Влияние биологических факторов на трансдермальную терапевтическую систему доставки лекарственных веществ в кровь

Тарасов Вадим Владимирович; Сологова Сусанна Сергеевна; Мусина Нурия Загитовна; Чубарев Владимир Николаевич; Шахмарданова Светлана Анатольевна; Григоревских Екатерина Михайловна; Зацепилова Тамара Анатольевна; Преферанская Нина Германовна; Сологова Диана Игоревна

В. В. Тарасов, С. С. Сологова, Н. З. Мусина, В. Н. Чубарев, С. А. Шахмарданова, Е. М. Григоревских, Т. А. Зацепилова, Н. Г. Преферанская, Д. И. Сологова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова, Москва, Россия

В настоящее время получил распространение метод доставки лекарственных веществ в кровь через кожу, на основании которого создана новая лекарственная форма, получившая название трансдермальная терапевтическая система (ТТС). Этот метод имеет много преимуществ перед другими способами введения лекарственных средств, а именно: отсутствие «эффекта первого прохождения» и разрушения в ЖКТ, устойчивое сохранение равновесной концентрации действующего вещества в плазме крови, улучшение комплаентности пациентов к данной лекарственной форме. За последние 30 лет на фармацевтическом рынке появилось много лекарственных веществ способных к трансдермальному переходу в кровь. Однако, несмотря на имеющиеся преимущества ТТС и растущий список лекарственных веществ, выпускаемых в этой лекарственной форме, одним из основных недостатков ТТС являются интер- и интраиндивидуальные различия в поглощении действующего вещества кожей. Причиной большинства таких различий является ряд биологических факторов, таких как: пол, возраст, этническая принадлежность, степень гидратации кожи и особенности обмена веществ. Эти факторы влияют на целостность и барьерные свойства кожи, а потому могут привести к изменению процессов проникновения и всасывания лекарственного вещества. Основной целью представленной статьи стал обзор литературных данных о влиянии различных биологических факторов на проникновение лекарственных веществ в составе ТТС через кожу человека.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: трансдермальная терапевтическая система, влияние биологических факторов на трансдермальную доставку лекарственных веществ.

Библиографическая ссылка: Тарасов В. В., Сологова С. С., Мусина Н. З., Чубарев В. Н., Шахмарданова С. А., Григоревских Е. М., Зацепилова Т. А., Преферанская Н. Г., Сологова Д. И. Влияние биологических факторов на трансдермальную терапевтическую систему доставки лекарственных веществ в кровь. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2018; 1(31): 95-101.

Influence of Biological Factors on Transdermal Drug Delivery System

95

V. V. Tarasov, S. S. Sologova, N. Z. Musina, V. N. Chubarev, S. A. Schakhmardanova, E. M. Grigorevskikh, T. A. Zatsepilova, N. G. Preferanskay, D. I. Sologova

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

Transdermal drug delivery - a method that is used to deliver the drug into the systemic circulation through the skin. This mechanism of drug delivery has many advantages, including the achievement of a stable plasma concentrations, improved patient compliance to the dosage form of this, elimination of first pass through the liver damage in the absence of the gastrointestinal tract. Over the past 30 years has been put on the market a lot of drugs having transdermal structure. Despite the inherent benefits of a transdermal therapeutic system (TTS) and a growing list of products, one of the main drawbacks is the appearance of TTC inter-and intraindividual difference in absorption of the drug through the skin. The reason most of these differences is the number of biological factors such as gender, age, ethnicity and skin hydration and metabolism. These factors affect the integrity and barrier properties of the skin, which can then lead to a change in the amount of absorption of the drug. The main purpose of this review article is to provide a brief commentary on the biological factors that contribute to the change in the penetration of drugs as part of TTC through human skin.

KEYWORDS: transdermal therapeutic system, differences in skin absorption, biological factors.

For citations: Tarasov V. V., Sologova S. S., Musina N. Z., Chubarev V. N., Schakhmardanova S. A., Grigorevskikh E. M., Preferanskay N. G., Zat-sepilova T .A., Sologova D. I. Influence of Biological Factors on Transdermal Drug Delivery System. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2018; 1(31): 95-101.

ВВЕДЕНИЕ

Введение лекарственных веществ в организм путем нанесения их на кожу использовалось с древних времен для лечения различных заболеваний, напри-

мер, лечение загрудинных болей путем применения горчичников [1]. Сегодня метод трансдермальной доставки лекарств основан на представлении о том, что кожа может служить порталом для доставки препара-

о ц,

о

X

X ш H

о s ш

96

тов в системный кровоток. Разработка в начале 1980-х первой ТТС, или «патча», содержащего скополамин в качестве средства против укачивания, ознаменовала начало пути к активному использованию данной лекарственной формы [2]. В настоящее время в форме ТТС выпускаются препараты клонидин, никотин, ско-поламин, нитроглицерин, эстрадиол [3]. Оборот ТТС составляет около 3 миллиардов долларов в год только в США [4]. Одним из недостатков ТТС является ее зависимость от индивидуальных различий в состоянии кожных покровов и как следствие нарушение всасывания лекарственных веществ через них [5]. Эти различия возникают под воздействием разнообразных биологических факторов и могут проявляться как на популяционном уровне, так и на уровне отдельных лиц [6]. Основные биологические факторы, способные привести к изменению абсорбции препарата через кожу: пол, возраст, этническая принадлежность, болезни, степень увлажнения и температура кожи -будут рассмотрены в данном обзоре.

АНАТОМИЯ КОЖИ ЧЕЛОВЕКА

Кожа является самым большим органом в организме, и на его долю приходится примерно 10% от массы тела человека. Имея большую площадь поверхности, кожа является мощным порталом для доставки лекарственных веществ и для осуществления их системного эффекта. Кожа состоит из трех основных слоев: эпидермис, дерма и гиподерма [7]. Эпидермис состоит из 5 слоев (рисунок): роговой слой, блестящий слой, зернистый слой, шиповатый слой, базальный слой и базальная мембрана.

CL

О

LQ _D

m

х

ш

О ^

О X X

Строение эпидермиса.

Дерма содержит кровеносные сосуды, лимфатические сосуды, нервные окончания (сенсорные рецеп-^У торы), потовые железы. Слой гиподермы, в основном о состоит из жировой ткани и главным образом функ-^ ционирует как изолятор, как источник энергии в виде § триглицеридов. Слой эпидермиса и общая структура ■5 кожи образуют естественный барьер, который предот-

вращает потерю воды и проникновение в кровь экзогенных химических веществ [8].

ХАРАКТЕРИСТИКА ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

Чрезкожный путь обеспечивает безопасный, воспроизводимый метод доставки лекарств, с оптимальным соблюдением приверженности пациентов к данному пути введения. Однако полезность этого маршрута ограничена тем фактом, что роговой слой эпидермиса является хорошим барьером для экзогенных веществ [9]. Успешная доставка препарата через кожу зависит от его физико-химических свойств, таких как: молекулярная масса (< 500 Да), коэффициент распределения (13) и эффективность препарата [10]. Таким образом, при работе с препаратом, который выходит за пределы этих диапазонов, ключ к успешной ТТС будет связан с усовершенствованием технологий доставки ЛВ, посредством которых проницаемость ЛВ могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой [11]. Эффективная ТТС должна быть способна временно уменьшить барьер для лекарственных препаратов через роговой слой и усилить доставку лекарств для достижения терапевтически эффективной плазменной концентрации. К трансдермальным лекарственным формам относятся мази, кремы, гели и, чаще всего, трансдермальные пластыри. Недавно была начата работа над новыми лекарственными формами, дозированными аэрозолями и баллистическими безыгольными инъекциями [12-14]. ТТС обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности ЛП в ЖКТ, узкой терапевтической широты или короткого периода полувыведения. Из ТТС молекулы диффундируют на поверхность кожи, затем проходят роговой слой и достигают эпидермиса, а потом дермы, где васкулярная сеть переносит их к органам [15]. Обычно ТТС состоят из следующих основных компонентов: полимерный мат-рикс (резервуар активных веществ), активные вещества, энхансеры, адгезивный слой, покровная пленка (ла-минат), защитный слой. Полимерный матрикс является основой пластыря, именно полимеры контролируют процесс высвобождения активных ингредиентов. Активные вещества, используемые для трансдермальной доставки должны отвечать следующим требованиям: молекула должна быть нейтральной, хорошо растворяться в гидрофобной и гидрофильной среде, молекулярный вес не должен превышать 500 Да. Энхансеры повышают проницаемость активных веществ через роговой слой, взаимодействуя со структурными компонентами эпидермиса (протеинами, липидами). Адгезивный слой обеспечивает плотный контакт между ТТС и поверхностью кожи. Покровная пленка должна быть химически стойкой для исключения возможности

взаимодеиствия с матрицей и действующими веществами при хранении и использовании ТТС, а также не должна препятствовать испарению влаги через кожные покровы. Защитный слой должен быть химически и физически инертным к системе доставки препарата [16]. Примерами различных ТТС могут быть клони-дин-содержащие ТТС Catapres, нитроглицерин-содер-жащие ТТС Deponit, содержащая изосорбида динитрат лента Frandol и т. д. В последние несколько десятилетий были проведены многочисленные химические и физические методы исследования, направленные на усовершенствование систем доставки лекарственных препаратов, позволяющих преодолеть множество факторов, влияющих на проникновение активных компонентов системы через роговой слой эпидермиса [17]. Растущее число заявленных патентов и представленных новых методов предполагает вероятность более эффективных ТТС в ближайшем будущем [18].

ПОЛОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ

Одно из различий между мужской и женской кожей - это размер кератиноцитов. Длина кератиноцитов, присутствующих в коже мужчин колеблется в диапазоне от 37 до 46 мкм, тогда как длина кератиноцитов в коже женщин обычно колеблется от 34 до 44 мкм [19]. Имеются и другие различия между мужской и женской кожей. Известно, что размер потовых и сальных желез в коже мужчин больше, чем у женщин. Мужчины также имеют более активные сальные железы [20], рН мужской кожи значительно ниже, чем женской кожи [21]. Эти различия потенциально могут привести к изменению в трансдер-мальном проникновении лекарственных средств.

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

С середины 80-х годов широко изучается взаимосвязь между возрастом и структурой кожи [22]. В то время как происходит процесс старения, развивается истончение эпидермиса и дермы, потеря сцепления между кератиноцитами, уменьшение числа меланоцитов и клеток Лангерганса, увеличение третьего типа коллагено-вых волокон [23]. Вопрос в том, влияют ли структурные изменения кожи на трансдермальную абсорбцию. Это важный вопрос, потому что трансдермальные системы предназначены для нанесения на кожу пациентов всех возрастов. В литература существуют два разных мнения. Первое предполагает, что роговой слой остается нетронутым и неизменным в течение человеческой жизни, несмотря на общие изменения [19]. И наоборот, другие исследователи показали, что этот слой изменяется поскольку проникновение некоторых нелипофильных соединений, таких как гидрокортизон, бензойная кислота, ацетилсалициловая кислота и кофеин, были значительно ниже у пожилых людей, по сравнению с молодыми людьми [22]. Однако в том же исследовании было установлено, что поглощение тестостерона и эстрадиола

было одинаковым у пожилых и молодых людей. Проникновение гидрофобных препаратов остается неизменным с возрастом, а проникновение менее липофильных соединений снижается с возрастом. Это исследование свидетельствует о том, что старение может повлиять на проникновение гидрофильных соединений через кожу. Предполагается, что это связано с более низким содержанием воды в роговом слое, которое проявляется сокращением естественного увлажняющего фактора (ЫМБ) [19]. Таким образом, в теории, возможность трансдермальной доставки большего количества лекарственных веществ у новорожденных выше, чем у взрослых. Однако, для новорожденных такой метод доставки не актуален, так как преимущественно используется парентеральное введение лекарственных веществ.

ИЗМЕНЕНИЯ АБСОРБЦИИ, ОСНОВАННЫЕ НА ЭТНИЧЕСКОЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ

ТТС предназначены для населения в целом, независимо от типа кожи или этнического происхождения [6]. Имеется ряд исследований, которые подтвердили изменения в чрезкожной абсорбции, основанные на этнической принадлежности. Одни из ранних исследований показали, что проникновение флуоцинолона ацетонида через кожу было выше у народов Кавказа по сравнению с кожей афро-карибского происхождения [24]. Эти различия в проникающей способности обусловлены заметными различиями в структуре кожи, наблюдаемые между различными расами. Кожа у людей Афро-Карибского происхождения имеет большее количество слоев кератиноцитов в роговом слое и, таким образом, плотность рогового слоя больше [25]. Проводили сравнительный анализ чрезкожного проникновения метил-никотината у четырех различных этнических групп. Было установлен следующий порядок ранжирования проницаемости кожи у лиц: афро-карибского происхождения < азиатов < кавказцев < латиноамериканцев [26]. Основываясь на этих наблюдениях, можно полагать, что расовые различия имеют место для чрезкож-ной абсорбции лекарственных веществ.

ТЕМПЕРАТУРА КОЖИ

В отличие от внутренней температуры тела, которая поддерживается на уровне 37° С, температура кожи меняется под влиянием факторов окружающей среды, таких как температура окружающей среды, циркуляция воздуха и влажность. Данные показатели могут вызвать значительное варьирование температуры кожи. Поэтому в информационный листок для пациента часто включены предостережения от воздействия яркого солнечного света или тепла при применении ТТС. Одним из таких примеров является Lidoderm, который применяют при местном обезболивании. Проницаемость кожи прямо пропорциональна ее температуре, при более высоких температу-

97

о ц,

о

X

X ш H

о s ш

98

CL

О

LQ _0 m

х

ш

О ^

О X

X

ш

о

X

m ш

рах возникает повышенное псевдоожижение липидов, что приводит к увеличению коэффициента диффузии лекарственного средства [27]. Также интересен тот факт, что температура поверхности кожи, как было показано, изменяется в зависимости от эмоционального, психологического состояния индивидуума [28].

ЗАБОЛЕВАНИЯ КОЖНЫХ ПОКРОВОВ

Кожа защищает организм от вредных воздействий различных внешних раздражителей. При нарушении целостности кожи или при возникновении заболеваний кожи, нарушается проницаемость кожных покровов

[29]. Ихтиоз, дерматит, импетиго, экзема и псориаз являются довольно распространенными кожными заболеваниями, которые могут привести к снижению барьерной функции кожи. Воспаление возникает в ответ на механические, химические, тепловые факторы и в результате инфицирования различными микроорганизмами. Ультрафиолетовое излучение может инициировать воспалительный процесс. Воспалительный процесс может привести к ослаблению защитной функции кожи, в результате чего возникает повышенная проницаемость для лекарственных веществ. Было показано, что в естественных условиях проникновение гидрокортизона через нормальную здоровую кожу человека ниже, чем через кожу, содержащую псориатические поражения

[30]. Таким образом, противопоказанием для использования ТТС являются нарушения целостности кожных покровов, которые могут привести к избыточному и неравномерному поступлению лекарственных веществ и развитию неблагоприятных реакций организма.

АНАТОМИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ

Имеются не только этнические различия в структуре кожи, но и различия в зависимости от анатомической локализации. К примеру, эпидермис на подошве ног и ладонях до 13 раз толще по сравнению с эпидермисом век или губ. Исследования показали, что проникновение тестостерона через кожу мошонки в 5 раз больше, чем через кожу других частей тела [5].

Однако, если ТТС клонидина наносили на кожу рук и груди, то его концентрация в крови была одинаковой, что свидетельствует о равнозначных барьерных функциях кожи этих областей [5]. Следовательно, иерархия проницаемости различных анатомических областей может быть представлена от более высокой проницаемости к более низкой следующим образом: кожа в эпигенитальной области, кожа головы и шеи, кожа на туловище (грудь, живот, спина), кожа рук, и, наконец, кожа ног [19].

ТТС в настоящее время наносятся на различные участки кожи. Их активно используют для лечения хронических заболеваний. Для купирования хронических болей онкологических больных, используют тран-сдермальную форму фентанила, которая обеспечивает

трехдневную анальгезию. Также используют трансдер-мальное введение НПВС при лечении артрита. Такое введение ЛС обеспечивает проникновение терапевтической дозы лекарства в зону воспаления, в частности в капсулу сустава и синовиальную жидкость, позволяет избежать осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. В форме ТТС выпускают гормональные препараты, а также контрацептивы. В кардиологии используются ТТС для введения органических нитратов и это весьма эффективно. Кроме того, установлено, что при трансдермальном применении нитратов последние облегчают венопункцию, когда ее выполнение затруднено. ТТС нашли применение и в оториноларингологии. Доказана их эффективность при местной и системной терапии воспалительных процессов, а также в качестве иммуномодулирующих средств пролонгированного действия. Также в форме ТТС используются различные средства для снижения аппетита и избавления от никотиновой зависимости [31].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Биологические факторы, описанные в этом обзоре, отражают значительные различия в доставке лекарственных веществ путем трансдермального введения. Как следствие, необходимо применять профилактические меры во избежание неравномерного проникновения, гиперабсорбции, достижения недостаточной терапевтической дозы препарата, которые могут привести к неблагоприятным реакциям организма. Кроме того, следует, принимать во внимание различные группы пациентов в зависимости от этнической принадлежности, возраста и пола. Такие факторы, как температура кожи и уровень гидратации кожи, должны быть контролируемыми при использовании тран-сдермальной лекарственной формы для того, чтобы уменьшить различия в абсорбции препарата.

ЛИТЕРАТУРА

1. Фадеева Т. Б. Психические и нервные болезни. Мн.: Современный литератор. 2002: 170 с. (Справочник врача).

2. Hadgraft J., Lane M. E. Skin permeation: The years of enlightenment. Int J Pharm. 2005; 305: 2-12.

3. Honeywell-Nguyen P. L., Bouwstra J.A. Vesicles as a tool for transdermal and dermal delivery. Drugs Today. 2005; 2: 67-74.

4. Langer R. Transdermal drug delivery: past progress, current status, and future prospects. Adv Drug Deliv Rev. 2004; 56: 557-8.

5. Farahmand S., Maibach H. I. Transdermal drug pharmacokinetics in man: Interindividual variability and partial prediction. Int J Pharm. 2009; 367: 1-15.

6. Kumar R., Philip A. Modified transdermal technologies: Breaking the barriers of drug permeation via the Skin. Trop J Pharm Res. 2007; 6: 633-44.

7. Walters K. A., Roberts M. S. The structure and function of skin. In: Walters KA, ed. Dermatological and Transdermal Formulations. New York: Marcel Dekker. 2002: 1-40.

8. Lampe M. A., Burlingame A. L., Whitney J., Williams M. L., Brown B. E., Roitman E., et al. Human stratum corneum lipids: Characterization and regional variations. J Lipid Res. 1983; 24: 120-30.

9. Iman I., Nadia A., Ebtsam M. A. Formulation and stability study of chlorpheniramine maleate transdermal patch. Asian J Pharm. 2010; 4: 17-23.

10. Hadgraft J. Skin deep. Eur J Pharm Biopharm. 2004; 58: 291-9.

11. Garala K., Faldu N., Basu B., Bhalodia R., Mehta K., Joshi B. Chemical penetration enhancement. J Pharm Res. 2009; 2: 1804-8.

12. Magnusson B. M., Walters K. A., Roberts M. S. Veterinary drug delivery: Potential for skin penetration enhancement. Adv Drug Deliver Rev. 2001; 50: 205-27.

13. Remington J. P., Gennaro A. R., chairman of the editorial board and editor Baltimore. Remington: The science and practice of pharmacy. MD: Lippincott Williams and Wilkins. 2005.

14. Morgan T. M., O'Sullivan H. M., Reed B. L., Finnin B. C. Transdermal delivery of estradiol in postmenopausal women with a novel topical aerosol. J Pharm Sci. 1998; 87: 1226-8.

15. Мизина П. Г., Быков В. А. Трансдермальные терапевтические системы. Качественная клиническая практика. 2001; №1: 12-14.

16. Aggarwal G., Dhawan S. Development, fabrication and evaluation of transdermal drug delivery system: A review. Latest Rev. 2009: 7.

17. Singh I., Sri P. Percutaneous permeation enhancement in transdermal drug delivery. Asian J Pharm. 2010; 4: 92-101.

18. Shah S. H., Shah D. Transdermal drug delivery technology revisited. Recent Adv Latest Rev. 2008: 6.

19. Williams A. C. Transdermal and topical drug delivery: From theory to clinical practice. London: Pharmaceutical Press. 2003.

20. Giacomoni P. U., Mammone T., Teri M. Gender-linked differences in human skin. J Dermatol Sci. 2009; 55: 144-9.

21. Jacobi U., Gautier J., Sterry W., Lademann J. Gender-related differences in the physiology of the stratum corneum. Dermatology. 2005; 211: 312-7.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

22. Roskos K. V., Maibach H. I., Guy R. H. The effect of aging on percutaneous absorption in man. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 1989; 17: 617-30.

23. Fore J. A review of skin and the effects of aging on skin structure and function. Ostomy Wound Manage. 2006; 52: 24-39.

24. Stoughton R. B. Pharmacology of the skin. New York: Appleton Century Crofts. 1969.

25. Weigand D. A., Haygood C., Gaylor J. R. Cell layers and density of negro and Caucasian stratum corneum. J Invest Dermatol. 1974; 62: 563-8.

26. Leopold C. S., Maibach H. I. Effect of lipophilic vehicles on in vivo skin penetration of methyl nicotinate in different races. Int J Pharm. 1996; 139: 161-7.

27. Roberts M. S., Cross S. E., Pellet M. A. Skin transport. In: Walters KA, ed. Dermatological and Transdermal Formulations. Marcel Dekker, Inc , New York. 2002: 1-30.

28. McFarland R. A. Relationship of skin temperature changes to the emotions accompanying music. Appl Psychophys Biof. 1985; 10: 255-67.

29. Washington N., Washington C., Wilson C. G. Physiological pharmaceutics: barriers to drug absorption. Taylor & Francis, New York. 2001: 182-7.

30. Wester R. C., Maibach H. I. Regional variations in percutaneous absorption. New York: Marcel Dekker. 1989: 111-20.

31. Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы. Провизор. 2004; №17: 28-32.

REFERENCES

1. Fadeyeva T. B. Psikhicheskiye i nervnyye bolezni. Mn.: Sovremen-nyy literator. 2002: 170 s. (Spravochnik vracha).