CC BY
17
К.А. Булка, С.П. Сидоров, О.В. Чубарь, М.А. Метелица «Влияние дексаметазона на течение интоксикации при моделировании ингаляционного поражения сернистым ипритом»
https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-3-111-114
<сс)
ВЛИЯНИЕ ДЕКСАМЕТАЗОНА НА ТЕЧЕНИЕ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ИНГАЛЯЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ
К.А. Булка1*, С.П. Сидоров2, О.В. Чубарь2, М.А. Метелица2
1ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России 194044, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 6
2 ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Минобороны России 195043, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, д. 4
|В настоящей работе представлена оценка эффективности курсового внутримышечного введения дексаметазона в дозах 1 или 4 мг/кг при ингаляционном поражении аэрозолем сернистого иприта. С этой целью рассчитывали средние летальные дозы, медианное время гибели и коэффициенты защиты при ингаляционном поражении сернистым ипритом крыс с помощью микроспреера. В использованном режиме лечения дексаметазон показал низкую эффективность, вероятно, связанную с его плейотропным эффектом на иммунную систему.
■ Ключевые слова: сернистый иприт, дексаметазон, микроспреер, коэффициент защиты Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Булка К.А., Сидоров С.П., Чубарь О.В., Метелица М.А. Влияние дексаметазона на течение интоксикации при моделировании ингаляционного поражения сернистым ипритом. Биомедицина. 2020;16(3):Ш-П4. М1р8:/Мо1.о^Л0.33647/2074-5982-16-3-Ш-П4
Поступила 29.06.2020
Принята после доработки 10.07.2020
Опубликована 10.09.2020
■ The current work assesses the efficacy of a course of intramuscular administration of dexamethasone at doses of 1 or 4 mg/kg when modelling sulphur mustard aerosol inhalation injury. To this end, the average lethal doses, the median death time and the protection coefficients were calculated for rats with sulphur mustard inhalation injury induced by a micro-sprayer. In the treatment regimen used, dexamethasone showed low levels of efficacy, possibly due to its pleiotropic effect on the immune system.
СЕРНИСТЫМ ИПРИТОМ
EFFECTS OF DEXAMETHASONE ON THE COURSE OF INTOXICATION WHEN MODELLING MUSTARD GAS INHALATION INJURY
Kirill A. Bulka1*, Sergey P. Sidorov2, Oleg V. Chubar2, Mariya A. Metelitsa2
1 S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defence of Russia 194044, Russian Federation, Saint Petersburg, Lebedeva str., 6
2 State Scientific Research Test Institute of Military Medicine of the Ministry of Defence of Russia 195043, Russian Federation, Saint Petersburg, Lesoparkovaya str., 4
Keywords: sulphur mustard, dexamethasone, micro-sprayer, protection coefficient Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
For citation: Bulka K.A., Sidorov S.P., Chubar O.V., Metelitsa M.A. Effects of Dexamethasone on the Course of Intoxication when Modelling Mustard Gas Inhalation Injury. Journal Biomed. 2020;16(3):111-114. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-3-111-114
Submitted 29.06.2020 Revised 10.07.2020 Published 10.09.2020
Введение
Сернистый иприт (далее — иприт) — токсичный химикат алкилирующего действия, который неоднократно использовался в качестве отравляющего вещества в войнах и вооруженных конфликтах. Наибольшая опасность применения токсичных химикатов в современном мире исходит от террористических организаций [8], для которых дешевизна и простота синтеза иприта могут являться важными факторами для его использования [3]. Одним из основных путей поступления иприта в организм является ингаляционный, а дыхательная система — одна из основных его мишеней [5, 10, 11]. Патогенез отравлений ипритом, в т. ч. ингаляционных, до сих пор изучен недостаточно. Известно, что ал-килирование сопровождается гибелью клеток по пути апоптоза и некроза [2] и приводит к развитию воспалительного иммунного ответа [6]. Из литературных источников известно, что глюкокортикостероиды (ГКС) рассматриваются как одна из перспективных групп лекарственных средств в терапии отравлений ипритом [9]. Показана эффективность ГКС в эксперименте на крысах с ипритом, где дексаметазон вводился однократно в дозе 8 мг/кг [7]. Дексаметазон использовали в терапии отравленных ипритом во время Ирано-Иракской войны [4].
Целью исследования явилась оценка влияния дексаметазона на течение интоксикации сернистым ипритом при моделировании ингаляционного поражения.
Материалы и методы
Работа была выполнена на 72-х белых беспородных крысах-самцах массой 200-220 г,
112
полученных из питомника лабораторных животных «Рапполово». Для моделирования ингаляционного поражения использовали микроспреер MicroSprayer® Aerosolizer («Penn-Century Inc.», США, модель IA-1B-R). Животных наркотизировали золети-лом («Virbac», Франция) внутримышечно в дозе 15 мг/кг, после чего интубировали ми-кроспреером до уровня бифуркации трахеи и вводили токсикант в 4% р-ре диметилсуль-фоксида в объеме 100 мкл на 100 г массы тела. Дексаметазон вводили внутримышечно с 1-х по 4-е сут интоксикации 2 раза в день. Животным группы контроля вводили физ. р-р в эквивалентном р-ру дексаметазо-на объеме и схеме терапии. За животными наблюдали в течение 14-ти дней после введения иприта.
Оценивали клинические проявления интоксикации, регистрировали сроки гибели животных, рассчитывали среднюю летальную дозу (ЛД50) и коэффициент защиты (КЗ). Оценку доверительных интервалов для частот выживания рассчитывали по методу Уилсона. Расчёт ЛД50 проводили методом пробит-анали-за, используя обобщенную линейную модель регрессионного анализа с биномиальным откликом и пробитной функцией связи. КЗ рассчитывали по формуле: КЗ = ЛД50*/ЛД50 где ЛД50* — средняя летальная доза в группе лечения, ЛД50 — средняя летальная доза в группе контроля [1]. Стандартную ошибку КЗ рассчитывали по методу С.С. Вайля. Сравнение показателей срока гибели между группами проводили по критерию Краскела — Уоллиса с поправкой на множественность сравнений по методу Бенджамини — Кригера — Иекутиели. Критическим уровнем значимости считали p=0,05.
К.А. Булка, С.П. Сидоров, О.В. Чубарь, М.А. Метелица «Влияние дексаметазона на течение интоксикации при моделировании ингаляционного поражения сернистым ипритом»
Таблица. Результаты оценки эффективности дексаметазона на модели ингаляционного поражения ипритом у крыс
Table. Results of assessing the dexamethasone efficacy in a rat model of inhalation mustard disease
Доза иприта, мг/кг Количество животных Доля выживших животных
Пало Всего [95%-ный доверительный интервал], %
Контроль, ЛД50 = 1,37±0,14 мг/кг
1,25 0 6 100 [60,9-100]
1,40 4 6 33,3 [5,9-70,0]
1,75 5 6 16,7 [0,9-56,4]
2,0 6 6 0 [0,0-39,0]
Дексаметазон 1 мг/кг, ЛД50 = 1,59±0,18 мг/кг
1,25 0 6 100 [60,9-100]
1,40 2 6 66,7 [29,9-94,1]
1,75 4 6 33,3 [9,7-70,0]
2,0 6 6 0 [0,0-39,0]
Дексаметазон 4 мг/кг, ЛД50 = 1,49±0,25 мг/кг
1,25 2 6 66,7 [29,9-94,1]
1,40 2 6 66,7 [29,9-94,1]
1,75 4 6 33,3 [9,7-70,0]
2,0 6 6 0 [0,0-39,0]
Результаты исследований
У некоторых животных групп контроля и лечения регистрировали свистящие дистантные хрипы, затруднение выдоха и видимое вовлечение в процесс дыхания резервной дыхательной мускулатуры. В таблице представлены результаты оценки эффективности дексаметазона на модели ингаляционного поражения ипритом.
При анализе полученных данных выявлено, что курсовое применение дексаметазона в дозах 1 или 4 мг/кг увеличивает выживаемость крыс в незначительной степени, при этом КЗ составили КЗ , =1,16±0,25 и КЗ . =1,09±0,29.
Медианное время гибели при эндотрахе-альном введении токсиканта в дозе 2,0 мг/кг в группе контроля составило 3,0 (2,9-3,2) сут, в группах животных, получавших дексаме-тазон в дозах 1 или 4 мг/кг, — 3,9 (3,7-4,3) и 4,0 (3,0-5,0) сут соответственно (p<0,05).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Куценко С.А. Основы токсикологии. СПб.: Фолиант, 2004. 720 с. [Kutsenko S.A. Osnovy toksi-kologii [Toxicology bases]. St. Petersburg: Foliant Publ., 2004. 720 p. (In Russian)].
Полученные данные свидетельствуют о том, что курсовое применение дексаметазона способно увеличивать продолжительность жизни лабораторных животных при ингаляционной интоксикации ипритом.
Заключение
Таким образом, результаты проведенного эксперимента показали низкую эффективность курсового применения дексаметазо-на при терапии ингаляционного поражения ипритом. Вероятно, это связано с плейотроп-ным эффектом ГКС на иммунную систему, который развивается наряду с их противовоспалительным действием. Данное обстоятельство не позволяет рассматривать дексамета-зон в качестве препарата выбора для терапии ингаляционных поражений ипритом, особенно при интоксикациях, сопровождающихся выраженным резорбтивным действием.
2. Саватеев А.В., Стосман К.И., Саватеева-Любимова Т.Н. Апоптоз и воспаление в патогенезе интоксикации ипритом. В кн.: Труды Института токсикологии, посвященные 75-летию со дня основания
/ Под ред. проф. С.П. Нечипоренко. СПб.: Элби-СПб, 2010. С. 273-289. [Savateev A.V., Stosman K.I., Savateeva-Lyubimova T.N. Apoptoz i vospaleniye v patogeneze intoksikacii ipritom [Apoptozis and inflammation in yperite intoxication pathogenesis]. In: Trudy Instituta toksikologii, posvyashenniye 75-letiyu so dnya osnovaniya [Toxicology Institute works admitted to 75th anniversary till foundation]. Ed. by prof. S.P. Nechiporenko. St. Petersburg: Elbi-SPb Publ., 2010. P. 273-289. (In Russian)].
3. Супотницкий М.В., Шило Н.И., Ковтун В.А. Химическое оружие в Ирано-Иракской войне 1980-1988 годов. 3. Медицинские последствия химической войны. Вестник войск РХБ защиты. 2019;3(3):255-288. [Supotnitskiy M.V., Shilo N.I., Kovtun V.I. Chimicheskoe oruzhie v Irano-Irakskoj vo-jne 1980-1988 godov. 2. Primeneniye khimicheskogo oruzhiya v boyevikh deystviyakh. [Chemical weapon in Iran-Iraq war 1980-1988. 3. The usage of chemical weapon in battle action]. Vestnik vojsk RHB zashchity [Radiation, Chemical and Biological Protection Corps Messenger]. 2019;3(3):255-288. (In Russian)].
4. Hosseini K. Pulmonary manifestations of mustard gas injury: a review of 61 cases. Iranian Journal of Medical Sciences. 1989;14:20-26.
5. Jiang Y.Y., Li Z., Yu D., Xie J., Zhu X., Zhong Y Changes in inflammatory factors and protein expression
in sulfur mustard (1LD50)-induced acute pulmonary injury in rats. Int. Immunopharmacol. 2018;61:338-345.
6. Malaviya R., Sunil V.R. Inflammatory mechanisms of pulmonary injury induced by mustards. Toxicol. Lett. 2015;244:2-7.
7. Vojvodic V., Milosavijevic Z., Boscovic B., Bojanic N. The protective effect of different drugs in rats poisoned by sulfur and nitrogen mustards. Fundamental and Applied Toxicology. 1985;5:160-168.
8. Wattana M., Bey T. Mustard gas or sulfur mustard: an old chemical agent as a new terrorist threat. Prehospital and Disaster Medicine. 2009;24(1):19-29.
9. Wigenstam E., Rocksen D., Ekstrand-Hammarstrom B., Bucht A. Treatment with dexamethasone or liposome-encapsuled vitamin E provides beneficial effects after chemical-induced lung injury. Inhal. Toxicol. 2009;21(9):58-64.
10. Xiaoji Z., Xiao M., Rui X., Haibo C., Chao Z., Chengjin L., et al. Mechanism underlying acute lung injury due to sulfur mustard exposure in rats. Toxicology and Industrial Health. 2016;32(8):1345-1357.
11. Yu D., Bei Y., Li Y., Han W., Zhong Y., Liu F., et al. In vitro the differences of inflammatory and oxidative reactions due to sulfur mustard induced acute pulmonary injury underlying intraperitoneal injection and intratracheal instillation in rats. Int. Immunopharmacol. 2017;47:78-87.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ | INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Булка Кирилл Александрович*, ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; e-mail: visoret@list.ru
Сидоров Сергей Павлович, к.м.н., ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Минобороны России; e-mail: gniiivm 2@mil.com
Чубарь Олег Владимирович, д.м.н., ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Минобороны России; e-mail: gniiivm 2@mil.com
Метелица Мария Александровна, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Минобороны России; e-mail: gniiivm 2@mil.com
Kirill A. Bulka*, S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defence of Russia; e-mail: visoret@list.ru
Sergey P. Sidorov, Cand. Sci. (Med.), State Scientific Research Test Institute of Military Medicine of the Ministry of Defence of Russia; e-mail: gniiivm 2@mil.com
Oleg V. Chubar, Dr. Sci. (Med.), State Scientific Research Test Institute of Military Medicine of the Ministry of Defence of Russia; e-mail: gniiivm 2@mil.com
Mariya A. Metelitsa, State Scientific Research Test Institute of Military Medicine of the Ministry of Defence of Russia; e-mail: gniiivm 2@mil.com
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
