CC BY
14
Ю.Ю. Ивницкий', В.Н. Малаховский2, В.Л. Рейнюк2, Т. В. Шеффер2
РАННИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОСТРОГО РЕЗОРБТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ВЫСОКОТОКСИЧНЫХ АЛ КИЛИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ
1 ФГУН Институт токсикологии ФМБА России, г. Санкт-Петербург 2 Военно-медицинская академия им. С.М.
Кирова, г. Санкт-Петербург
Ju.Ju. IvnitskyV.N. Malakhovsky2, V.L. Rejniuk2, T.V. Schäfer2
INITIAL MANIFESTATIONS OF THE ACUTE SYSTEMIC ACTION OF HIGHLY
TOXIC ALKYLATING AGENTS
1 Federal State Scientific Institution Institute of toxicology FMBA of Russia, St. Petersburg 2 S. M. Kirov Military Medical
Academy, St. Petersburg
Ключевые слова: иприты, ранние проявления острого резорбтивного действия, неврологические расстройства, недееспособность, медикаментозная профилактика.
Keywords: mustard agents, initial manifestations of the acute systemic action, neurological disorders, disability, medicinal prevention.
Цель: на основе анализа литературных данных выявить условия, при которых неврологические проявления острого резорбтивного действия ипритов лимитируют сроки сохранения дееспособности поражённых; определить перспективные направления медикаментозной профилактики этих нарушений. Результаты: в ближайшие часы после воздействия ипритов в поражающих дозах, у пострадавших возникает комплекс неврологических расстройств, наиболее характерными из которых являются эметический синдром, головная боль, слабость, а при летальных дозах — адинамия, тремор и судороги. При изолированном перкутанном воздействии сернистого иприта эти расстройства лимитируют сроки сохранения дееспособности пострадавшими и определяют характер медицинской помощи, необходимой им на догоспитальном этапе. В случае использования противогазов в комбинации с защитой специфически чувствительных к иприту участков кожи, острые неврологические расстройства могут быть единственной причиной обратимой утраты дееспособности пострадавшими.
Вывод: перспективными направлениями медикаментозной профилактики и лечения ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов являются применение противо- рвотных, обезболивающих средств, а также устранение эндогенной токсемии, обусловленной медиаторами воспаления и биологически активными веществами желудочно-кишечного происхождения.
The aim: on the basis of literature data, to determine underwhich conditions neurological manifestations of the acute systemic action of mustard agents limit terms of the development of disability.
Results: within few hours after acute effective-dose exposures to mustard agents, the set of neurological disorders becomes apparent, of which the emesis syndrome, headache, lassitude, and, in case of lethal doses, adynamia, tremor and seizures, are most typical. Under condition of transdermal exposure to mustard gas, these disorders may both limit terms of the development of disability in casualties and
determine the needfor medical care at the pre-hospital stage. In case of the application offully effective gas masks combined with the protection of skin sites specifically sensitive to mustard agents, acute neurological disorders constitute the only cause of the reversible disability in exposed contingents. Conclusion: promising approaches to the medicinal prevention and the therapy of initial manifestations of the acute systemic action ofmustard agents are the application ofanti emetic and analgesic remedies combined with the disposal of endogenous toxemia, to which essential contributors are inflammatory mediators and biologically active substances of the gastro-intestinal origin.
Вещества алкилирующе-
го действия — в особенности, бис-ю-галогенированные тиоэфиры и третичные алифатические амины (ипри- ты) — относятся к числу наиболее опасных токсикантов. Их способность формировать стойкие очаги заражения, проникать в организм различными путями, впитываться в защитное обмундирование, «немой» контакт с этими веществами превращают защиту от них в сложную техническую проблему [11]. Далеко не все механизмы токсического действия ипритов ясны даже через 94 года после начала их применения в качестве отравляющих веществ (ОВ), антидотная профилактика поражений не разработана, а лечение требует значительного ресурса сил и средств медицинской службы [14].
Несмотря на ограничения, налагаемые на оборот ипритов Конвенцией о запрещении химического оружия (1993г.), возможность поражения ими людей при работах по уничтожению химического оружия или при случайном контакте с химическими боеприпасами минувших войн сохраняется [1]. Технологическая доступность и низкая себестоимость производства делают иприты потенциальным средством совершения террористических актов [10]. Примечателен и тот факт, что запрет ОВ гаагской декларацией 1899г. не предотвратил их применения подписавшими её странами во время Первой мировой войны. Эти обстоятельства требуют всесторонней осведомлённости военных врачей о проявлениях токсического действия ипритов.
В программах подготовки врачей до -статочно полно представлены вопросы патогенеза, диагностики и лечения местных ипритных поражений [2]. Меньше внимания уделено резорбтивному действию ипритов. Недостаточно освещен инкапаситирующий эффект при резорб- тивном действии, который, при определённых условиях, опережает клиническую манифестацию местного действия ипритов. Эти условия, существенные для прогнозирования изменений работоспособности контингентов, подвергшихся воздействию ипритов, а также структуры и динамики возникновения потерь, анализируются в настоящем обзоре.
Ранние (т. е. возникающие до клинической манифестации местного действия) резорбтивные эффекты наблюдались при применении сернистого иприта в виде пара или тумана, при загрязнении кожи жидким ипритом или при его поступлении в пищеварительный тракт. В их числе — тошнота, рвота, анорексия, диарея, головная боль, слабость, одышка, головокружение, чувство тревоги [16], атаксия, тремор, судороги, нарушение сознания различной степени [6], иногда - судороги, сменяющиеся сомноленцией, в наиболее тяжёлых случаях — адинамия и шок [4]. Аналогичную симптоматику вызывают и азотистые иприты, применяемые в качестве цитостатиков [13].
Неврологические проявления острого резорбтивного действия ипритов (таблица) могут предшествовать как их местным эффектам, так и развитию панцито
пении, а у части пострадавших — лимитировать продолжительность жизни. Например, при потоплении немецкой авиацией англоамериканских судов, перевозивших химическое оружие, в бухте Бари 2 декабря 1943г., более 600 человек оказались в воде, загрязнённой нефтепродуктами с примесью сернистого иприта. Отсутствие информации о характере воздействия не позволило своевременно провести санитарную обработку пострадавших, в результате чего 83 из них погибли, а остальным потребовалось длительное лечение.
Менее чем через 4ч., при поступлении в госпитали, у пострадавших отмечалась заторможенность, в то время как жалобы на раздражение глаз появились через 4-6ч., кожная эритема — через 1214ч., а симптомы раздражения респираторного тракта — через 36ч. Первые случаи гибели наблюдались через 18ч. (до перехода дерматита в буллёзную стадию), в то время как случаи гибели от пневмонии — не ранее 5 суток после воздействия токсиканта [4]. В ближайшие 3 суток после воздействия, от ре- зорбтивных эффектов, клинически проявлявшихся шоком, адинамией и заторможенностью, погибли 34 человека (6% пораженных, или 41% всех погибших). Тяжелых местных поражений и проявлений панцитопенического синдрома, способных вызвать утрату дееспособности и смерть, у погибших в эти сроки не было. Таким образом, при преимущественно перкутанном поступлении иприта в летальных дозах неврологические и сосудистые проявления его резорбтивного действия (угнетение центральной нервной системы и шок) могут определять клинические проявления интоксикации и структуру потерь.
После острого воздействия ипри- тов в нелетальных дозах, в клинической картине ранних резорбтивных эффектов интоксикации проявлялись эметиче-
ский синдром (тошнота + позывы к рвоте + рвота), головная боль и слабость [6]. В ближайшие часы после экспериментального воздействия паров сернистого иприта в нелетальных токсодозах на людей, защищённых противогазом, наблюдались неврологические нарушения, опережавшие пик проявлений дерматита на срок от 1 до 11 суток [16]. Наиболее характерные из них — тошнота (у 58% поражённых), головная боль (42%), слабость (38%) и рвота (19%). Отмечена корреляция между продолжительностью проявлений эмегического синдрома и тяжестью развивавшегося впоследствии дерматита: в тех случаях, когда тошнота с периодическими приступами рвоты продолжалась 48ч., поражение кожи было наиболее тяжёлым.
Головная боль возникала в ближайшие часы после воздействия и продолжалась, в наиболее тяжёлых случаях, до 7 суток с последующими рецидивами. Боль
локализовалась преимущественно в лобной части головы, носила постоянный характер и была резистентна к лечению не- опиоидными анальгетиками. В некоторых случаях интенсивная головная боль была основной причиной госпитализации, поскольку поражение кожи у этих пациентов было лёгким.
Возникавшая в эти же сроки слабость сохранялась, как правило, в течение недели после воздействия; в тяжёлых случаях наблюдалась адинамия. Более редкими симптомами были боль в животе, диарея, тремор, головокружение, одышка, чувство тревоги (в 14, 11, 7, 6, 5 и 3% случаев, соответственно).
В упомянутом исследовании действия паров сернистого иприта в нелетальных токсодозах на людей, защищённых противогазом [16] порог токсодо - зы для ранних резорбтивных эффектов был близок к таковому для эритематозно- го поражения наиболее чувствительных к иприту участков кожи — промежности,
ягодиц и подмышечных впадин, составляющему 200 мг • мин/мЗ.
Пороговая величина площади участка кожи, заражённого жидким сернистым ипритом, для ранних резорбтивных эффектов составляет 20см2 — т.е., около 0,1% поверхности тела. При локальном воздействии жидкого иприта на участок кожи величиной около 5% поверхности тела, тяжёлые резорбтивные эффекты отмечались одновременно с переходом дерматита в буллёзную стадию, т. е., через 14ч. после воздействия [14].
Приведённые данные отчётливо показывают, что характер медицинской помощи, необходимой пострадавшим от изолированного перкутанного воздействия иприта, на догоспитальном этапе определяется,
преимущественно, его ранними резорбтивными эффектами — в первую очередь, неврологическими расстройствами. Такая ситуация характерна для поражений парами иприта контингентов, экипированных противогазами при отсутствии средств защиты кожи, а также для случаев контаминации кожно -го покрова жидким ипритом.
Значимость ранних проявлений острого резорбтивного действия ипри- тов определяется их влиянием не только на характер медицинской помощи, необходимой пострадавшим, но и на профессиональную работоспособность людей, подвергшихся контаминации. В период Второй мировой войны этот вопрос был изучен на модели, предусматривавшей острое воздействие паров сернистого иприта на военнослужащих, экипированных противогазами. Как состояние частичной недееспособности испытуемых расценивалась неспособность преодолеть полосу препятствий или совершить марш-бросок (9,6 км); полная недееспособность констатировалась при утрате способности защитить себя, ведя огонь из автоматического стрелкового оружия. Индивиду
альные показатели дееспособности использовались для оценки боеспособности подразделения [17].
Установлено, что, в зависимости от токсодозы ОВ, сроки сохранения дееспособности участниками эксперимента лимитировались различными факторами. Токсодозы, вызывавшие у защищённых противогазами военнослужащих в летнем обмундировании поражение лишь промежности, ягодиц и подмышечных впадин, выводили их из строя, главным образом, за счёт болезненности соответствующих участков кожи. Боеспособность подразделения снижалась при этом на 50, 90 и 100% на 5, 9 и 11 сутки. Выраженность резорбтивных эффектов не достигала уровня, достаточного для утраты участниками эксперимента дееспособности. Поэтому с помощью защитного снаряжения, исключавшего воздействие токсиканта на промежность и ягодицы, снижение боеспособности
подразделений удавалось предотвратить.
При повышении токсодозы паров иприта до уровня, обеспечивавшего поражение всего кожного покрова (исключая промежность и ягодицы, защищённые специальным
снаряжением), начальные признаки дерматита возникали через 12-24 ч. после воздействия. В отсутствие резорбтивных эффектов, дерматит мог бы привести испытуемых в состояние недееспособности не ранее чем на вторые сутки после воздействия — т.е., при переходе в буллёзную стадию. Однако, в действительности, 31% из них утратили дееспособность в течение первых суток после воздействия — т.е., до появления инкапа- ситирующих местных эффектов иприта. Непосредственной причиной выхода из строя служили описанные выше острые неврологические расстройства. Местный эффект (дерматит) вовлекался в формирование состояния недееспособности позже — не ранее чем на вторые сутки с момента воздействия иприта.
Таким образом, острые неврологические расстройства, способные лимитировать сроки сохранения дееспособности пострадавшими, возможны как при характерном для аварийных ситуаций обширном загрязнении кожного покрова жидким ипритом (угнетение сознания, адинамия, судороги), так и при характерном для боевого применения этого ОВ воздействии в виде пара или тумана (эме- тический синдром, головная боль, слабость, головокружение, диарея). В случае использования противогазов в комбинации с защитой специфически чувствительных к иприту участков кожи возникают условия, при которых острые неврологические расстройства могут быть единственной причиной обратимой утраты дееспособности пострадавшими.
Медикаментозная профилактика ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов представляет собой малоизученную проблему. Вместе с тем, в рамках настоящего обзора могут быть отмечены перспективные направления её решения. Легко заметить, что ранние проявления острого резорбтивного дей-ствия ипритов в нелетальных дозах имеют определённое сходство с общей первичной реакцией на облучение (ПРО), а в летальных дозах — с лучевым токсемиче- ским синдромом. Поэтому для профилактики этих расстройств оправдана апробация средств борьбы с ПРО. В их числе — противорвотные средства, успешно при
меняемые для улучшения переносимости цитостатической терапии [3]: латран (8 мг внутрь, в/м или в/в), апрепитант (125 мг внутрь), метоклопрамид (10 мг внутрь), диметкарб (1 таблетка внутрь), этапера- зин (4-8 мг внутрь). В качестве средств купирования головной боли могут оказаться полезными современные ненаркотические анальгетики.
Одним из возможных механизмов резорбтивного действия ипритов является формирование токсемии, обусловленной поступлением в кровь не только самого ксенобиотика и его метаболитов, но и эндогенных биологически активных веществ — липополисахаридов грам- отрицательной кишечной микрофлоры, медиаторов воспаления [5,12], аммиака [15]. Воспаление способствует развитию токсемии также и косвенно — повышая проницаемость кишечного эпителия для токсинов микрофлоры химуса [7]. Поэтому не исключено, что применение противовоспалительных средств может быть полезным не только на фоне развившихся местных поражений [6], но и в более ранние сроки после воздействия ипритов. Можно ожидать повышения эффективности
противорвотных средств при их совместном применении с глюкокортико идами, как это наблюдается на фоне химио- и лучевой терапии [3]. В профилактическом режиме могут быть апробированы эссенциальные нутриенты, обладающие противовоспалительной ак-
Таблица
Ранние неврологические проявления острого резорбтивного действия бис-(п-галогепированпых тиоэфиров и
третичных алифатических аминов на человека
Неврологические расстройства
Нарушения сознания Двигательные расстройства Вегетативные расстройства
Сомноленция Атаксия Астения
Сопор Гипокинезия Тошнота
Кома Гиподинамия Рвота
Тремор Головная боль
Судороги Г оловокружение Диарея
тивностью при минимуме нежелательных эффектов — биофлавоноиды [9,18] и L-карнитин [8]. Для устранения судорожного действия ипритов могут бытЬ полезными табельные средства антидот- ной профилактики и терапии острых поражений OB нервно-паралитическогР действия [5].
Таким образом, ранние проявлений острого резорбтивного действия ипритов могут лимитировать сроки сохранения дееспособности пострадавшими и влиять на их нуждаемость в медицинской помощи. Представленные данные свидетельствуют о необходимости рассматривать ранние проявления острого резорбтивного действия ипритов как фактор, требующий обязательного учёта при планировании медицинского обеспечения работ, сопряжённых с повышенным риском воздействия ипритоЭ на человека.
Литература
1. Белевитин А.Б., Вальский В.В., Гре- бенюк А.Н., Носов A.B. Медицинское обеспечение работ в районах затопления химического оружия. — СПб. : Ъ, 2009. - 96 с.
2. Куценко С.А., Бутомо Н.В., Гребенюк А.Н. и др. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита: Учебник / Под ред. С.А.Куценко- — СПб.: «Издательство ФОЛИАНТ», 2004. - 528 с.
3. Легеза В.П., Галеев И.Ш., СелезнёЭ А.Б. Эметический синдром. — СПбЗ «Издательство ФОЛИАНТ», 2005. - 144 с.
4. Alexander S. F. Medical report of the Bari harbor mustard casualties //Military surgeon. — 1947. — Vol. 101, N 1. — P. 1-17.
5. Amitai G., Adani R., Fishbein E., et al-Bifunctional compounds eliciting anti
inflammatory and anticholinesterase activity as potential treatment of nerve and blister chemical agents poisoning //J. Appl. Toxicol., 2006. - Vol. 26, N 1. - P. 81-87.
6. Balali-Mood M., Hefazi M. The pharmacology, toxicology, and medical treatment of sulfur mustard poisoning // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2005. — Vol. 19.-P. 297-315.
7. Blijlevens N.M., van't Land B., Donnelly J.P., et al. Measuring mucosal damage induced by cytotoxic therapy//Support Care Cancer, 2004.
- Vol. 12, N 4. - P. 227-233.
8. Fortin G., Yurchenko K., Collette C., et al. L-carnitine, a diet component and organic cation transporter OCTN ligand, displays immunosuppressive properties and abrogates intestinal inflammation // Clin. Exp. Immunol., 2009. — Vol. 156, N
l. -P. 161-171.
9. Gautam A., Vijayaraghavan R. The prophylactic effect of gossypin against percutaneously administered sulfur mustard // Biomed. Environ. Sci. 2007. — Vol. 20. — P.250—259.
10. Geraci M.J. Mustard gas: imminent danger or eminent threat? //Ann. Pharmacother.,
2008. - Vol. 42, № 2. - C. 237-246.
11. Kehe K., Szinicz L. Medical aspects of sulfur mustard // Toxicology.—2005 — Vol.214, N 3.
- P. 198-209.
12. Kehe K., Balszuweit F., Emmler J., et al. Sulfur Mustard Research—Strategies for the Development of Improved Medical Therapy // Eplasty, 2008. — Vol.8. — P. 32-28.
13. LorchA., Kollmannsberger C., Hartmann J. T., et al. Single versus sequential high- dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors: a prospective randomized multicenter trial of the German Testicular Cancer Study Group // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. - P. 2778-2784.
14 Newmark J , Langer J M , Capacio B , et al Liquid sulfur mustard exposure // Mil Med -2007 -Vol 172, N2 -P 196-198
15 Schafer T V , Ivmtsky J J , Rejniuk V L Cyclophosphamide-induced leakage of gastrointestinal ammonia into the common bloodstream in rats // Drug Chem Toxicol, 2011 - Vol 34, N 1 - P 25-31
16 Sinclair D C The clinical features of mustard-gas poisomng in man // Bnt
Med J , 1948 - N 8 - P 290-294
17 Sinclair D C Disability produced by exposure of skin to mustard-gas vapour // Bnt Med J , 1950 - N 2 - P 346-349.
18 Vijayaraghavan R, Gautam A, Sharma M , et al Comparative evaluation of some flavonoids and tocopherol acetate against the systemic toxicity induced by sulphur mustard // Indian J Pharmacol , 2008. Vol 40, N3 - 114-120
---------------------------------------------------------------------------------------информация
На Всероссийском молодежном форуме «Селигер-2012» установлен новый донорский
рекорд
В рамках работы молодежного форума партнером ФМБА России в сфере развития донорства крови и ее компонентов - LG Electronics - были приглашены звездные послы в области донорства Алексей Ягудин, торжественно открывший Селигер 2012, Дмитрий Саутин и Наталья Рагозина провели лекции для участников Форума, в ходе которых рассказали о своем пути в спорте, о психологических качествах, необходимых для победы, о добрых делах, сделав акцент на поддержке донорского движения Традиционные Дни донора прошли 12-13 июля 2012, в эти же дни велась работа Центра защиты социальных проектов с предоставлением грантов на развитие проектов по направлениям «Донорство», «Здоровый образ жизни» и «Дети», предоставлением стажировки лучших волонтеров в штаб-квартире LG в Южной Корее С просветительской лекцией по корпоративному волонтерству выступила Татьяна Шахнес
Напутственные слова известных спортсменов воодушевили участников Форума, которые 12 и 13 июля с раннего утра сдавали кровь на базе мобильного комплекса заготовки крови (МКЗК) Центра крови ФМБА России К ним также присоединился Совет молодежи ФМБА России, принявший активное участие в Днях донора Члены Совета молодежи агентства не только личным примером - сдачей крови - поддержали участников форума, но и приняли участие в оценке добровольческих социальных проектов Завершающим этапом станет конкурсный отбор лучших проектов и награждение победителей во время церемонии закрытия смены Новые звездные послы LG в области донорства группа «Смысловые галлюцинации» во время концерта, посвященного волонтерам, также призвали участников Форума делать добрые дела, сдавать кровь, оказывать посильную помощь всем нуждающимся людям Всего проявили свой энтузиазм и отзывчивость 300 человек, ставшие донорами в условиях МКЗК на «Селигере-2012», что превысило всероссийский рекорд 2011 года, установленный на Селигере
В завершении второго дня донора 13 июля Татьяна Шахнес, PR-директор LG Electronics, в рамках своей лекции, подчеркнула важность корпоративной социальной ответственности и поделилась опытом организации добрых дел усилиями бизнес-организаций, а руководитель коммуникационных проектов Программы развития Службы крови Минздрава России Анна Грошева рассказала о молодежных проектах, реализуемых Министерством и ФМБА России в рамках Программы
/
