углеводного, ли-

■ Применение дибикора (таури-на) при СПКЯ благотворно влияет на состояние углеводного, липидного обмена, инсулинорези-стентность, уменьшает объем яичников, снижает уровень ЛГ и тестостерона, способствует восстановлению функции яичников, овуляции и фертильности.

пидного обмена, репродуктивную систему, инсули-норезистентность и гиперинсулинемию при СПКЯ.

Ш МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 47 женщин с СПКЯ в возрасте от 18 до 39 лет с индексом массы тела в пределах 24—40 кг/м2.

У 17 больных с СПКЯ отмечалась нормальная масса тела (ИМТ 20—24 кг/м2), у 18 — избыточная (ИМТ — в среднем составлял — 27,9 кг/м2), у 9 — I и II степень ожирения (ИМТ — 36,6 кг/м2) и у 2-х больных отмечалась III степень ожирения (ИМТ равнялся 40 кг/м2).

Больные были разделены на 2 группы. В первую группу (23 женщины) вошли пациентки, которым для снижения массы тела на фоне диетотерапии были назначены редуксин или орлистат, а пациентам второй группы (24 больных) — только дибикор.

Всем пациентам были проведены общеклинические, лабораторные и инструментальные методы исследований. До лечения и через 3 месяца после его начала всем исследуемым больным с СПКЯ проводили радиоиммунологическое исследование уровня гормонов в крови. Также исследовали уровни ЛГ, ФСГ, прогестерона, пролактина, инсулина, ДГЭА-С, тестостерона в крови.

У всех больных определяли уровень гликемии натощак и на фоне проведения глюкозотолерант-ного теста показатели инсулина крови. Степень инсулинорезистентности определяли по индексу НОМА, для вычисления которого базальные концентрации глюкозы и инсулина перемножали и делили на 22,5. Если полученные показатели составляли более 2,7, это свидетельствовало об инсу-линорезистентности.

Всем больным проводили ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным и трансабдоминальным методами.

Через 3 месяца после проведенной терапии мы оценивали показатели гиперинсулинемии и инсу-линорезистентности, изменения уровня гормонов в сыворотке крови, а также клинического статуса больных, продолжительность менструального цикла, толщину эндометрия, наличие доминантного фолликула на 12—13 день менструального цикла. Исследования проводились на базе клиники гинекологии и андрологии РМАПО.

Статистическую обработку полученных данных и значимость различий количественных по-

Таблица 1. Индекс массы тела до и через 3 месяца после лечения дибикором

Исследуемые параметры До лечения (1 группа) До лечения (2 группа) После лечения (1 группа) После лечения (2 группа)

ИМТ, кг/м2 (10 б-ых) 22—25 (7 б-ных) 19—23 (10 б-ных) 20—23 (7 б-ных)

27,9—33,2 (12 б-х) 27—33 (6 б-ных) 26,8—30,1 (12 б-ных) 26—30 (6 б-ных

34,5—36,6 (2 б-ых) 34—37 (7 б-ных) 30,7—32,4 (2 б-ных) 30—34 (7 б-ных)

40 (1 б-ая) 40 (1 б-ная) 34,6 (1 б-ная) 34,2 (1 б-ная)

Таблица 2. Показатели ЛГ, ФСГ и тестостерона до и через 3 мес после лечения дибикором

Исследуемые гормоны Исходно 1 группа Через 3 мес 1 группа Исходно 2 группа Через 3 мес 2 группа р

ЛГ, нг/л 11±0,57 6,8±1,1 12,1±0,45 6,1±0,97 < 0,01

ФСГ, нг/л 4,4±0,21 4,1±0,03 4,6±0,43 4,3±0,46 >0,05

Тестостерон, нмоль/л 4,7±0,03 3,1±0,9 4,76±0,05 3,2±0,76 >0,05

Таблица 3. Изменение объема ПКЯ после 3-месячной терапии дибикором

Срок проведения УЗИ Объем ПКЯ, см31 группа Обьем ПКЯ, см3 2 группа

Исходно 8,6±1,2 8,9±1,04

Через 3 мес лечения 5,3±1,3 6,1±1,75

р <0,05 >0,05

казателей осуществляли с использованием критерия Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке статистических данных в исследовании принимали 0,05.

Н РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате комплексного исследования у всех пациенток было выявлено наличие эхографических признаков синдрома поликистозных яичников, при среднем объеме ПКЯ 8,6±1,2 см3, количестве фолликулов 10—12 и диаметром 8—10 мм, расположенных по периферии в виде ожерелья. На основании гормональных исследований была установлена ано-вуляция и гиперандрогения (уровень тестостерона превышал 4,7±0,03 при норме до 4 нмоль/л). Уровень ЛГ находился в пределах 11±0,57 нг/л, а содержание ФСГ равнялось 4,4±0,21 нг/л, коэффициент соотношения ЛГ/ФСГ был >2,5. Также отмечалось незначительное повышение концентрации ДГЭА-С (10,3±0,07 мкмоль/л). У 6 больных с СПКЯ была выявлена гиперпролактинемия (15—17 мкг/л), которая, возможно, оказывает стимулирующий эффект на выработку андрогенов надпочечниками. Уровень прогестерона в первой и второй половине менструального цикла находился в пределах 2—4 нмоль/л.

У 32—35% больных была выявлена инсулиноре-зистентность. Число случаев инсулинорезистент-ности у больных с СПКЯ и нормальной массой тела варьировал в пределах от 21 до 37%.

После проведения 3-месячного курса терапии в обеих группах отмечалось снижение уровня глюкозы натощак (6,1±0,1 и 5,3±0,04 ммоль/л) и через 30—60 мин после приема 75 г глюкозы при проведении глюкозотолерантного теста (с 10,7±0,5 до 7,8±0,7 ммоль/л). У женщин с избыточной массой тела с 23,6 до 10,8 мЕД/мл выявлено значительное снижение уровня инсулина. Одновременно с этим было выявлено уменьшение инсулинорезистентности (индекс НОМА ниже 2,7). Лучший эффект за 3 месяца терапии был достигнут у больных с СПКЯ и избыточной массой тела, у которых отмечалось снижение ИМТ. Результаты исследования ИМТ до и после терапии дибикором приведены в таблице 1.

Продолжительность менструального цикла у больных обеих групп сократилась с 50—60 дней до 32—38 дней, а толщина эндометрия увеличилась от 5 до 7 мм, а в 7 случаях выявлен доминантный фолликул в диаметре 16—21 мм на 12—13 день менструального цикла по данным УЗИ мониторинга яичников.

Параметр Исходные значения Через 8 нед терапии Р

Общий холестерин (ОХ), ммоль/л 5,7±0,3 4,3±0,07 <0,001

ХСЛПНП, ммоль/л 3,4±0,08 2,9±0,2 <0,05

ХСЛПВП, ммоль/л 1,21±0,03 1,39±0,1 >0,05

Триглицериды 1,89±0,03 1,5±0,02 <0,001

Глюкоза крови, ммоль/л 6,1±0,1 5,3±0,04 <0,01

САД, мм рт.ст. 160 125 <0,05

ДАД, мм рт.ст. 95 70 <0,05

Таблица 4. Динамика показателей жирового обмена, глюкозы крови и АД у больных при СПКЯ

Изменение уровня гормонов через 3 месяца после проведенной терапии приведены в таблице 2.

У 6 больных отмечалось умеренное повышение уровня пролактина. После лечения дибикором уровень пролактина у этих больных имел тенденцию к снижению, но эти изменения были статистически не значимы. После проведенного лечения коэффициент соотношения ЛГ/ФСГ практически достиг нормы.

При проведении УЗИ в динамике было отмечено достоверное уменьшение объема яичников, более выраженное у больных с СПКЯ и избыточной массой тела. Результаты этих исследований приведены в таблице 3.

В течение 3 месяцев после лечения дибикором было отмечено улучшение показателей липидного обмена, глюкозы крови и артериального давления вплоть до их нормализации. Результаты исследования этих показателей до и через 3 месяца терапии дибикором у больных обеих групп с СПКЯ были примерно идентичны, они приведены в таблице 4.

Исходя из представленных данных мы считаем, что применение дибикора при СПКЯ благотворно влияет на состояние углеводного, липид-ного обмена, инсулинорезистентность, уменьшает объем яичников, снижает уровень ЛГ и тестостерона, у некоторых больных приводит к восстановлению функции яичников, овуляции и фертильно-сти.

Необходимо отметить, что более эффективно применение дибикора у пациенток с избыточной массой тела (после снижения массы тела). Следовательно, можно рекомендовать сочетать применение дибикора при СПКЯ с приемом препаратов, снижающих массу тела (редуксином, орлистатом) на фоне низкокалорийной диеты, содержащей не более 25—30% жира, углеводов (медленноусвояе-мых — 55—60%), белков — 15% от общей калорийности рациона. Также рекомендуется ограничить употребление соли и сочетать диетотерапию с повышением физической активности.

При применении дибикора у больных сахарным диабетом 2 типа подобные результаты были получены в отношении углеводного, липидного обмена, инсулинорезистентности. Назначение дибикора при сахарном диабете 2 типа [5] сопровождалось снижением уровня гликемии натощак и постпрандиальной гипергликемии, а также уменьшением инсулинорезистентности, поэтому авторы рекомендуют включить дибикор в схему лечения больных сахарным диабетом 2 типа. Препарат доказал свою высокую эффективность при длительном применении (в течение 6 месяцев и более).

В связи с тем, что механизм действия дибикора обеспечивает улучшение действия инсулина на уровне периферических тканей, повышая связывание инсулина с рецепторами, то есть приводит к уменьшению инсулинорезистентности, применение препарата у больных с СПКЯ патогенетически обосновано. За счет уменьшения синтеза липо-протеидов низкой плотности и повышения выработки липопротеидов высокой плотности и умеренного снижения триглицеридов препарат также оказывает антиатерогенный эффект. Побочных реакций при применении дибикора не наблюдалось. Препарат не имеет противопоказаний к применению.

Таким образом, комплекс эффектов, оказываемых дибикором, позволяет говорить о том, что действие препарата направлено на разрыв порочного круга метаболических нарушений, имеющих место при СПКЯ, а безопасность, доказанная успешным применением и клиническими исследованиями, позволяет применять указанный препарат для лечения данной патологии.

Н ВЫВОДЫ

1. Применение дибикора при СПКЯ в течение 3 месяцев сопровождается снижением уровня глюкозы, инсулина крови натощак и инсулинорезис-тентности на фоне уменьшения ИМТ.

2. Лечение дибикором приводит к нормализации показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, ТГ).

3. Уровни ЛГ и Т достигают нормальных значений через 3 месяца после начала лечения дибикором.

4. У больных с СПКЯ после лечения дибикором вы-

является уменьшение продолжительности менструального цикла, увеличение толщины эндометрия, а у некоторых из них наличие доминантного фолликула.

5. При УЗИ в динамике наблюдается значительное уменьшение объема яичников.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анциферов М.Б., Григорян О.Р., Чернова Т.О.Возможности применения препарата Сиофор (метформина гидрохлорид) у женщин с поликистозом яичников и избыточной массой тела. // Проблемы репродукции .— 2001.— №2. — С. 15—30.

2. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с ПКЯ: Автореф. дис. ... д-ра мед.наук. — М., 1996;48.

3. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекуляр-но-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с СПКЯ: Автореф. дис. д-ра мед.наук. — М., 2001.

4. Кононенко И.В. и соавт. // Проблемы эндокриноло-гии.1999.— №2.— С. 36—41.

5. Кочергина И.И., Доскина Е.В., Аметов А.С. Лантус и Диби-кор в лечении сахарного диабета 2 типа. // Балтийский Форум современной эндокринологии.

(сборник материалов) Санкт-Петербург, 1—2 июня 2008.

6. Манушарова Р.А., Черкезова Э.И.Современные подходы к лечению поликистоза яичников. // Сборник материалов XI Российского национ. Конгресса «Человек и ле-

карство» (19—23 апреля 2004: Москва).— 2004.— С.243.

7. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. — М: ГЭОТАРМЕДИА, 2006; издание 2:340.

8. Мкртумян А.М., Подачина С.В., Петраченко В.В. Диби-кор — эффективное и безопасное средство для лечения сахарного диабета //Фармакотерапия в эндокринологии. — 2008. — №2. — С. 3—7.

9. Смирнова А.А. Прогнозирование исхода индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников: Автореф. дис. ... канд.мед.наук.— М., 2004; 21 с.

10. Чернуха Г.Е., Сметник В.П.Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия. // Проблемы репродукции .— 2001.— №1.— С. 177—179.

11. Burghen J., et al. // Journal Clinic Endocrinol.Metabolism. — 1980. — vol. 50.— P. 113—116.

12. Маnusharova R.A., et al. Remote results of treatment of different forms of Polycistic ovaries (PGO) // Abstracts of 4-th International Congress the young women at the Rise of the 21-th Centuary Gynecological and Reproductive Issues in health and Disease (18—21 Nov.1998: Athens, Greece).— 1998.— P.79.

Tna.ui |И01гм> доггог.ш-т Национальные Kw-npeftbi ii" Gmt4>fHii йртНнвд ли к,hi.-i; собнрпют ['Г-.Г|у|1|Ил рпсслЛ ск ii к н 'japytitJCHbia. -пичналигтив в

ftlVjunk pffLiHpfiTrt|>imi< HfAhi^kHU,

фги jnarpMMi кгстгкгм виой терапии pi инф^кцч^к нИ* GuKflertn

Мероприятия Кои.-ресчн :1р^д:тг.ьле ■'M ПКПЧП ОЛИ Mpj'H'Hi. ЧГКЦЛЛГГЧ, CUM nilWrUNH, чр ;. l .lib Jj II iTüAbNk, клчкнчегкрич и pajäDpj чи ч окпатыпа-

Уважаемые коллег л! Цяжрепннальшя общественная организация * Российское рчсиирягорноеобпцсстм» приглашает Dec с IG по 19 ноября £QtO г, принять уастне в работе

XX Нпцио! сального Конгресса по йолезият органов дыхания

Конгресс^осточтся sльаюин Вм^чйеной впадении госулщк-твеи-ной слушби npir П^ЕПи.дащ ГФ cid ;i,-.prry: Mikiiu, прйспгкт Бrpiвденете. HJ

Национал! ■ шт спнар про&ин. связанных-с ни школ ;и.и Dpow-ri-cticciiHKiOH тсзисо*

ИНН ЮртНниЙ «ШЧНННННПН [||||'^HI1P ЛНЯЧННН, 4 ИДОТЙППОН K-Ott Г (№«■■*, нн|нлгич|н

иг спнггр прочим. связанных -с

чми1Ч?нннн нгч н OfirtHiJ» АНХЧПИЧ.

Б рагнхах Кйигртсса «жггедий .ip(i хшнг 141 гт^нrf* сессич. тинкпи'и пи--

ГНЯМС. 4ii! IJ J

Конгресса писгея выставка мгдоцчл-iMSW ОС<Ч>У.ЮВаНиА, JtiHeffTWrtHriK гребет» и пмймрын.нк-щкр и:п.1те-л1. 1/кик групп.

."Ijpri мпрыриМмнинс- участники iMitf irrnirHHTCT гертнфчиатогн. натгрнала-

XX Нл ц.чечшлъ'чмй Конгресс iro

MMJIfiN ирГАИиЛ лы Kd llil-я Hj-.'.jv ri j

Юйчлей|гыл и iiws-iiniiir шторки

рИЯНТШ рм Hpätflrpuoä ПН,Т.Н1|.ННН Рпсснн. ширин сс (Tjji[».u:i[iie iu рг iviueiB-ibiwn ypuartt.

OpniDfClirer ftllMIIUTrj

L I ||кч-.Ч TC JUlWI Ol' i.'IIIi l riLhS г Г|- H Ljri II.UT. Iii J .iWk rpijlll :ч|1ч фПрГЧ*- С ] йПр? .IS llü П I ИЮЛЯ 2|| !(l I I :■: Г-iflTe

Müü п Росгчискгпи респмрнтирние Ынцгс-рцо iVY»-w.pulmc™lofli.nj. Длн утэгтт в Конкурсе waniyiuix учгныдсле.гугт

üTfipARMThl'rT.VAhkyhi .ЧЯЙку ПО *ftj>«y JllillMiiJDl I№>11■ н■ l.n i, i ] чтиJuiHt(± К ЯАЯкК9 WiliiM-lif ÜU Hfl САЙТ« "■ПЧ'.ра1мЮМ|О01УЛИ

ei спштурспнп, уттстти1 ■ ■hi^iifi 'i пр^грлчк*- KuHi^irm, L ггклл^мо-инфорчлцнчигиые ^лрти:

\ rnrjiTT, Ишч HJ4, y.i, II -А ] Ги|-'-| ■ ■ I II,

Тгл.i (JS51 ÜHi Ofi 52, Я ILK .12 15. E-infefil! ri'l'mfUHOPrmil-TU. ft* n, pnl mnrinlnay.nj

Дг»т yiocTii я □ пыставке:

ЧгН"ТНМ|. Шгич-'ЩЬИ РИЙ Tr.i. Р (4Я5) 33 44. Е-тлИ: сжрортиГ?п£.ги

Пс пгтчрисин РГ|-ЧСТРЗ_|ИИ 1Г М'РЧ-ГГЧ'РГНЧЯ

hi пр-гчя Кш-1 А ■.|Г- ~--.|||......... К у: 111.1

ниш HJUJunyMpBft-iiLiJij imiBiHi A M^fKftBfn, кй Д^нОД 11<мтря

■ пр^дааритглмм'П р^гитрщм я: е-mail: rrnirrOOlPnmblrr.ra

• ПрЛЖЬПАМИГ:

To.i.StiMl

e-rrmll liift'KBli'iTniljbiT.rv . ,1.лп HI iirT|:,i:ii'i :K учиптаэЛи ттл. 2А 1-И-&7