Вклад Александра Александровича ярилина в развитие современной иммунологии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

о хаитов р.м., манько в.м., 2014

УдК 612.017.1:92 Ярилин

Хаитов Р.М., Манько В.М.

вклад Александра Александровича ярилина в развитие современной иммунологии

ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, 115478, г Москва

Проанализированы направления исследований, разрабатывавшиеся академиком РАЕН, профессором Александром Александровичем Ярилиным и характеризующие его вклад в развитие современной иммунологии: тимус и его роль в иммунитете; предшественники Т-лимфоцитов (ПТЛ) и их значимость в гемопоэзе и формировании пула функционально различных субпопуляций Т-лимфоцитов в тимусе и в периферическом отделе иммунной системы; значение цитокинов и клеток эпителия в процессах функционирования ПТЛ и формирования Т-клеточной системы, роль в ее функциях процессов взаимодействия периферических Т-лимфоцитов с клетками нелимфоидных тканей; формирование различных субпопуляций регуляторных Т-лимфоцитов и их значение для диагностики и терапии им-мунозависимых патологических состояний; характеристика выселяющихся из тимуса Т-лимфоцитов в зависимости от функциональной активности тимуса - RTE и определение Т-рецепторных эксцизионных колец; функциональная активность регуляторных Т-клеток и ее определение при иммунозависимых патологиях; роль фактора транскрипции FOXP3; гомеостатический контроль численности Т-клеточного звена системы иммунитета и его старение; апоптоз и поддержание генетического гомеостаза; опустошение и восстановление лимфоидной ткани после действия радиационного фактора; закономерности поражающего действия на реакции иммунитета; интерфазная и репродуктивная гибель клеток; внедрение достижений фундаментальной иммунологии в клиническую практику и ее прогресс в диагностике, терапии и профилактике иммунозависимых патологических состояний.

Ключевые слова: тимус; кроветворные стволовые клетки; клетки эпителия; предшественники Т-лимфоцитов;

периферические Т-клетки; регуляторные субпопуляции Т-системы иммунитета хелперного и супрессорного типов; клеточные взаимодействия; апоптоз, недавние мигранты из тимуса; Т-рецепторные эксцизионные кольца; фактор транскрипции FOXP3; старение Т-системы иммунитета; радиация; радиационное опустошение и восстановление.

Khaitov R.M., Man'ko V.M.

ALEXANDER ALEXANDROVICH YARILIN'S CONTRIBUTION TO DEVELOPMENT OF CURRENT IMMUNOLOGY

National Research Center «Institute of Immunology» FMBA of Russia, 115478, Moscow, Russian Federation The directions of researches that were studied by the academician of the Russian Academy of Natural Sciences, by professor Alexander Alexandrovich Yarilin and his contribution to the development of current immunology are analysed. They are the thymus and its role in the immunity; the precursors of T-lymphocytes (PTL) and their role in hemopoiesis and formation of various T-lymphocytes in the thymus and in the peripheral immune system; the importance of cytokines and epithelial cells in processes of functioning of PTL and formation of T-cell immunity, the role in its functions of processes of interaction of peripheral T-lymphocytes and cells of non-lymphoid tissues; generation of various subpopulations of regulatory T-lymphocytes and their significance for diagnostics and therapy of immune-associated diseases; the characteristic of recent thymic emigrants (RTE) and functional activity of thymus, investigation of T-cell receptor excision circles; the functional activity of regulatory T-cells and their analysis at the immune-associated diseases, the role of transcription factor FOXP3; the homeostatic control of T-cells number and aging of T-cell immunity; the apoptosis and maintenance of genetic homeostasis; depletion and restoration of lymphoid tissue after irradiation, the mechanisms of radiation influence to immune reactions; the interphase and reproductive cell death; adoption of fundamental immunology advances to clinical practice and its progress in diagnostics, therapy and prevention of immune-associated diseases.

Keywords: thymus; haematopoietic stem cells; epithelial cells; precursors of T-lymphocytes; peripheral T-cells; regulatory subpopulations of T-cell immunity helper and suppressor type; cellular interactions; apoptosis, recent thymic emigrants; T-cell receptor excision circles; transcription factor FOXP3; aging of T-cell immunity; radiation; radiation depletion and restoration.

Творческий вклад профессора Александра Александровича Ярилина в развитие современной фундаментальной и клинической иммунологии определяется публикацией им или совместно с соавторами более 400 научных работ в ведущих отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 13 монографий, 3 методических рекомендаций, подготовкой отряда высококвалифицированных специалистов - 32 кандидатов и 8 докторов наук.

Научные интересы А.А. Ярилина связаны с целым рядом актуальных иммунологических проблем, основные из

Для корреспонденции: Манько Виктор Михайлович, e-mail: viktor.m.manko@yandex.ru.

For correspondence: Man'ko Viktor Mikhailovich, e-mail: viktor.m.manko@yandex.ru.

которых направлены на изучение особенностей механизмов функционирования тимуса и тимических клеток. Уровень и определенная этапность его исследований в зависимости от запросов медицинской практики и достижений иммунологии эволюционировали с организменного уровня в конце 1960-х годов до клеточного в 1970-х годах и затем вплоть до последних дней - до молекулярного. Решение той или иной задачи обычно сопровождалось обобщением добытых фактов в виде обзорных работ, этапа исследований - монографическим описанием проблемы. Обобщение тех или иных, но всегда актуальных проблем в виде обзорных журнальных публикаций, общеиммунологических проблем в виде пособий [1, 2], руководств для врачей [3], книг [4-7], учебников по иммунологии для вузов [8-10] или в виде иммунологических атласов [11, 12] являлось важной составляющей научного творчества А.А. Ярилина. В обобщающих работах

А.А. Ярилина, как правило, рассматривались перспективы использования добытых фактов и сформулированных заключений, пути дальнейшей разработки рассматриваемой проблемы. Нередко факты, получаемые А.А. Ярилиным и его соавт., становились для научного сообщества точками роста иммунологических исследований.

Следует отметить, что в разработке тех или иных проблем иммунологии помимо, актуальности, профессионального к ней интереса, методологического и реактивно-приборного оснащения, важную роль играла невероятная научная интуиция А.А. Ярилина, позволявшая ему среди многих путей решения задачи выбрать наиболее простой и экономичный и в то же время наиболее информативный путь, сулящий большие, значимые для последующих исследований заделы. Одной из таких проблем, разрабатываемой с конца 1970-х годов, была проблема характеристики маркерных структур кроветворных стволовых клеток (КСК), давшей начало изучению функциональной активности клеток тимуса, в частности предшественников Т-лимфоцитов (ПТЛ).

ПТЛ и их характеристика

В результате многочисленных экспериментальных исследований, проведенных А.А. Ярилиным и соавт., показано, что процесс дифференцировки Т-клеток представляет собой многоэтапный длительный процесс [7]. Он начинается с ком-митирования КСК в сторону лимфопоэза, последовательно происходит в костном мозге, тимусе и периферической лим-фоидной ткани, где завершается образованием зрелых циркулирующих субпопуляций Т-клеток. Каждый этап диффе-ренцировки Т-клеток относительно автономен, имеет свои камбиальные элементы и механизмы регуляции. В процессах формирования Т-системы иммунитета значимую роль играют ПТЛ. Результаты исследований коллектива, руководимого А.А. Ярилиным, показали, что эти клетки являются определенной стадией развития Т-клеточной системы и характеризуются проявлением множественной регуляторной активности.

Костномозговые ПТЛ и регуляция функций КсК

Антисыворотка кроликов против головного мозга мышей отменяла способность КСК мышиного костного мозга формировать колонии пролиферирующих и дифференцирующихся клеток в селезенке летально облученных сингенных реципиентов, поэтому считалось, что КСК экспрессируют антиген, получивший титул SC-1 (Stem cell antigen-1). Однако, как оказалось, добавление тимоцитов к клеткам костного мозга нормализовало их колониеобразующую способность [13, 14]. Результаты прямых экспериментов А.А. Ярилина и соавт. по фракционированию костного мозга мышей на клетки фенотипа SC-1+ и SC-1- и раздельной трансплантации облученным реципиентам клеточных фракций или их смеси полностью подтвердили полученные данные [15]. Показана необходимость взаимодействия указанных фракций клеток в костном мозге, зарегистрированы отсутствие антигена SC-1 на стволовых клетках и его экспрессия на клетках Т-ряда, локализующихся не только в костном мозге, но и в тимусе [16]. Поскольку вспомогательная фракция тимических клеток оказалась чувствительной к действию антисыворотки против антигена Thy-1, а антиген SC-1, по данным разных авторов, экспрессируется на ПТЛ, заключили, что фракция Т-клеток, способствующая проявлению функциональной активности КСК, относится к фракции ПТЛ [17]. Это заключение подтвердили результаты экспериментов с заменой ПТЛ на надосадок этих клеток [18, 19]. Установлено, что надоса-док легкой фракции тимоцитов оказывал хелперное действие на колониеобразующую активность костномозговых клеток фенотипа SC-1-, замещая ПТЛ фенотипа SC-1+ [20]. Установлено также, что в регуляции функций КСК, помимо ПТЛ, участвуют зрелые Т-клетки костного мозга; действие растворимого фактора ПТЛ на КСК не опосредуется через усиление миграции КСК в селезенку; активированные под влиянием низких концентраций гормона тимуса и содержащиеся в ти-

мусе ПТЛ (фенотип SC-1+, Thy-1+) характеризуются более высокой активностью по сравнению с таковой неактивированных ПТЛ костного мозга (фенотип SC-1+, Thy-1-). При этом в надосадке активированных ПТЛ, помимо хелперной, проявляется супрессорная активность [21], последняя проявляется при высоких концентрациях надосадка, по свойствам подобна интерферону-у (ИФН-у) [22]. Таким образом, при определении особенностей экспрессии маркерных антигенов КСК выявлена локализация антигена SC-1, считавшегося маркером КСК, на ПТЛ [23]. Определена природа клеток, регулирующих функции КСК, ими оказались ПТЛ и зрелые Т-клетки. Впервые установлено, что регуляторное действие ПТЛ на КСК опосредуется через растворимые факторы хел-перного и супрессорного действия. Эти эксперименты явились базовой основой исследования процессов дифферен-цировки Т-клеток и изучения роли ПТЛ в этих эффектах, продукции клетками Т-ряда растворимых факторов, их природы и механизмов действия [22].

Экспериментальные доказательства регуляторного действия ПТЛ на гемопоэтические функции КСК, добытые А.А. Ярилиным и соавт., стали значимым вкладом в процесс исследований открытого [24, 25] и изученного [26-28] явления взаимодействия лимфоцитов с КСК, обеспечивающего контроль пролиферации, дифференцировки, миграции и рециркуляции сингенных и инактивацию функций генетически чужеродных КСК (Петров Р.В. и соавт., 1967-2006).

Тимические ПТЛ и их созревание

В норме основной механизм поддержания численности и состава субпопуляций Т-клеток в тимусе заключается в дифференцировке КСК через стадию ПТЛ [23]. Самые молодые клетки костного мозга, поступившие в тимус, характеризуются фенотипом CD44+CD25-CD3-CD4-CD8- [29]. Они экспрессируют также антиген SC-1. ПТЛ из костного мозга мигрируют в субкапсулярную зону тимуса, где утрачивают маркер SC-1, экспрессируют антиген Thy-1 и вступают в S-фазу клеточного цикла. Под влиянием гормона тимуса тимотропина на ПТЛ ослабляется экспрессия антигена SC-1 и рецепторов для PNA, увеличивается плотность антигена Thy-1, появляются рецепторы для тучных клеток крыс [30]. При моделировании эффектов in vitro путем воздействия ти-мического гормона тимотропина установлено, что комплекс эффектов имеет единый пусковой механизм, опосредованный через синтез простагландинов, и независимые пути реализации. Регистрируемые эффекты различаются по зависимости от дозы гормона, времени реализации и времени действия гормона, обеспечивающего необратимое проявление эффекта. Митогенез требует синтеза ДНК, РНК и белка, экспрессия антигена Thy-1 - синтеза РНК и белка. В утрате экспрессии антигена SC-1 синтез РНК и белка также играет роль, но более опосредованную [31].

Результаты проведенного А.А. Ярилиным и соавт. анализа действия ряда пептидов на клетки костного мозга мышей, обогащенные ПТЛ, и на незрелые тимоциты кортикального типа показали, что существует ряд семейств пептидов (а1-тимозин, тимулин, тимопоэтин), способных влиять на клетки Т-ряда, но эти семейства не связаны между собой структурным родством. Пептиды различаются по действию на клетки (индукция антигена Thy-1, утрата антигена SC-1, усиление миграции в тимус, увеличение численности КОЕс и др.), их структурные аналоги по мере отдаления по структуре от основного пептида утрачивают выявленные свойства [32]. Эти работы заложили основы для целого спектра исследований по изучению зависимости формирования системы иммунитета, в частности его Т-клеточного звена, от действия гуморальных факторов, продуцируемых как клетками Т-ряда, так и клеточными элементами, взаимодействующими с Т-лимфоцитами. На основании анализа этих работ А.А. Ярилин сформулировал особенности функционирования системы цитокинов:

- индуцибельность (детерминированная на уровне генов зависимость выработки цитокинов от стимулирующих воз-

действий, определяется действием факторов транскрипции на промотерный участок соответствующего гена; механизмы и скорость их активации и выработки разные для различных клеток-продуцентов);

- локальность действия (определяется наличием механизмов, предотвращающих выход цитокинов за пределы места их выработки, а также соответствующего количества рецепторов на клеточной поверхности, взаимодействующих с секретируемыми цитокинами; при поступлении цитокинов в кровоток они быстро удаляются через почки; принцип нарушается при генерализованной активации клеток в случаях длительных и интенсивных воспалительных реакций);

- избыточность (определяется возможностью продукции нескольких цитокинов каждой клеткой и выработкой одного и того же цитокина разными клетками системы иммунитета);

- взаимосвязь и взаимодействие цитокинов (цитоки-ны могут включать выработку других цитокинов и усиливать их продукцию; взаимные влияния преимущественно стимулирующие, но известны и ингибирующие, например интерлейкин(ИЛ)-6, подавляющий выработку ИЛ-1 и фактор некроза опухоли а (ФНОа)).

Уровень функционирования цитокинов:

- минимальный (определяется межклеточными сигналами; достаточен для непрерывности соответствующих процессов: кроветворения и др.);

- нормальный (определяется биологической агрессией и достаточен для ее отражения);

- гипериндуцированный (определяется патологическими процессами, индуцированными генерализованными и интенсивными воспалительными и иммунными процессами).

Помимо особенностей функционирования и их уровня, рассмотрены результаты выключения отдельных цитокинов (knockout) или их рецепторов, последствий введения токсических доз цитокинов, проблемы цитокинотерапии и способов повышения ее терапевтической эффективности - адоптивной терапии ЛАК-клетками, генотерапии, трансфекции генов цитокинов в фибробласты, вводимые в опухолевый узел, или введения генов цитокинов непосредственно в опухолевые клетки, создание и использование продуктов молекулярной инженерии [33]. Изучен цитокиновый профиль при разных вариантах течения бронхиальной астмы [34].

Боль цитокинов в процессах пролиферации и диф-ференцировки ПТЛ

Оценка закономерностей действия цитокинов, их характеристика и понимание значимости растворимых факторов в функционировании иммунной системы индуцировали дальнейшее изучение значимости цитокинов в иммунитете, особенно в функционировании его Т-системы. Результаты проведенного А.А. Ярилиным и соавт. анализа регуляции пролиферации КСК показал, что кроме растворимых факторов микроокружения, в этом процессе принимают участие продукты лимфоцитов - Т-клеток и ПТЛ [35, 36], секрети-руемые спонтанно и под влиянием гормонов тимуса [22]. По чувствительности к прогреванию при 56°С и изменению рН среды (2,0 и 10,0) стимулирующий колониеобразование и выявленный ингибирующий факторы, секретируемые ПТЛ, различаются [37]. Среди факторов, регулирующих функции кроветворных предшественников, значимая роль отводится полипоэтину ИЛ-3, стимулирующему рост тимусзави-симых тучных клеток, эритроидных, мегакариоцитарных и гранулоцитарно-макрофагальных колоний, а также кроветворных колоний смешанного типа и перекрестно реагирующему с ГМ-КСФ, М-КСФ и Г-КСФ. Показано стимулирующее действие ИЛ-3 на ПТЛ костного мозга и селезенки, проявляющееся на более ранних стадиях их дифференциров-ки, по сравнению с ростовым действием ИЛ-2. Установлено, что ПТЛ постоянно экспрессируют рецепторы для ИЛ-2 и периодически реагируют на него усилением пролиферации, выраженность которой реципрокна спонтанной пролиферации [30]. Проанализировано также действие ИЛ-2 в качестве

фактора роста на NK-клетки. Рассмотрено действие лимфо-кинов на лимфопоэз В-лимфоцитов [37].

Изучая влияние цитокинов на созревание ПТЛ, А.А. Ярилин показал, что в костном мозге локализуются как ранние, так и более зрелые ПТЛ. Последние формируются под активирующим влиянием гормонов тимуса и вскоре после этого покидают костный мозг и мигрируют в тимус, где дифференцируются в Т-клетки. Наиболее молодые клетки (фенотип SC+Thy-1+) составляют менее 1% и локализуются в субкапсулярной зоне коры тимуса. Далее клетки развиваются в коре (погибает 85-90% тимоцитов) и медуллярном слое - образуется 10-15% функционально зрелых медуллярных тимоцитов, подразделяющихся на хелперы и супрессоры/ киллеры. В процессе их созревания происходят реанжировка генов антигенспецифического рецептора, его экспрессия на мембране, формирование клонального разнообразия. Затем зрелые клетки мигрируют из тимуса. Основными факторами дифференцировки клеток в тимусе являются пептидные гормоны эпителия тимуса, влияющие на дифференцировку ПТЛ в Т-клетки и на функциональное созревание некоторых тимоцитов. Эти факторы влияют и на пролиферацию ПТЛ. Клетки-»няньки» тимусного эпителия принимают прямое участие в дифференцировке Т-клеток. Авторский коллектив, руководимый А.А. Ярилиным, показал, что в тимусе присутствуют клетки, продуцирующие факторы, которые обеспечивают все этапы развития Т-клеток. На развитие тимоцитов влияет ряд факторов макрофагального происхождения, оказывающих на тимоциты комитогенное действие (способствуют проявлению эффекта ростовых факторов или митогенов). Среди них ИЛ-1 [37]. Важную роль в созревании ПТЛ играют растворимые факторы, вырабатываемые клетками эпителия тимуса. Изучена роль лизосомных гликозидаз в различных популяциях тимоцитов человека [38].

Как и в костном мозге, в тимусе цитокины играют двойственную роль - являются составной частью внутритимус-ного микроокружения в виде преимущественно ростовых факторов, обеспечивающих развитие лифоцитов в тимусе. Одновременно они являются медиаторами, обеспечивающими экстренное восстановление органа ко многим повреждающим воздействиям после катастроф, определяя устойчивость к ним клеток-продуцентов. На развитие тимоцитов влияют четыре фактора: ИЛ-3 - фактор роста и дифференцировки ПТЛ; ИЛ-2 - фактор роста ПТЛ и активированных медуллярных тимоцитов; ИЛ-4А - фактор роста и дифференцировки кортикальных тимоцитов (все эти три фактора являются источником активированных Т-клеток); 4-й фактор - фактор роста тимоцитов, продуцируемый ПТЛ [37]. Как уже отмечалось, на созревание ПТЛ оказывают существенное влияние клетки эпителия тимуса и продуцируемые ими растворимые факторы.

Роль эпителиальных клеток тимуса в процессах пролиферации и дифференцировки ПТЛ

При совместном культивировании А.А. Ярилиным и со-авт. in vitro тимоцитов с тимическими эпителиальными клетками (ТЭК) мышей или эмбрионов человека выявлена не только активация тимоцитов под влиянием клеток эпителия, но и активация ТЭК под влиянием тимоцитов. Так, на ТЭК регистрировали экспрессию антигенов HLA-DR (MHC-II), молекул адгезии (CD54), костимулирующих молекул (CD40, CD80, CD86), раннего маркера активации лимфоцитов (CD69), рецептора FasR (CD95) и лиганда FasL (CD197), участвующих в передаче апоптотического сигнала. При совместном культивировании in vitro тимоциты оказывали регулирующее действие на экспрессию антигенов ТЭК. В случае исходно низкой экспрессии на ТЭК антигенов HLA-DR, CD69 и ряда костимулирующих и адгезивных молекул культивирование с тимоцитами сопровождалось повышением их уровня, возрастала исходно низкая экспрессия молекул cD80, при исходно высокой экспрессии указанных антигенов - снижением [39]. Снижалась экспрессия на ТЭК молекул CD95L, cD86 и исходно высокая экспрессия cD80. Однако влияния

тимоцитов на экспрессию ТЭК антигенов HLA-DR и CD54 не обнаружено [40]. Эффект, по-видимому, обусловлен продукцией тимоцитами ИФНу [39]. Взаимодействие с ТЭК сопровождалось активацией и клеток Т-ряда, активировались как тимоциты, так и Т-клетки линии Jurkat. На поверхности тимоцитов существенно возрастала экспрессия молекул активации: CD25, CD69, CD71, CD95, CD154, HLA-DR [41]. Одновременно с активацией тимоцитов и повышенной экспрессией ими антигенов MHC-II, костимулирующей молекулы CD154 (CD40L), молекулы адгезии CD54 (ICAM-I), повышением содержания внутриклеточного Са2+. Взаимодействие с ТЭК сопровождалось дифференцировкой клеток Т-ряда. Дифференцировке подвергались тимоциты фенотипа CD4CD8- в клетки фенотипов CD4+CD8+ и CD4-CD8+, в незначительной степени в клетки фенотипа cD4+cD8-. Одновременно на клетках усиливалась экспрессия рецепторно-го комплекса, содержащего антиген CD3. В монокультуре тимоцитов, даже в присутствии надосадка, ТЭК-подобный эффект отсутствовал. Важным наблюдением явилось то, что активация тимоцитов в их пролиферацию не переходит, т. е. наблюдается неполная активация тимоцитов, родственная го-меостатическим процессам [42].

В процессе изучения особенностей функционирования клеток тимуса А.А. Ярилин и соавт. впервые обнаружили в тимоцитах не секретируемую и не поляризуемую на клетки Th1 и Th2 экспрессию de novo ИФНу и ИЛ-4 - более половины цитокинсодержащих клеток содержали оба цитокина [43]. При совместном культивировании тимоцитов с активированными, но не покоящимися ТЭК продукция и секреция ИФНу и ИЛ-4 тимоцитами существенно изменялись - в 2,6 раза увеличивалось количество тимоцитов, содержащих ИЛ-4 (Th2) и в 10 раз снижалось количество тимоцитов, содержащих ИФНу (Th1). Активация тимоцитов сопровождалась существенным увеличением продукции не только ИЛ-4, но и ИФНу [42]. Значительная часть продуцентов цитокинов характеризовалась как незрелые клетки (CD3-, CD10) [44]. Это коренным образом отличало условия образования и функционирования цитокинов в тимусе от таковых Т-лимфоцитов в периферическом отделе системы [43, 44].

Апоптотическая регуляция численности тимиче-ских клеток - значение взаимодействия с ТЭК

При анализе численности тимических клеток, вовлекаемых ТЭК в процесс активации, А.А. Ярилин и соавт. обнаружили взаимосвязь активации клеток тимуса и их избирательной апоптотической гибели. При этом регистрировали не только регуляцию клетками эпителия апоптоза тимоцитов [42, 45], но и регуляцию апоптоза ТЭК тимическими клетками [46]. Установили, что под влиянием ТЭК апоптозу подвергалось 25-80% тимоцитов (утрата ДНК, экспрессия фос-фатидилсерина) преимущественно фенотипа CD4+CD8+ [41]. В индукции апоптоза принимали участие гуморальные факторы, продуцируемые ТЭК [47]. При этом синтез всех исследованных цитокинов клетками эпителия тимуса - тимулина, ИЛ-1Ь, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-7 - при взаимодействии с тимоцитами заметно усиливался [48]. Изучена роль гормонов репродукции в контроле апоптоза Т-лимфоцитов [49].

При культивировании с тимоцитами апоптозу подвергались и ТЭК. Результаты совместного культивирования тимо-цитов с ТЭК человека (дети с возрастом менее 1 года) показали, что при низком уровне апоптоза ТЭК в монокультуре тимоциты в совместной культуре усиливали апоптоз, а при высоком - снижали. В целом процентное содержание апоп-тотических клеток в обеих подгруппах было практически одинаковым и составляло в среднем 30-40%. В регуляции апоптотической гибели ТЭК предполагается ведущая роль тимоцитов фенотипа CD4+CD8+ [46]. Активностью обладали не только нативные ТЭК (выделены из первичной культуры фрагментов тимуса), но и клетки эпителия трансформированных клеточных линий [41].

При характеристике особенностей взаимного регулятор-ного влияния взаимодействующих тимоцитов и ТЭК уста-

новили, что образование контакта между клетками требует сохранения нативных элементов цитоскелета ТЭК и синтеза белка тимоцитами [47]. Регуляторное действие тимоцитов, взаимодействующих с ТЭК, определялось реализацией участия молекул HLA-DR [46]. Для реализации апоптоза тимоцитов взаимодействие Fas (CD95) - FasL не является обязательным [50, 51]. Для оценки результатов взаимодействия с ТЭК аутоантител разработан цитофлюорометрический метод определения их содержания [52]. Показано, что взаимодействие нормальных аутоантител классов IgM и IgG c ТЭК подавляет их пролиферативную активность и ингибирует синтез ими тимозина a1 [53].

Пролиферация и дифференцировка Th1 и Th2. Значение для диагностики и контроля терапии имму-нозависимых патологических состояний

Развивая молекулярные приемы исследований, А.А. Ярилин и соавт. детально проанализировали закономерности функционирования иммунной системы у здоровых доноров [54, 55], роль факторов транскрипции в регуляции диффе-ренцировки субпопуляций Т-хелперов - молекулярные механизмы, внутриклеточные сигнальные пути, особенности регуляторного процесса и др.: фактора GATA-3 в регуляции дифференцировки Th2, фактора T-bet в регуляции дифферен-цировки Th1, ядерных рецепторов RORy/RORC в регуляции дифференцировки Th17 [56]. Проанализирована чувствительность к радиационному воздействию, распределение в органах иммунной системы и хелперная активность Т-клеток

[57].

В результате проведенного анализа авторы отметили значимость регуляции Т-хелперов для выяснения патогенеза иммунозависимых заболеваний, расширения возможностей их иммунодиагностики и фармакологической коррекции [56]. В связи с этим А.А. Ярилин и соавт. разработали методологию для углубленной диагностики иммунозависимых патологических состояний и выявления нарушений, реализация которых проявляется в клинической симптоматике. Таковой явился прием определения функциональной активности субпопуляций Т-хелперов и их соотношения (Th1/Th2).

Результаты проведенного анализа соотношения пролиферации и дифференцировки Th1 и Th2 показали, что при активации высокими (5 и 10 мкг/мл), но не низкими (1 мкг/ мл) дозами ФГА клеток фенотипа CD4 регистрируется обратная зависимость между этими процессами. Оказалось, что неделящиеся клетки или клетки, прошедшие 1 митоз, были обогащены лимфоцитами, содержащими ИФНу (Th1) и ИЛ-4 (Th2), тогда как клетки, прошедшие 4-5 митозов, были обеднены такими цитокинсодержащими клетками. Для Th2-клеток эта зависимость проявлялась более выраженно, чем для клеток Th1. При блокаде клеточной пролиферации ми-томицином С количество лимфоцитов с внутриклеточными цитокинами не только не снижалось, а, напротив, возрастало

[58]. Определяя соотношение содержания активированных Th1 и Th2 в норме, а также при ревматоидном артрите и бронхиальной астме, установили, что при ревматоидном артрите апоптозу больше подвержены Th2, при бронхиальной астме - Th1. Это вносит вклад в дисбаланс уровня Th1/Th2 при данных заболеваниях [59]. Оказалось также, что соотношение содержания активированных Th1 и Th2 при разных формах бронхиальной астмы разное [60]. При атопической форме бронхиальной астмы оно ниже, чем у здоровых лиц (соответственно 6,2 ± 0,6 и 9,4 ± 0,1%), а при смешанной бронхиальной астме - выше (соответственно 12,5 ± 2,5 и 9,4 ± 0,1%). Уровень апоптоза Т-хелперов у здоровых лиц в 2 раза выше для клеток, содержащих ИФНу (Th1), по сравнению с таковым для клеток, содержащих ИЛ-4 (Th2); соотношение составляло 1,9. При бронхиальной астме это соотношение падало за счет ослабления апоптоза клеток с ИФНу (Th1) и усиления апоптоза клеток с ИЛ-4 (Th2): соотношение 0,9 при атопической бронхиальной астме и 1,1 при смешанной форме. В связи с этим терапевтическое воздействие на торможение прогрессирования атопической бронхиальной

астмы в смешанную форму может быть связано со стимуляцией субпопуляции лимфоцитов Th1 [60].

С помощью иммунизации мышей иммунодоминантным пептидом ИФНу индуцировали образование аутоантител к ИФНу и моделировали дисбаланс Th1/Th2 с преобладанием количества Th2 [61]. Взаимодействие аутоантител с цельной молекулой ИФНу сопровождалось усилением спонтанной и индуцированной митогеном (КонА) пролиферации клеток, ослаблением гуморального и клеточного иммунного ответа без значительного изменения реагинового ответа на аллерген. Созданная авторами система предлагается в качестве экспериментальной модели цитокиновой терапии [62].

При характеристике процесса дифференцировки Т-хелперов и его зависимости от активности костимулиру-ющих молекул А.А. Ярилин и соавт. установили, что моно-клональные антитела к костимулирующим молекулам cD28 и CD40 усиливают пролиферацию активируемых КонА лимфоцитов в культуре, Th2-зависимую составляющую иммунных процессов, а также гуморальный иммунный ответ на тимусзависимый антиген у мышей. При этом эффективность ответа у мышей BALB/c была примерно в 3 раза выше, чем у мышей C57BL/6. На основании полученных данных было заключено, что костимуляция как через CD28, так и через CD154 необходима для дифференцировки Th2, но не Th1 [63]. Совершенно очевидно, что определение активности ко-стимулирующих молекул может быть действенным приемом не только повышенной диагностической составляющей клинической иммунологии, но и важным показателем эффективности проводимой терапии.

Периферический пул Т-лимфоцитов Пул периферических Т-лимфоцитов и его характеристика

Результаты исследования А.А. Ярилиным и соавт. процесса формирования Т-системы иммунитета показали, что на ранних этапах онтогенеза источником периферических Т-лимфоцитов являются тимические эмигранты - RTE (Recent thymic emigrants). Со временем вклад тимуса в увеличение численности периферических Т-клеток ослабляется, начинают превалировать гомеостатические процессы. На ранних этапах онтогенеза RTE являются практически единственными Т-клетками, заселяющими тимусзависимые зоны вторичных лимфоидных органов. Эмиграция RTE из тимуса происходит в сосудистое русло через эндотелий посткапиллярных венул и в эфферентную лимфу, требует экспрессии на тимоцитах факторов транскрипции Foxo1 и KLF2, рецептора для хемотаксического фактора S1P1 (сфингозин-1-фосфат), хемокиновых рецепторов CCR7 и CXCR4. На периферии исходный фенотип клеток RTE CD24hiQa2loCD45RBloIL-7Rl0TCR-CD3hiCD28l0 в течение 2 нед заменяется на фенотип зрелых наивных Т-клеток крови - CD24loQa2hiCD45RBhiIL-7RhiCD28hi. На RTE наблюдается сильная экспрессия антигена CD5, определяется CD127, на RTE фенотипа CD8 усиливается экспрессия антигена cD62L, экспрессия антигена CD44 не изменяется. Численность RTE фенотипа CD4 в 2 раза превышает численность RTE фенотипа CD8. Описаны маркеры RTE фенотипа CD4 (CD31, внутриклеточная протеинтирозинкиназа-7) и CD8 (CD103, CCR9). Отмечаются более высокая пролиферативная активность и меньшая чувствительность к апоптозу RTE фенотипа cD4 по сравнению с таковыми RTE фенотипа CD8. С возрастом численность RTE непрерывно снижается, свидетельствуя о снижении интенсивности тимопоэза, максимальное количество таких клеток в крови человека регистрируют в возрасте 15-27 мес. Обсуждается роль ИЛ-7 в активации размножения Т-клеток в ранних процессах онтогенеза. Особое внимание А.А. Ярилин уделял методам определения уровня RTE - по экспрессии маркеров на мембране и по методам определения событий, связанных с рекомбинацией V-генов TCR. Среди последних разбирается методология оценки численности RTE по определению Т-рецепторных эксцизионных колец, выявляемых в Т-лимфоцитах после рекомбинации генов TCR [64]. Этот

прием был разработан А.А. Ярилиным и соавт. и доведен до практического использования.

Характеристика выселяющихся из тимуса Т-лимфоцитов в зависимости от функциональной активности тимуса. Т-рецепторные эксцизионные кольца и определение их содержания

При исследованиях разными коллективами научного сообщества процесса формирования антигенраспознающе-го Т-рецепторного комплекса установили, что в процессе V(D)J-рекомбинации генных сегментов ДНК, обусловливающей формирование вариабельных генов TCR, реанжи-ровка сегментов обеспечивается в результате образования синапса рекомбинантных сигнальных последовательностей RSS (Recombination signal sequences) двух типов - RSS-23 и RSS-12. RSS локализуются в 3'-конце каждого V-сегмента, в 5'-конце каждого J-сегмента и фланкируют с каждой стороны D-сегмент. RSS-23 и RSS-12 различаются по составу и количеству составляющих их оснований. Так, RSS-12 состоит из высококонсервативного 7-нуклеотидного гептамера (CACAGTG) или его аналога, за которым следует спейсер, включающий 12 неконсервативных нуклеотидов, и высококонсервативный 9-нуклеотидный наномер (ACAAAAACC) или его аналог В отличие от этого RSS-23, соединяющий гептамер и наномер, содержит 23 неконсервативных нуклео-тида. В каждой из молекул нуклеотидный состав спейсера варьирует, но длина его консервативной части соответствует одному или двум поворотам двойной спирали ДНК. В результате этого последовательности гептамера и наноме-ра оказываются соответствующими одной и той же стороне спирали ДНК, где они могут соединяться с комплексов белков, катализирующих процесс рекомбинации. При этом к генным сегментам v, D или J всегда примыкает гептамер RSS. Благодаря взаимному распознаванию и правилу 12/23, в соответствии с которым генный сегмент, фланкированный RSS-12, может соединяться только с сегментом генов, фланкированным RSS-23, происходят сближение и соединение случайных генных сегментов и расположенных между ними сигнальных последовательностей. В соответствии с расположением RSS относительно кодирующих генных сегментов происходит рандомное соединение сегментов v и J, D и J и затем vDJ с образованием петли и генетическим материалом, локализующимся между соединяющимися сегментами. Под влиянием каскадных процессов, включающих действие ряда белковых и ферментных молекул, инициированных V(D)J-рекомбиназами (RAG-1 и RAG-2), и двойных разрывов ДНК петля вырезается, сигнальные концы ДНК замыкаются в кольцо, которое формирует эписому. Образованное сигнальное кольцо получило титул TREC (T-receptor excision circles). Важным наблюдением является то, что рекомбиназа локализуется только в Т- и В-клетках, активна только в незрелых лимфоцитах, а регион RSS в составе кольца характеризуется той последовательностью, которая обратна таковой нереанжированного гена. Именно поэтому реанжировка генов TcR не происходит в других клетках организма или в клетках с функционирующими антигенраспознающими структурами. Доказано, что TREc достаточно стабильны, сохраняются после эмиграции из тимуса созревших Т-клеток, при делении клеток не делятся и передаются лишь одной из дочерних клеток, отсутствуют в Т-клетках памяти. По этой причине в качестве характеристики функции тимуса используют TREc, формирующиеся незадолго до эмиграции Т-клеток из тимуса. Для оценки функции тимуса определяют содержание TREc в Т-лимфоцитах крови или лимфоидных органов в перерасчете на 1 мкг экстрагируемой из них ДНК или на 106 лимфоцитов.

Детальное изучение процессов V(D)J-рекомбинации и понимание механизмов этого явления позволили А.А. Яри-лину и соавт. [65] разработать методические рекомендации по определению c помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени содекржания эксцизионных колец в Т-лимфоцитах периферической крови в качестве показате-

ля функциональной активности тимуса. Разработка этой методологии стала новым значимым этапом в изучении особенностей формирования Т-системы иммунитета и роли тимуса в образовании ряда врожденных и приобретенных иммуно-патологий, особенно с недостаточностью функциональной активности Т-системы иммунитета. Тест-система успешно апробирована при оценке функий тимуса у облученных мышей. Установлены возрастные нормативы содержания TREC в мононуклеарах периферической крови у человека в норме [66], при аллергических (аллергический риноконъюнктивит) и аутоиммунных (ревматоидный артрит) заболеваниях, тимо-мегалии [67, 68] и тимэктомии [66, 69] у детей.

Роль цитокинов в формировании Т-системы иммунитета

Рассматривая цитокины как важнейший фактор формируемых иммунологических реакций, А.А. Ярилин и соавт. уделяли большое внимание цитокинам в становлении иммунологических систем, в частности Т-системы лимфоцитов [70]. Показано, что в образовании Т-клеток основную роль играет ИЛ-7, вырабатываемый ТЭК. Вспомогательными факторами, участвующими в этом процессе, являются продукты ТЭК, или стромы (SCF, цитокины семейства ИЛ-6, ИЛ-15, провоспалительные цитокины), или продукты самих тимоцитов - ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-9. На ранних стадиях дифференцировки тимоцитов (клетки фенотипа CD4-CD8-) участие этих цитокинов обязательно, их отсутствие сопровождается блокированием созревания Т-клеток [71-73]. Важную роль играет действие цитокинов и на клетки, происходящие из костного мозга, в частности на дендритные клетки тимуса (ИЛ-4, GM-CSF). На промежуточных стадиях дифференцировки (CD4+CD8+CD3'°) тимоциты на цитокины практически не реагируют. После завершения селекции тимоциты вновь приобретают способность реагировать на цитокины. Несмотря на то что ТЭК способны вырабатывать факторы роста (ИЛ-1, ИЛ-6) и факторы активации (ИЛ-1, ФНОа), сами ТЭК не способны обеспечить экспрессию продуктов МНС-II, костимулирующих молекул, молекул адгезии и секрецию цитокинов. Для этого необходимо заселение эпителиального каркаса тимоцитами, образующими, например, ИФНу, ИЛ-4 и др. В формировании Т-системы иммунитета важную роль играют и хемокины, контролирующие перемещение Т-клеток в процессе их развития [71, 72]. Значима также роль отдельных цитокинов, регулирующих созревание и рост Т-клеток: тимические гормоны, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ФНОа, ИФНу, ГМ-КСФ, ФРТ [6].

В целом, по мнению авторов, на дифференцировку Т-клеток влияют:

- гуморальные факторы тимуса - смесь гормонов, действующих на различные этапы дифференцировки Т-клеток как внутри тимуса, так и вне его;

- факторы микроокружения тимуса - близкодействующие гуморальные и неотделимые от клеток стромы факторы тимуса, действующие только внутри органа;

- факторы, действующие вне тимуса;

- прочие факторы - медиаторы типа простагландинов, гистамина и др., метаболиты и другие продукты клеток, влияющие, в частности, на уровень циклических нуклео-тидов [23].

Функциональная активность регуляторных Т-клеток и ее определение при иммунозависимых патологиях. Роль фактора транскрипции FOXP3

Начиная с 2005 г. большое внимание А.А. Ярилин уделял исследованию роли регуляторных Т-клеток в поддержании иммунологического гомеостаза, контроле иммунопатологических процессов (аллергия и тимомегалия у детей). Под руководством А.А. Ярилина были определены возрастные особенности естественных регуляторных Т-клеток, изучены содержание естественных регуляторных Т-клеток (CD4+CD25hi) и закономерности экспрессии их молекулярного маркера FOXP3, а также ряда цитокинов, влияющих на экспрессию FOXP3 или за-

висящих от этого фактора, в лимфоцитах крови в норме и при аллергии у детей. Совместно с проф. Л.П. Алексеевым и его соавт. разработана тест-система для определения экспрессии мРНК FОХР3 на основе ОТ-ПЦР в режиме реального времени [74]. Оптимизирован цитометрический метод определения содержания регуляторных Т-клеток человека [75]. При исследовании транскрипционного фактора FOXP3 установили,что экспрессия маркера на покоящихся и активированных митоге-нами лимфоцитах периферической крови человека непосредственно зависит от количества мононуклеаров и не зависит от их стимуляции митогенами [74]. Это позволило использовать определение содержания фактора FoxP3 в практической медицине как совершенного метода определения количества регуляторных клеток в диагностических целях и для контроля эффективности проводимой терапии. Создана также модельная система для изучения действия разных факторов на дифференцировку Т-регуляторных клеток. Воспроизведена дифференцировка Treg из клеток-предшественников кроветворных органов плода человека in vitro в условиях контактных взаимодействий с эпителием тимуса. Установили, что лимфоциты, имеющие фенотип CD4+CD25+FOXP3+, определяются в тимусе плодов человека 14 нед развития. В этот срок данные клетки отсутствуют в печени, селезенке и костном мозге плодов [76].

При использовании раработанной методологии в клинических исследованиях установили, что при аллергических заболеваниях независимо от их конкретной нозологии (ато-пическая бронхиальная астма, аллергический риноконъюн-ктивит, атопический дерматит), тяжести, характера сенсибилизации и уровня общего IgE в крови повышено процентное содержание CD4+CD25hi, однако их супрессорная функция снижена. У детей без аллергии содержание Treg постепенно снижается с возрастом, однако у детей с аллергией количество таких клеток снижается лишь до 6 лет, а затем стабилизируется. Экспрессия гена FOXP3 у больных аллергией практически не изменяется. Ингаляционное применение кор-тикостероидов при астме приводит к повышению экспрессии мРНК гена FOXP3, что может рассматриваться как один из механизмов их терапевтического действия. Ремиссия при лечении ингаляционными кортикостероидами сопровождается увеличением экспрессии гена FOXP3 и снижением экспрессии гена его антагониста - провоспалительного цитокина IL-17. Повышается также процентное содержание Treg. При ремиссии заболевания увеличение численности Treg компенсирует их недостаточность [76, 77].

При исследовании регуляторной активности Т-клеток у детей раннего возраста с тимомегалией установили, что наряду со снижением содержания в крови лимфоцитов, Т-клеток и их хелперной (cD4+) субпопуляции происходит значимое снижение абсолютного и относительного содержания естественных регуляторных клеток (Treg) с мембранным фенотипом CD4+CD25hi, а также экспрессия основного внутриклеточного маркера этих клеток - FOXP3. При тимо-мегалии усиливается экспрессия генов супрессорных цитокинов трансформирующего фактора роста ß (ТФРß) и IL-10, с которыми частично связана реализация функции Treg и других регуляторных Т-клеток, регистрируется также усиление экспрессии гена IL-6 - цитокина, подавляющего развитие Treg. T-лимфопения у детей возрастала с возрастанием степени тимомегалии. При этом со степенью тимо-мегалии коррелировала способность Т-клеток продуцировать ИНФу и ИЛ-4. При слабой выраженности тимомегалии спонтанный и активационный апоптоз Т-лимфоцитов был максимальным [76, 78].

При оценке характера воздействия на фактор с целью его определения впервые отмечена и использована возможность определения различий в доменном составе FOXP3 с помощью моноклональных антител, специфически распознающих продукты экзонов 1 и 2. Это позволило дифференцированно выявлять в клетках молекулы FOXP3, содержащие продукт экзона 2 и лишенные его. Так, установлено, что в тимусе детей доля FOXP3+-клеток, не имеющих в составе мо-

лекулы продукт экзона 2, возрастает в ряду клеточных фракций: CD4-CD8-(6%) ^ CD4+CD8+(43%) ^ CD4+CD8-(75%) > CD4-CD8+(93%), т. е. созревание тимоцитов с фактором FOXP3+ сопровождается относительным накоплением короткой (A2FOXP3) его изоформы. Доля этих клеток в составе периферической субпопоуляции регуляторных Т-клеток совпадала с долей тимоцитов фенотипа CD4+CD8- [76]. Сделано заключение о том, что наличие или отсутствие в молекуле FOXP3 продукта экзона 2 определяют функциональные связи и взаимные превращения Treg и Th17 [79]. Изучены особенности индукции экспрессии фактора FOXP3 в кроветворных клетках-предшественниках и тимоцитах человека [80], определены перспективы их изучения при беременности [81].

Функциональная активность периферических Т-лимфоцитов. Роль взаимодействия с клетками нелимфоидных тканей

Значимая роль, которую играют клетки эпителия тимуса в функционировании тимоцитов, привела А.А. Ярилина к исследованию возможного взаимодействия периферических Т-клеток, интактных или активированных, с нелимфоидны-ми клеточными элементами, в частности с клетками брон-хоальвеолярного эпителия или кератиноцитами, играющими для Т-клеток кожи или бронхоальвеолярного аппарата роль фактора микроокружения. Исследование механизмов таких взаимодействий значимо как для выбора стратегии лечения заболеваний кожи и бронхолегочного аппарата, так и для подбора соответствующих лекарственных средств. Оказалось, что, как и в случае совместного культивирования тимоци-тов с ТЭК, культивирование активированных ФГА монону-клеаров периферической крови человека с кератиноцитами или клетками бронхоальвеолярного эпителия сопровождалось существенным угнетением пролиферации Т-клеток. На клетках ослаблялась экспрессия антигена HLA-DR и существенно возрастала экспрессия антигена CD30. При этом в зависимости от происхождения клеток эпителия, количество лимфоцитов с внутриклеточными ИЛ-4 и ИФНу существенно изменялось [82]. Кератиноциты давали более выраженный ингибирующий эффект. Клеточный цикл блокировался в фазе G0/G1. Наряду с угнетением пролиферации регистрировали апоптотическую гибель клеток. Совместимость по антигенам МНС роли не играла. На покоящиеся мононуклеары клетки эпителия и кератиноциты или не оказывали действия, или незначительно их стимулировали [83, 84].

Принципиально такой же активностью обладали эпителиальные клетки линии HTSC, выделенные из стромы тимуса человека. При анализе их активности при совместном культивировании с Т-клетками подтверждена диагностическая ценность применения этих клеток. Под их влиянием максимальную гибель активированных ФГА мононуклеаров у здоровых лиц регистрировали через 36 ч совместного инкубирования, неактивированные клетки апоптозу не подвергались. Клетки эпителия оказывали не только цитотоксическое, но и цитостатическое действие, оба эффекта проявлялись при соотношении HTSC/мононуклеары 1:1000 [85]. Значение эпителиальных клеток для Т-системы иммунитета наглядно демонстрируют результаты экспериментальных исследований, проведенных на животных с хирургическим удалением тимуса. В этих опытах тимэктомированным и обработанным циклофосфамидом мышам, толерантным к ксеноантигенам человека, подсаживали под капсулу почки или вводили вну-трибрюшинно эпителиальные клетки линии HTSC, полученные из клеток тимуса ребенка. Наблюдали восстановление численности Т-клеток в периферических лимфоидных органах и полное или частичное восстановление уровня гормонов тимуса в сыворотке. Восстанавливался также гуморальный ответ на тимусзависимый антиген - эритроциты барана [86].

Апробация диагностической эффективности выявленного факта в практической медицине показала перспективность его использования. Совместное культивирование эпителиальных клеток линии HTSC с мононуклеарами периферической крови больных системной красной волчанкой (СКВ), акти-

вированными ФГА, сопровождалось существенно меньшей апоптотической гибелью мнонуклеаров у больных лиц, чем у здоровых. Действие эпителиальных клеток на пролифера-тивную активность мононуклеаров у больных СКВ зависело от активности их пролиферации на действие ФГА. При сниженной пролиферативной активности мононуклеаров инги-биция пролиферации клеток снижалась примерно в 2 раза. Предполагается, что эффект может определяться секрецией активированными Т-клетками больных СКВ растворимой формы рецептора Fas [87].

Старение Т-системы иммунитета

Результаты анализа, проведенного А.А. Ярилиным, показывают, что при старении системы иммунитета наиболее сильным изменениям подвергается тимусзависимое звено. Действие иммунологических «часов» определяется возрастными изменениями клеток эпителия тимуса, проявляющимися раньше, чем других клеток тимуса. Среди клеточных популяций, не относящихся к Т-системе, существенным возрастным сдвигам подвергаются антигенпредставляющие дендритные клетки. Проявление старения В-системы иммунитета выражено в существенно меньшей степени [88].

Рассматривая процесс старения Т-системы иммунитета, следует отметить, что аналитический аппарат, используемый А.А. Ярилиным, во многом базируется на разработанной им и его соавт. методологии оценки параметров функционирования системы иммунитета и их использования в экспериментальной и практической иммунологии. Выше рассматривались использованные А.А. Ярилиным и соавт. приемы оценки функций тимуса, процессов размножения, созревания и миграции Т-клеток разных субпопуляций и значение их взаимодействия с клетками эпителия - тимическими и периферическими. Показана роль эпителиальной линии клеток HTSC, полученной при культивировании клеток стромы эмбрионального тимуса ребенка, в функциях элеиментов Т-клеточной системы. Для аналитических целей также получена при культивировании клеток стро-мы эмбрионального тимуса ребенка линия плазмоцитоидных дендритных клеток HTSC.IL-10. На этих клетках отсутствовали маркеры Т-, В- и NK-лимфоцитов, но выявлена экспрессия антигенов МНС классов I и II, костимулирующих молекул CD80, CD86 и CD45RA, некоторых маркеров дендритных клеток. Как оказалось, клетки полученной линии секретируют ИЛ-8, ИЛ-10 и ряд других цитокинов, проявляют иммуносупрессив-ную активность [89]. При дальнейшей характеристике клеток установили, что они практически не экспрессируют рецептор для ИЛ-3, несут гены TLR2, TLR4 и TLR9, однако обработка клеток лигандами этих рецепторов выраженного эффекта не дала. Сделано заключение о том, что эти клетки либо являются переходной формой между плазмоцитоидными и миелоид-ными дендритными клетками, либо представляют собой ранее не идентифицированную разновидность дендритных клеток, свойственную тимусу плода человека. Применение этой клеточной линии является высокоперспективным для иммунофи-зиологических и иммунопатологических исследований [90]. Как будет показано ниже, высокоперспективными разработками А.А. Ярилина и соавт. значимыми для понимания функционирования системы иммунитета, повышения эффективности диагностики и терапии иммунозависимых патологий, являются проблемы клеточных взаимодействий, апоптоза, оценка функций В-системы иммунитета, детальнейшая характеристика процессов поражения и восстановления системы иммунитета в результате радиационных воздействий.

Отдаленные последствия облучения обусловлены старением иммунной системы, вызванной облучением, и ее необратимыми поражениями, приводящими к развитию аутоиммунных заболеваний и злокачественных опухолей, нарушению противоинфекционной защиты и др. [5].

Взаимодействие клеток. Значение для системы иммунитета

Рассматривая процесс взаимодействия клеток в качестве одного из центральных событий, определяющих становле-

ние, развитие и функционирование клеток системы иммунитета в процессе онтогенеза или их восстановление после повреждающих воздействий, А.А. Ярилин подразделял клеточные взаимодействия на различные типы. Одно из них -симбиотическое, т. е. выгодное организму, но не обязательно конкретным взаимодействующим клеткам. Такое взаимодействие может быть зависимым как от антигена, так и от главного комплекса гистосовместимости (МНС), а также зависимым от МНС и независимым от антигена. В связи с этим проанализированы молекулярные и клеточные события при формировании гуморального и клеточного иммунного ответа в результате взаимодействия Т-лимфоцитов и антиген-представляющих клеток. Рассмотрено также взаимодействие Т-лимфоцитов с активированными клетками, не относящимися к системе иммунитета, например с клетками эпителия, активирующимися при биологической агрессии и экспрес-сирующими под влиянием гуморальных факторов системы иммунитета и агрессивных агентов мембранные белки, свойственные антигенпредставляющим клеткам, - HLA класса II, костимулирующие молекулы группы В7. Аналогичному превращению в антигенпредставляющие клетки подвергаются клетки эпителия поврежденных барьерных тканей, вовлекаемых в воспалительную реакцию. Экспрессия на клетках эпителия селектинов и интегринов, рецепторов для этих молекул и секреция хемокинов активированными клетками эпителия создают необходимые условия для вовлечения в воспалительный ответ лейкоцитов, экспрессирующих лиган-ды для указанных рецепторов, взаимодействия Т-клеток с клетками эпителия и представления последними эндогенных пептидов. Наглядным примером являются кератиноциты, рекрутирующие специфические клоны Т-хелперов в иммунный ответ на патогены, которые поступают в организм через поврежденную кожу. Важной особенностью такого взаимодействия является этапность экспрессии молекул, необходимых для развития полноценного иммунного ответа, на непрофессиональных антигенпредставляющих клеток, обеспечиваемых дополнительным действием активирующих факторов, возможно ИФН-у [91].

Отмечается значимость клеточных взаимодействий в процессах дифференцировки Т-клеток в тимусе, в частности в процессах положительной (контактное взаимодействие ти-моцитов с окружающими клетками эпителия, защищающее тимоциты на стадии CD4+CD8+ от апоптоза при формировании клонов, распознающих молеклулы аутологичных антигенов гистосовместимости с аутологичными пептидами) или отрицательной (контактное взаимодействие тимоцитов с дендритными клетками на стадии формирования зрелых тимоцитов фенотипа cD4 или cD8, индуцирующее апоп-тотическую гибель клеток, распознающих с высоким сродством аутологичные молекулы с аутологичными пептидами) селекции. Особенностью таких взаимодействий является также участие клеток эпителия в отрицательной селекции тимоцитов и зависимость развития клеток эпителия тимуса и структуры формируемого ими ретикулума от присутствия тимоцитов [91].

Другой пример симбиотического взаимодействия регистрируется при совместном культивировании тимоцитов с клетками амебоцитов штамма CDHT (класс Lobosea, род Akantamoeba), выделенных из тимуса ребенка. В присутствии тимоцитов клетки амебы интенсивно пролиферируют (при их отсутствии не размножаются) и вырабатывают фактор, сходный с гормонами тимуса. При подсадке амебоцитов тимэктомированным и облученным мышам наблюдается восстановление гуморального иммунного ответа на тимусза-висимый антиген [91]. Приводятся результаты исследований механизмов апоптоза тимоцитов, индуцированного амебоцитами - его зависимость от двухвалентных ионов, синтеза de novo РНК, экспрессии молекул адгезии и антигенов HLA, активности каспаз 3 и 8 [92]. Показано, что к индукции апоп-тоза амебоцитами наиболее чувствительны незрелые кортикальные тимоциты фенотипа CD4+CD8+ [93]. Установлено, что гуморальные факторы амебоцитов усиливают апоптоз и

подавляют пролиферацию активированных и трансформированных мононуклеаров периферической крови здоровых лиц [94]. В то же время внутрибрюшинное введение амебоцитов тимэктомированным мышам через 2 нед и через 2 мес после операции сопровождалось резким усилением сывороточной тимической активности, которая в этих случаях соответствовала его уровню у нормальных мышей [95]. Исследовано действие гуморальных факторов акантамебы на нормальные и трансформированные (острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз) клетки крови человека [96].

Помимо симбиотических взаимодействий клеток, важную роль играют контактные взаимодействия, направленные на становление и функционирование системы иммунитета. Эти взаимодействия А.А. Ярилин рассматривает как прототип симбиотических межклеточных взаимодействий [97]. К взаимодействию клеток, реализуемых в процессе развития иммунного ответа, относятся взаимодействия, обеспечивающие представление антигена (участвуют антигенпредставляющие клетки - дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты и Т-хелперы), и взаимодействие Т-хелперов с В-лимфоцитами и предшественниками Т-киллеров [98]. Детально анализируются характеристики (мол. масса, локализация в тканях, лиганды и др.) корецепторов, костимулирующих молекул и молекул адгезии, участвующих в межклеточных взаимодействиях. Приводятся сведения о процессах костимуляции клеток через взаимодействие молекул CD28/CTLA4 и B7.1/ B7.2 и взаимодействии клеток, опосредованном молекулами CD40 - CD40L (CD154) [99].

В процессе анализа симбиотических взаимодействий клеток авторы рассматривают молекулярные основы межклеточных взаимодействий при селекции клонов лимфоцитов и индукции анергии, нарушения межклеточных взаимодействий, сопровождающихся патологическими изменениями иммунной системы: гипер-^М-синдром, синдром нарушенной адгезии лимфоцитов (LAD-синдром), атопия, СКВ, лимфогранулематоз, нарушения бронхолегочного аппарата в отдаленные сроки после облучения и др. Обсуждаются возможные пути блокирования эффектов, реализуемых при нарушении клеточных взаимодействий, - трансфекция генов - костимуляторов cD80 и cD86 в опухолевые клетки, возможность использования молекулы cTLA4-Ig, взаимодействующей с молекулами cD80 и cD86 и блокирующей поступление костимулирующего сигнала в Т-клетки через молекулу CD28 и др. [100].

Подчеркивается важная роль в индукции иммунного ответа взаимодействия клеток системы иммунитета с активированными клетками, не относящимися к иммунной системе, в частности с клетками эпителия. В связи с этим показана роль эпителия сосудов, экспрессия которыми рецепторов для селектинов и интегринов циркулирующих лейкоцитов способствует миграции клеток через сосудистое русло в очаг воспаления и создает условия для представления клетками эпителия антигенных пептидов Т-хелперам. При этом большое внимание уделяется кератиноцитам, превращающимся в антигенпредставляющие клетки при поступлении в организм патогенов через поврежденную кожу, и ТЭК, взаимодействующими с тимоцитами и участвующими в их положительной селекции и индукции апоптоза [97].

Гомеостатический контроль численности Т-клеточного звена системы иммунитета

Осмысливание и формулирование Р.М. Хаитовым проблемы «Физиология иммунной системы» нашли отражение в ее монографическом обобщении в 1991, 1995 гг. [101, 102], а также в проведении ряда всероссийских научных форумов. Новые подходы к оценке функций Т-клеточного звена иммунитета вне иммунного ответа, т. е. его физиологических основ функционирования, в последующие годы стало одним из важных направлений деятельности А.А. Ярилина и возглавляемого им коллектива. Среди значимых аспектов этого направления исследований изучение на мышах пострадиационного восстановления Т-клеточного звена иммунной

системы с учетом современных представлений о гомеоста-тических процессах (см. ниже). В рамках этой проблемы и изучение особенностей регенерации Т-клеток после повреждающего действия глюкокортикоидов и цитостатиков как на мышах, так и на пациентах, получающих соответствующую терапию. Результаты исследования функций Т-клеток по экспрессии мембранного антигена CD3 и внутриклеточного маркера ki-67 после лимфопении, вызванной сублетальным облучением мышей, показали, что наравне с тимопоэзом, ИЛ-7 как фактором выживания Т-клеток, и их взаимодействием с аутологичным комплексом МНС-пептид процесс гомеостатической пролиферации играет важную роль в восстановлении Т-лимфоцитов после сублетального облучения животных. Этот процесс сопровождается конверсией на-тивных лимфоцитов фенотипа CD3 в клетки с фенотипом Т-клеток памяти, несущим молекулы CD3+CD62LhiCD44hi, и низкой экспрессией антигена CD49d [103].

При анализе гомеостатического контроля численности Т-, В- и NK-лимфоцитов А.А. Ярилин приходит к выводу о том, что содержание зрелых лимфоцитов определяется вместимостью соответствующих ниш, которые они занимают, т. е. микроанатомических структур, в которых локализуются клетки, а также ресурсов, необходимых для их существования и выживания. Для лимфоцитов (мигрируют) - ниша - это структура, которую клетка может занять, ресурсы - факторы питания, цитокины, гормоны, антигены. Иначе говоря, гомео-статический контроль количественности лимфоцитарного звена определяется не только способностью клеток к лимфо-поэзу, но и заполненностью ниш для этих клеток. Если нет избытка лимфоцитов определенного типа, они получают сигнал для выживания, а если ниша не заполнена, то и для пролиферации. В случае наивных Т-клеток гомеостатическим сигналом являются распознавание Т-клеточным рецептором аутологичных пептидов в составе МНС класса I (CD8) или II (CD4) и действие цитокинов, в первую очередь ИЛ-7. Иначе говоря, механизм поддержания гомеостаза наивных Т-клеток аналогичен механизму положительной селекции тимоци-тов или ответу на аутоантигены. Согласно представлениям А.А. Ярилина, гомеостатическая пролиферация принципиально отличается от пролиферации Т-клеток при иммунном ответе в связи с неполной активацией клеток, т. е. в связи с отсутствием экспрессии маркеров активации и отсутствием последующей дифференцировки в эффекторные клетки. Принципиально сходными процессами характеризуются В- и NK-клетки [104].

Формулирование представлений о значимости ниш для инициации прессов их функционирования привело А.А. Яри-лина к представлениям о нишах для Т-лимфоцитов в костном мозге. Наподобие известных представлений о костномозговых нишах для КСК, А.А. Ярилин начал изучение костного мозга в качестве ниши для зрелых Т-лимфоцитов, т. е. в качестве вторичного лимфоидного органа для Т-клеток. Определено, что на долю Т-клеток приходится 2,5% количества кариоцитов костного мозга. Особенностью субпопу-ляционного состава Т-клеток костного мозга является преобладание субпопуляции Т-лимфоцитов фенотипа CD8+. Впервые обнаружено высокое содержание (около 15%) в костном мозге у5Т-клеток, показано 2-кратное преобладание в костном мозге количества клеток памяти над уровнем наивных клеток. В связи с этим костный мозг рассматривается как ниша Т-клеток памяти, что делает его важным объектом изучения процесса формирования протективной памяти при вакцинации.

Поддержание численности и соотношения клеток разных типов. Апоптоз

Рассматривая программируемую клеточную гибель (апоптоз) как активный механизм, обеспечивающий поддержание постоянства численности и соотношения клеток различных субпопуляций в процессе онтогенеза и удаление их генетически дефектных форм, А.А. Ярилин и соавт. в ряде публикаций представили современные представления об

этом явлении, детально проанализировали особенности проявления рецепторного и митохондриального механизмов его включения, определяемые активацией цистеиновых протеаз (каспаз), рассмотрели внутриклеточные сигнальные пути, реализуемые при развитии апоптоза [105-107].

Для оценки апоптотической гибели клеток и использования этого критерия в диагностических и терапевтических целях А.А. Ярилин и соавт. создали тест-системы для изучения чувствительности лимфоцитов человека к индукции апоптоза [108], установили особенности взаимоотношений пролиферации и апоптоза Т-клеток, особенности апоптотической гибели субпопуляций иммуноцитов. Так, при стимуляции ФГА мононуклеаров здоровых лиц регистрировали как усиление пролиферации клеток, так и усиление их апоптоза. Пролиферация достигалась на 3-и сутки, апоптоз - на 5-6-е. Между интенсивностью пролиферации и интенсивностью апоптоза активированных клеток обнаружена обратная зависимость. Высокие дозы митогена способствуют более раннему проявлению активационного апоптоза [109]. Показано существенное влияние на пролиферативную активность лимфоцитов, активируемую ФГА, и на экспрессию ими активационных антигенов (CD25 - рецептор для ИЛ-2, CD71 - рецептор для трансферрина) - компонентов межклеточного матрикса: фибронектина и ламинина, рецепторные структуры для которых (молекулы суперсемейства интегринов VLA-4, VLA-5 и VLA-3, VLA-6 соответственно) несут на поверхности лим-фоидные клетки [110].

При культивировании мононуклеаров периферической крови здоровых лиц с ФГА в процесс раннего апоптоза (18 ч совместного культивирования) вступало 20,4% CD4-лимфоцитов и 6,3% CD8-лимфоцитов. К 3-м суткам культивирования эта избирательность утрачивается. Этот эффект не связан с утратой CD8-лимфоцитами корецептора CD8, с большей степенью активации CD4-лимфоцитов и с более высокой экспрессией Fas-рецептора. Однако на CD4-лимфоцитах по сравнению с клетками фенотипа cD8 более выражена экспрессия Fas-лиганда и рецептора для ФНО 1-го типа (TNFR1). Механизм связан с тем, что в период инициации на антиген основная функциональная нагрузка ложится на CD4-хелперы, на высоте ответа - к CD8-эффекторам. Иначе говоря, в процессе иммунного ответа происходит корректировка соотношения содержания функциональных субклассов Т-клеток. Инструментом этой корректировки является неравномерность вовлечения клеточных субпопуляций в пролиферацию и апоптоз [111]. Выявление особенностей пролиферативной активности клеток и ее связи с апоптозом позволило А.А. Ярилину и соавт. уделить существенное внимание выявлению этой зависимости в качестве диагностического критерия, важного при клинико-иммунологическом обследовании больных, а также для патогенетической терапии характеризуемых заболеваний [107]. Так, повышение резистентности измененных клеток наблюдали при лимфоме Беркина и некоторых формах фолликулярных лимфом. Усиление апоптоза регистрировали при ряде гематологических заболеваний - анемии, нейтропении, тромбоцитопении, тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности и др. Показана высокая чувствительность к апоптозу клеток иммунной системы, индуцируемая ВИЧ, используемыми глюкокортикоидами и другими химиотерапевтически-ми препаратами, действием радиации при лечении опухолей и др. [112]. Установлена положительная корреляция между степенью активности ревматоидного артрита и уровнем апоптоза лимфоцитов, активируемых ФГА. Оказалось также, что уровень спонтанного апоптоза у здоровых лиц и больных бронхиальной астмой, неспецифическими воспалительными заболеваниями легких и общим вариабельным иммунодефицитом был примерно одинаковым. Однако при активации клеток ФГА апоптотическая гибель клеток у больных значительно возрастала, особенно при общем вариабельном иммунодефиците [112]. Изучена чувствительность лимфоидных клеток периферической крови у больных с различными формами бронхиальной астмы к индукторам апоптоза [113]. При

оценке апоптоза Т-клеток при беременности установили, что гормоны репродукции (хорионический гонадотропин, эстра-диол, прогестерон и их физиологические сочетания) тонко регулируют баланс апоптоза и пролиферации Т-клеток при беременности, оптимальный для разных периодов гестации, и вносят вклад в изменение иммунного статуса при беременности [88]. Проанализирована перспективность фармакологической коррекции апоптоза при аллергических заболеваниях [114].

Оценивая зависимость между апоптозом и пролиферацией мононуклеаров периферической крови человека, индуцированной, например, ФГА, А.А. Ярилин и соавт. заключили, что характеристика параметров такого соотношения in vitro может служить критерием недостаточности иммунной системы: соотношение 3-4 - в норме; 4-6 - при бронхиальной астме; 5-8 - при неспецифических воспалительных заболеваниях легких; 13-23 - при общем вариабельном иммунодефиците [115]. Такое соотношение может быть показателем и состояния популяции лимфоидных клеток в зависимости от эффективности проводимой терапии. В связи с этим установлены показатели пролиферации и апоптоза покоящихся и активированных лимфоидных клеток периферической крови в периоды обострения и реконвалесценции при неспецифических воспалительных заболеваниях легких [116]. Нормализация (снижение в 2 раза) апоптотической гибели активируемых ФГА лимфоцитов у больных с общим вариабельным иммунодефицитом под влиянием пролиоксидония, включенного в базовую терапию заболевания, коррелировала с эффективностью комплексной терапии [112, 117]. Это свидетельствовует не только о возможности использования показателей апоптотической гибели клеток при иммунозави-симых патологических состояниях, но и о возможности с их помощью определять эффективность проводимой терапии.

Оценка иммунного статуса и иммуномодулирующая терапия

Детальная характеристика параметров, определяющих функции Т-системы иммунитета и их нарушения при им-мунопатологиях, внедрена в клиническую практику и эффективно использована для клинико-иммунологической характеристики и диагностики нарушений иммунного статуса человека при действии неблагоприятных факторов химической, биологической [2, 3, 118, 119] и физической [120, 121] природы. Ведутся поиски маркерных структур диагностической значимости таких заболеваний, как болезнь Альцгейме-ра. Показано, что Тау-протеин лимфоцитов периферической крови может быть использован в качестве маркера для прижизненной диагностики иммуноцитохимическим методом этой болезни [122, 123]. Изучены различные пути активации Т-клеток при иммунодефицитных состояниях у детей, а также у детей с врожденными и аутоиммунными и аллергическими синдромами [124].

Вскрытые факты и сформулированные заключения использовали также для экспериментальной и клинической апробации различных иммуномодулирующих средств. Так, показано, что трипептид неоген (Leu-Glu-Trp) усиливает апоптоз и ослабляет пролиферацию Т-лимфоцитов, стимулируемых ФГА, не влияя при этом на экспрессию молекулы cD95. Назначение препарата может быть эффективным при аутоиммунных заболеваниях [125]. Выше демонстрировались коррелирующее с клинической эффективностью применение полиоксидония при общем вариабельном иммунодефиците и 2-кратное снижение апоптоза активируемых ФГА лимфоцитов периферической крови под его влиянием [126]. Апробация препарата BSK-14 и его введение внутрь желудка мышам приводило к значимому снижению количества антителопродуцентов в селезенке [127]. Пептид g-L-глутамилгистамин существенно повышал содержание в активированных Т-клетках ИФН и ИЛ-4, но не влиял на их апоптоз и пролиферацию, т. е. не изменял соотношение Th1/Th2 [128]. Назначение больным ревматоидным артритом циклоферона - индуктора интерферона - приводило к

нормализации на лимфоцитах содержания молекул адгезии ICAM-1, нормализации их ответа на митогенные стимулы. Наблюдали связь выявленных сдвигов с некоторыми клиническими характеристиками больных [129]; показано им-муномодулирующее действие гаммаферона на продукцию сывороточной тимической активности у больных СКВ [130]; продемонстрирована возможность применения ИФНа2 и лазерного излучения для коррекции секреторной активности тимуса [131]. Разработан и апробирован на больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца метод магнитной сепарации субпопуляций Т-лимфоцитов, сохраняющий в выделяемых клетках только лимфоциты фенотипа cD3cD4 [132]. Изучена экспрессия генов, кодирующих факторы транскрипции TBX21, GATA3, RORK и FOXP3 в субпопуляциях Т-лимфоцитов фенотипа CD4 человека: Th1, Th2, Th17 и Treg в норме, у больных аллергическим риноконъюн-ктивитов и при аллергенспецифической терапии больных. Показано, что при аллергенспецифической терапии снижается экспрессия всех факторов, за исключением ключевого фактора T-bet для Th1. Принципиально важным было существенное снижение фактора GATA3. Результаты свидетельствуют о возможности лабораторного контроля развития болезни и эффективности проводимого лечения [133]. Терапия хронического аутоиммунного тиреоидита рекомбинантным ИЛ-2 (ронколейкин) в сочетании с традиционным лечением сопровождалась нормализацией экспрессии в клетках периферической крови фактора транскрипции FOXP3 и ТФР-ß, тенденцией к возрастанию содержания ИЛ-2, т. е. ключевых факторов, оказывающих влияние на нормализацию содержания естественных регуляторных Т-клеток [134]. При анализе цитокиновой терапии иммунозависимых патологических состояний А.А. Ярилин и соавт. указали на перспективность разработки подавления цитокинами №2-зависимых процессов при аллергиях. В инфекционной иммунологии перспективны разработки активации выработки цитокинов при Th1-зависимых процессах, в иммунопатологии - воздействие на баланс продукции цитокинов Th1/Th2. Отмечается значимость применения цитокинов при воспалительных заболеваниях, например локальное применение противовоспалительных цитокинов при ревматоидном артрите. Рассматривается также высокая эффективность цитокинов при гематологических нарушениях в связи с применением колониестиму-лирующих факторов и разных гемопоэтинов. В онкологии нашли применение препараты рекомбинантного ИЛ-2 и на основе ИФНа. Ведутся разработка и внедрение в медицинскую практику генно-инженерных цитокинов и препаратов на основе нативных цитокинов [135].

Опустошение и восстановление лимфоидной ткани после действия радиационного фактора

Особенности действия на организм радиационного фактора А.А. Ярилин изучал в двух аспектах. Один из них рассматривает ионизирующую радиацию как фактор, вызывающий опустошение клеток лимфоидной ткани, функции пролиферации, дифференцировки и миграции которых высокочувствительны к его действию. Другой аспект характеризует радиационный фактор как эффективный инструмент исследования функций иммуноцитов. Оба аспекта зачастую неразделимы и характеризуют как опустошение лимфоидной ткани, так и ее восстановление, давая в целом представление о сложной картине действия на организм неблагоприятных факторов, включая радиационный.

Закономерности поражающего действия на реакции иммунитета

На основании собственных исследований и данных литературы А.А. Ярилин в ряде публикаций характеризует постулаты современных представлений о действии радиации на иммунную систему. Результаты анализа супрессирующего действия радиации на систему иммунитета, процессов нарушения и восстановления функций лимфоцитов показали, что состояние иммунодепрессии непосредственно после дей-

ствия радиации определяется гибелью клеток, нарушением их функций и количественного соотношения субпопуляций вследствие их разной радиочувствительности [136]. Минимальные дозы облучения, угнетающие иммунитет, составляют 0,5-1 Гр. При дальнейшем повышении доз супрессирую-щий эффект нарастает, достигая плато при дозах, близких к летальным - 8-10 Гр. Максимальное угнетение иммунитета регистрируют при облучении за 1-2 сут до иммунизации. Облучение после иммунизации оказывает менее выраженное иммунодепрессивное действие, чем радиационное воздействие до антигенной стимуляции [5].

Максимальное опустошение кроветворной и лимфоид-ной тканей регистрируют на 3-5-е сутки после облучения, затем наблюдают восстановление, длящееся от нескольких недель до нескольких месяцев. Эффективность восстановления определяется дозой радиации и зависит от сигналов из опустошенных тканей, происходит в определенной последовательности: эритропоз, миелопоэз, лимфопоэз. Основную роль играют изменения соотношения ростовых и дифференцирующих стимулов. До регенерации лимфопоэза источниками регенерации являются клетки промежуточных стадий развития - внутритимусные ПТЛ в тимусе, посттимусные предшественники в периферических лимфоидных тканях, предшественники В-лимфоцитов в костном мозге. Экстренное восстановление зависит от стволовых потенций клеток, происходит на 5-12-е сутки после облучения [5].

В течение первых 2-3 нед после облучения дефекты стро-мы не проявляются. Примерно через 20 дней после облучения строма начинает замещаться клетками, выжившими после облучения, и начинают проявляться дефекты, вызванные облучением, - нарушение дифференцировки Th, заселение клетками медуллярного слоя, снижается уровень тимических гормонов в тимусе и на периферии [5].

Характеристика продукции цитокинов (ИЛ-2), облученными в дозе 4-32 Гр Т-клетками in vitro под влиянием КонА, показала ее резкое угнетение. Активация клеток митогеном непосредственно после облучения не индуцировала при всех дозах облучения продукцию ИЛ-2; стимуляция клеток через 24 ч после облучения сопровождалась активацией выработки ИЛ-2 при дозах облучения 12 Гр (индекс усиления 12,1) и 24 Гр (индекс усиления 11,1). В случае стимуляции клеток за 24 ч до облучения стимуляция выработки ИЛ-2 наблюдалась при всех дозах облучения (4-24 Гр). Особенно выраженной стимуляция была при дозе 24 Гр - индекс усиления 17-кратный. В опытах in vivo усиливающий эффект проявлялся слабее. Авторы считают, что активация продукции ИЛ-2 связана не столько с поражением супрессорных клеток радиацией, сколько с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, метаболиты которой регулируют секрецию лимфо-кинов [137].

В условиях сверхлетального неравномерного облучения крыс с максимальной дозовой нагрузкой на область живота (10 Гр) и меньшей на область остального тела (5 Гр) возможно выживание животных в острый период лучевой болезни при условии терапии, направленной на предупреждение «кишечной смерти». При этом наблюдали резкое снижение массы тимуса и селезенки, численности Т- и В-лимфоцитов в селезенке, но возрастание количества продуцентов антител в 5-9 раз по сравнению с таковым у необлученных животных, вероятно, за счет недостаточности супрессорных клеток. Однако в этих условиях усиления антителообразования было недостаточно для предохранения животных от гибели вследствие легочной инфекции в отдаленные сроки после радиационного воздействия [138].

Интерфазная и репродуктивная гибель клеток

По механизмам и проявлениям различают репродуктивную (митотическую) гибель клетки - реализуется при делении клетки, и интерфазную (гибель покоящихся клеток): формирование нерепарируемых, в основном двойных, разрывов нитей ДНК; образование свободных радикалов, опосредующих действие облучения; хромосомные перестройки,

нарушение митоза клеток, нарушение синтеза АТФ, нарушение проницаемости мембран клеток, дезорганизация ядра, активация ряда генов, обеспечивающих «организованную гибель» клеток (гены самоубийства) [5]. В запуске интерфазной гибели под влиянием радиации основную роль играют: накопление в клетке полидезоксинуклеотидов - фрагментов ДНК, свободных радикалов, активных форм кислорода; переокисление жирных кислот и активация метаболизма арахидновой кислоты по липоксигеназному пути. Важную роль играют накопление диацилглицерина, нарушение путей нормальной передачи сигнала в клетке, вовлечение транспорта ионов, активация Са2+, Mg^-зависимой эндонуклеазы, обеспечивающие развитие процесса вторичной деградации ДНК. Показано, что фракционирование облучения не влияет на реализацию интерфазной гибели клеток. Важнейшими условиями развития радиационной гибели клеток в интерфазе являются слабость системы репарации ДНК и как следствие нестабильность генома клеток [139].

Одновременно с механизмами клеточной гибели А.А. Ярилин детально характеризует два типа гибели клеток: некроз (при гипоксии, комплементзависимом цитолизе, действии радиации) и апоптоз (при действии на клетку отдельных цитостатиков, УФ-лучей, гормонов - глюкокортикоидов, лимфокинов). Некроз - первичное нарушение целостности мембраны с последующим набуханием клетки и неупорядоченной деградацией хроматина вследствие освобождения лизосомных гидролаз. При апоптозе наблюдается упорядоченная деградация хроматина, фрагментация клетки сопровождается образованием апоптотических телец, содержащих обломки ядерного материала. Отдельные авторы рассматривают интерфазную гибель клетки после облучения как проявление апоптоза. Важными особенностями указанных типов гибели клеток является то, что при программируемой гибели близлежащие клетки не повреждаются, тогда как при некрозе погибающие клетки оказывают токсическое действие на расположенные рядом клеточные элементы [139].

Радиочувствительность лимфоидных клеток

Результаты проведенного А.А. Ярилиным анализа действия радиации на лимфоидные клетки показали, что лимфоциты проявляют высокую радиочувствительность. Под влиянием радиации наиболее сильно страдают пролифери-рующие клетки и клетки, требующие для развития ответа взаимодействия с другими клеточными элементами. Покоящиеся или слабопролиферирующие вспомогательные клетки (макрофаги, стромальные клетки лимфоидных органов, включая клетки эпителия тимуса) отличаются относительной радиорезистентностью. Плотноионизирующее излучение подавляет иммунитет сильнее, чем редкоионизирующее [5].

В исследованиях А.А. Ярилин и соавт. характеризовали гибель клеток разных субпопуляций в разные фазы их функционирования по следующим показателям: D0 (доза, соответствующая в среднем одному летальному попаданию на одну клетку и в силу случайного характера распределения попаданий вызывающая гибель 63% клеток, в этом случае нескольлко превышает 1 Гр) и n (величина, характеризующая выраженность репарации, соответствует величине «плеча» на кривой доза-эффект).

В репродуктивную фазу чувствительность к действию радиации клеток любого типа примерно одинакова, D0 = ~ 1 Гр.

В интерфазе чувствительность к радиации разных типов клеток различна: В-клетки более чувствительны (D0 = 1,2-1,8 Гр; n = ~1) по сравнению с Т-клетками (D0 = 2,0-2,5 Гр; n = ~2 для большинства Т-клеток; D0 = < 10 для 3-8% Т-клеток, устойчивых к дозе 6 Гр). Функции В-лимфоцитов также снижены сильнее (D0 = 1,27 Гр), чем Т-хелперов (D0 = 2,13 Гр) [139]. Различаются по чувствительности к облучению и клетки разных стадий созревания. Способность пре-Т-клеток восстанавливать тимус сохраняется при дозах облучения до 6 Гр и проявляется даже при летальных дозах облучения. Кортикальные тимоциты, наоборот, элиминируются практически полностью при дозах 2-4 Гр. Медуллярные тимоциты харак-

теризуются промежуточной чувствительностью, но они несколько более резистентны по сравнению с периферическими Т-клетками [5]. Численность В-лимфоцитов восстанавливается быстрее, чем Т-лимфоцитов - к концу 1-го месяца после облучения численность В-клеток нормализуется, количество Т-клеток в селезенке составляет 80% уровня нормы. В результате сублетального облучения мышей (4 Гр) восстановление численности и функций Т- и В-лимфоцитов завершается через 2 мес, однако уровень Т-зависимого иммунного ответа - через 4 мес, возможно, вследствие неадекватности микроокружения [136]. В целом тимусзависимый иммунный ответ повреждается при дозах 2 Гр и выше, восстановление обусловлено не нормализацией функций выживших клеток, а их замещением новообразованными лимфоцитами [140].

Предшественники супрессорных макрофагов не повреждаются при дозах до 7 Гр, но через месяц их уровень снижается, вероятно, за счет гибели радиочувствительных предшественников. Предшественники Т-хелпперов и Т-супрессоров примерно одинаково чувствительны к действию радиации -соответственно D0 = 2,25 и D0 = 2,16; n = ~1, однако зрелые Т-супрессорные клетки более чувствительны к облучению (погибают при дозах 4-6 Гр), чем Т-хелперы (устойчивы к облучению в дозах порядка десятков Гр) [139]. Короткоживу-щие Т-клетки (Т1) более резистентны к облучению (D0 = 4,38 Гр), чем долгоживущие (Т2) - D0 = 2,88 Гр. [139], а кортизон-чувствительные Т-клетки менее резистентны к облучению, чем кортизонрезистентные Т-лимфоциты. Среди Т-клеток, включая предшественники Т-хелперов, выявляется резистентная к облучению фракция, NK-клетки инактивируются при дозах около 30 Гр [140].

Помимо гибели лимфоцитов под влиянием радиации, нарушаются функции выживших клеток. Эффект проявляется уже при облучении в дозе 2 Гр. При дозах 6-8 Гр функции клеток ослабляются в 3-5 раз. Поражение функций В-клеток выявляют с 3-х суток, Т-клеток - с 10-х суток. С середины 1-го месяца после облучения вследствие гибели предшественников начинает проявляться недостаточность вспомогательных клеток - макрофагов и дендритных клеток. Поражения ликвидируются по мере обновления клеток. На иммунный ответ влияет также нарушение процессов миграции клеток (в лимфатические узлы сильнее, чем в селезенку) [55]. Нарушение функций клеток сопровождается угнетением процесса кооперации Т- и В-клеток [5, 23].

Стимулирующее действие радиации на иммунный ответ

Облучение в дозах 2-8 Гр через 1-2 сут после иммунизации может вызвать стимуляцию иммунного ответа (гуморальный ответ, активность NK-клеток), объясняемую поражением радиочувствительных супрессорных клеток и/или активацией синтеза цитокинов, в частности ИЛ-2 [5]. Проанализировано активирующее действие радиации на клетки иммунной системы: на макрофаги, индукцию активации функций лимфоцитов (~10 Гр), NK-клетки (5-20 Гр), индукцию супрессоров разной природы (0,1-0,5 Гр), продукцию цитокинов: ИЛ-1 (5-8 Гр), ИЛ-2 (10-20 Гр), лимфокинов, се-кретируемых ПТЛ (10-12 Гр) [139].

Радиационное поражение и пострадиационное восстановление Т-клеточной системы иммунитета

При анализе действия радиации на систему иммунитета наряду с характеристикой разных субпопуляций иммуно-цитов наибольшее внимание А.А. Ярилин уделял тимусу и Т-клеточному звену иммунного ответа.

При оценке характера тимического поражения установлено, что облучение вызывает гибель основной массы клеток - кортикальных тимоцитов, и незначительно повреждает наиболее молодые и наиболее зрелые клетки тимуса - субкап-сулярные предшественники Т-лимфоцитов и медуллярные тимоциты. При этом усиливается выработка ростового фактора, способствующего экспансии клеток-предшественников для восстановления опустошенного органа. Облучение также

содействует дифференцировке выживших кортикальных тимоцитов, особенно эндогенно активированных медуллярных тимоцитов, усилению выработки ими ИЛ-2, макрофагами тимуса - ИЛ-1. Таким образом, различный характер реагирования клеток на облучение создает основу как для повышения устойчивости клеток к повторному облучению, так и для ускоренного восстановления системы в целом [139]. Поскольку ПТЛ чувствительны к действию ИЛ-2, а радиация усиливает продукцию ИЛ-2 клетками тимуса, сделан вывод о том, что накопление лимфокина в тимусе является основой экспансии предшественников Т-клеток в процессе регенерации тимуса [21]. В то же время преобладание процессов пролиферации ПТЛ над процессами их дифференцировки является основой повышенной малигнизации и формирования пострадиационных лейкозов и лимфом, обусловленных накоплением в тимусе активированных ПТЛ, являющихся источником экспрессии эндогенных вирусных геномов. На пролиферацию Т-клеток в тимусе действует в течение длительного периода фактор роста тимоцитов, продуцируемый ПТЛ. Его молекулярная масса составляет около 25 кД [22].

Как уже отмечалось, численность ПТЛ в тимусе и в костном мозге небольшая [141]. Вследствие этого дефицит фактора роста, продуцируемого ПТЛ, определяет повышенную апоптотическую гибель кортикальных тимоцитов внутри тимуса. Выживают лишь те клетки, которые активируются аутологичными антигенами 1а стромальных клеток и экспрессируют рецепторы для ИЛ-2. В случае радиационного воздействия в отсутствие тимуса восстановление численности Т-лимфоцитов и количественного тимуснезависимого содержания Т-клеток в лимфатических узлах после облучения может быть связано с продукцией фактора роста тимоцитов вне тимуса [142, 143].

С 3-х суток после действия радиации в тимусе активируется пролиферация (преобладает в субкапсулярной зоне) пре-Т-клеток с y5TCR, максимальная - на 7-е сутки. К 12-м суткам пре-Т-клетки успевают дифференцироваться (к 14-м суткам более 90% клеток в тимусе составляют кортикальные тимоциты), дифференцировка определятся факторами эпителия тимуса и факторами микроокружения эпителиальных и дендритных клеток стромы. С 10-х суток в тимусе появляются предшественники Т-клеток костномозгового происхождения с apTCR, в их развитии играют роль те же внутритимус-ные факторы, а также клетки-"няньки". С 20-х суток после облучения наблюдается новая волна регенерации тимуса, обеспечивающая развитие нормальных Т-клеток с apTCR. Восстановление Т-клеток в периферических лимфоидных тканях происходит медленно и монотонно. Восстановление Т-клеток в лимфатических узлах развивается медленнее, чем в селезенке, скорость восстановления В-клеток выше, чем Т-клеток [5, 23].

В норме, как уже отмечалось, основной механизм поддержания численности и состава субпопуляций Т-клеток в тимусе заключается в дифференцировке СКК через стадию ПТЛ. При действии радиации этот процесс нарушается. Несмотря на то что в регенерации тимуса после облучения также важную роль играют ПТЛ, мигрирующие из костного мозга в тимус, этот механизм становится основным лишь с конца 1-го месяца после радиационного воздействия [23]. После кратковременного периода регенерации тимуса после действия радиации регистрируют вторичную атрофию тимуса. Это обусловлено функционированием ПТЛ, пролифера-тивные потенции которых ограничены. Их исчерпание и приводит к вторичной атрофии. В более ранние сроки основная регенерация тимуса происходит за счет относительно радиорезистентных, содержащихся в нем ПТЛ [144]. На их долю в норме приходится около 1% тимоцитов. В связи с ослаблением секреторной и дифференцирующей функции тимуса как в ранний, так и в отдаленный период возможна дифференци-ровка Т-клеток вне тимуса. Этот механизм менее эффективен, чем созревание Т-клеток в тимусе [23].

Результаты анализа процессов поражения и восстановления клеток в тимусе показали, что при облучении мышей в

дозе 4 Гр восстановительные процессы осуществляются в два этапа. При резком снижении численности клеток к 5-м суткам после облучения происходят чрезвычайно быстрое восстановление, почти до нормы, их количества к 10-м суткам и повторное значительное снижение к 20-м суткам. К 30-м суткам завершается восстановление количества тимоцитов, и оно сохраняется на нормальном уровне вплоть до 60-х суток. Характер восстановления тимических субпопуляций показывает, что наблюдаемый процесс повторяют двухволновую динамику, за исключением DN2 и DN3 ^3^04^8^044^25+). На 10-20-е сутки после облучения отмечают почти полное их исчезновение, их численность возрастает лишь после 20-х суток, когда начинается процесс окончательного восстановления тимуса. По-видимому, они являются источником экстренного восстановления тимуса, их истощение сопровождается вторичной атрофией тимуса. Снижение соотношения клеток сильно и слабоэкспрессирующих рецепторный комплекс CD3-TCR ^31о^3ы) на 5, 20 и 60-е сутки после облучения, рассматривают как ранний признак лучевого старения тимуса [145].

Выше отмечалось, что в результате активации Т- и В-клеток антигеном наблюдается заметный скачок в приобретении клетками резистентности к облучению. Облучение повреждает клетки лишь в первые 3-4 дня после иммунизации (вследствие пролиферации они гибнут по репродуктивному пути), затем в интерфазе они малочувствительны к облучению. В значительной степени это вызвано скачкообразным повышением активности ферментов репарации ДНК. Кроме того, играют роль механизмы интерфазной гибели - накапливающиеся в мембране свободные радикалы и перекисные соединения пересекаются с пусковыми механизмами передачи сигналов. По чувствительности к облучению плазматические клетки и Т-эффекторы различаются мало. Индуцированные супрессорные клетки по чувствительности к облучению гетерогенны в отличие от тех, что индуцированы антигеном (погибают в диапазоне 4-6 Гр), КонА-индуцированные супрессоры резистентны [5].

При характеристике радиочувствительности супрессор-ных Т-клеток обнаружены фракции, погибающие при дозах 2-6 Гр, и клетки, не отличающиеся по радиочувствительности от других эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитов. Высокая чувствительность к облучению супрессорных клеток коррелирует со стимулирующим действием радиации в интервале 2-8 Гр в определенные сроки после иммунизации. Данные о чувствительности к облучению клеток памяти противоречивые. Замещение В-клеток после облучения новыми происходит раньше, чем Т-клеток. Ингибирующее действие радиации проявляется не только в снижении численности лимфоидных клеток, но и в угнетении их функций. Снижается как кооперативная способность клеток, так и их способность к миграции. Функции клеток, активированные до облучения, сохраняются или даже усиливаются, функции клеток, активируемые после облучения, существенно повреждаются [139].

Восстановление содержания Т-хелперов и Т-супрессоров после сублетального облучения животных (4 Гр) почти совпадало по скорости, однако восстановление уровня супрессорных клеток существенно больше зависело от наличия тимуса и полностью блокировалось у тимэктомированных мышей. Сделано заключение о том, что различия в скорости восстановления су-прессоров после облучения в дозах 4 и 8-10 Гр (более медленное восстановление у летально облученных мышей, защищенных костным мозгом), вероятно, обусловлено степенью повреждения стромы тимуса [ 146]. Во фракции лимфоцитов фенотипа Т4 наряду с радиорезистентными Т-хелперами фенотипа Т4+Т17+ радиочувствительностью характеризуются Т-хелперы фенотипа Т4+Т17+ и Т-супрессоры фенотипа Т4+Т17+. Различаются по чувствительности к облучению клетки Ту и Т^ [139].

Пострадиационное восстановление гуморального иммунитета

В процессе дифференцировки чувствительность Т-клеток к облучению заметно изменяется. Предшественники Т-кле-

ток, особенно внутритимусные, характеризуются высокой резистентностью к облучению, высокорадиочувствительны кортикальные лимфоциты (D0 = 0,5-1,0 Гр), резистентность медуллярных тимоцитов выше, чем периферических Т-клеток (D0 = 3,18 и 2,4 Гр соответственно). В процессе ответа на антигены или митогены чувствительность клеток к облучению заметно изменяется. Эти изменения происходят в течение суток, хотя начальные этапы гибели клеток маскируются ответом лимфоцитов на стимулирующее действие используемого агента. Проявление резистентности наблюдается через 2-3 сут после действия антигена или митогена, когда D0 для функционирующих лимфоцитов и плазматических клеток превышает 10 Гр [139].

Оценка поражения и восстановления тимусзависимого гуморального иммунного ответа на эритроцитарные антигены после сублетального (4 Гр) облучения мышей показала, что функциональная активность Т-клеток селезенки повреждается сильнее (D0 = 1,68 Гр), чем Т-клеток лимфатических узлов (D0 = 2,11 Гр). При этом в селезенке уровень иммунного ответа нарастает, начиная с 10-х суток, достигая нормального уровня через 3-4 мес после облучения. В лимфатических узлах до конца 2-го месяца после облучения признаки восстановления иммунного ответа отсутствуют. Органные особенности заключаются и в том, что в лимфатических узлах уровень Т-клеток стабилизируется, не достигнув нормальных значений, к 30-м суткам после облучения, тогда как в селезенке нормальный уровень Т-клеток регистрируют к концу 2-го месяца после воздействия радиационного фактора. Процесс восстановления В-клеточного звена иммунитета в анализируемых органах различался несущественно. Оказалось также, что облучение существенно подавляет миграцию Т-клеток в лимфатические узлы, но не в селезенку, а также их рекрутирование в иммунный ответ. По-видимому, это связано с необходимостью взаимодействия Т-клеток с клетками высокого эндотелия посткапиллярных венул при миграции в лимфатические узлы, но не в селезенку. Особенно сильным было подавление вторичной миграции (рекрутирование), которая отменялась уже при облучении в дозе 1 Гр. После облучения в дозе 4 Гр миграция восстанавливалась через 3 мес, вторичная миграция в этот период только начиналась. Суммарная нормализация миграции наблюдается через 4 мес после облучения. Темп восстановления миграции одинаков при действии антигена и без него. Во все исследованные сроки темп миграции Т-клеток в селезенку не изменился. Различия обусловлены разной степенью поражения миграции клеток в эти органы (т. е. дефектность дифференцировки Т-клеток, мигрирующих в лимфатические узлы). Иначе говоря, нарушение первичной миграции в лимфатические узлы резко снижает процесс рекрутирования лимфоцитов, вследствие чего нарушается вторичная миграция клеток в эти ткани. В селезенке эти процессы отсутствуют. Поэтому в селезенку миграция Т-клеток нормализуется к 20-м суткам после облучения, в лимфатические узлы - через 3 мес вторичная и через 4 мес после облучения «общая». Иначе говоря, процесс миграции Т-клеток в селезенку радиорезистентен, в лимфатические узлы радиочувствителен [23, 147, 148]. Восстановление миграционной активности Т-лимфоцитов у облученных мышей проанализировано в работе [149].

Тимус и его роль в иммунитете

Понимая важность тимуса как центрального органа иммунитета, в котором образуется и экспрессируется анти-генраспознающий Т-клеточный рецептор, развиваются процессы селекции клонов тимоцитов и формирования функционально разных Т-клеточных субпопуляций, периодически, по мере накопления фактического материала, А.А. Ярилин подытоживал добытые факты, безусловно адресуя их не только экспериментаторам в области фундаментальной иммунологии, но и клиническому сообществу. При этом анализировались проблемы, раскрывающие механизмы формирования Т-клеточного звена иммунитета и в то же время демонстрирующие его огромную значимость как для функ-

ционирования системы иммунитета, так и для поддержания гомеостаза организма, особенно генетического. Одновременно с этим рассматривались возможности использования анализируемых фактов для диагностических целей в практической медицине. К такого рода обобщениям относятся работы А.А. Ярилина по клеточным основам мукозального иммунитета [150]; иммунологическим [6], эндокринным [151, 152] и нейроиммуноэндокринным [4] функциям тимуса; обобщению сведений о функциях ПТЛ [141]; биологической активности и роли цитокинов в тимусе [6, 43, 71, 72], роли лимфокинов в регуляции созревания лимфоцитов [22]; проблемам возрастных изменений тимуса и Т-лимфоцитов и их ускорения под влиянием инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний [29]; процессам опустошения и восстановления тимической ткани после радиационных воздействий [5, 23, 139, 153]. Высокозначимыми являются обобщающие работы А.А. Ярилина и соавт. по молекулярным основам межклеточной кооперации при иммунном ответе [154], механизмам развития апоптотической гибели клеток и механизмам формирования внутриклеточных сигнальных путей, индуцирующих ответные реакции клеток на различные воздействиия внешних факторов - макрофагов, Т-, В- и NK-лимфоцитов [105-107, 112, 155-158]; молекулярным событиям в тимусе, сопровождающимся экспрессией генов рекомбиназ RAG-1 и RAG-2, перестройкой генов цепей ß, у, и 5 антигенрас-познающего рецептора TcR, процессами положительной (в коре тимуса) и отрицательной (в мозговом слое тимуса) селекции тимоцитов с выбраковкой потенциально опасных клонов Т-клеток, созреванием клеток фенотипов CD4+CD8- и CD4-CD8+ из дубль-положительных клеток CD4+CD8+ [159] и изменением мембранного фенотипа обеих субпопуляций с CD69hiCD62LloCD24hiQa-2l° на CD69loCD62LlnCD24loQa-2hl [64]. Это были глубоко продуманные, высокопрофессиональные обобщения с анализом «горячих точек» разбираемой проблемы и возможностей применения в практической иммунологии. Следует отметить также, что, помимо высокоэффективной исследовательской деятельности, замечательные профессиональные качества А.А. Ярилина реализованы в его редакционной деятельности [160], многолетней реферативной работе в ВИНИТИ АН СССР, журнале «Иммунология. Аллергология», а также на биофаке МГУ, где он читал в последние годы курс Молекулярной иммунологии, сыгравший большую роль в профессиональной подготовке специалистов - биологов широкого профиля. В целом вклад Александра Александровича Ярилина в развитие современной иммунологии огромен. Результаты его деятельности вошли в учебники и пособия по иммунологии, используются в экспериментальной и клинической иммунологии и аллергологии. Он создал большую научную школу, ученики которой успешно развивают сформулированные им проблемы и задачи.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ярилин А.А., Климова С.В., Симонова А.В., Пащенков М.В., Никонова М.Ф., Донецкова А.Д. и др. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека: Пособие для врачей клинической лабораторной диагностики. М.; 2009.

2. Мартынов А.И., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Оценка иммунного статуса человека в условиях воздействия химического и биологического фактора: Пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

3. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.

4. Кветной И.М., Ярилин А.А., Полякова В.О., Князькин И.В. Нейроиммуноэндокринология тимуса. СПб.; 2005.

5. Черешнев В.А., Кеворков Н.Н., Шмагель К.В., Ярилин А.А. Иммунология комбинированных радиационных поражений. Екатеринбург: УрО РАН; 1997.

6. Ярилин А.А., Мирошниченко И.В., Шичкин В.П. Иммуно-

логические функции тимуса. Итоги науки и техники. Серия: Иммунология. М.: ВИНИТИ АН СССР; 1988; т. 23: 1-192.

7. Ярилин А.А., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов. Киев: Наукова думка; 1991.

8. Ярилин А.А., Добротина Н.А. Введение в современную иммунологию: Учебное пособие. Н. Новгород: Изательство Нижегородского университета; 1997.

9. Ярилин А.А. Основы иммунологии. Учебник. М.: Медицина; 1999.

10. Ярилин А.А. Иммунология: Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

11. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Атлас по иммунологии и аллергологии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.

12. Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунология: Атлас. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.

13. Поверенный А.М., Семина О.В., Ярилин А.А., Семенец Т.Н. Роль тимусных клеток в селезеночном колониеобразовании. Сообщение 1. Влияние антисыворотки к тета-антигену на изменения в селезеночном колониеобразовании. Радиобиология. 1978; 18 (4): 545-7.

14. Poverenny A.M., Semina O.V., Semenets T.N., Yarilin A.A. Probable mechanism of spleen clony formation suppression with rabbit antimouse brain antiserum. Exp. Hematol. 1980; 8 (10): 1216-21.

15. Ярилин А.А., Мирошниченко И.В., Шарова Н.И. Взаимодействие клеток костного мозга, несущих «антиген стволовых клеток» и лишенных его, в процессе селезеночного колоние-образования. Иммунология. 1985; 6: 51-3.

16. Шарова Н.И. Взаимодействие предшественников Т-лимфо-цитов с гемопоэтическими стволовыми клетками: Дисс. ... канд. биол. наук. М.; 1979.

17. Семина О.В., Семенец Т.Н., Ярилин А.А., Поверенный А.М. Вероятная природа клеточной популяции, способствующей селезеночному колониеобразованию. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1981; 41 (4): 485-7.

18. Шарова Н.И., Ярилин А.А., Мирошниченко И.В., Сорокина Н.И., Филиппович И.В. Хелперный эффект предшественников Т-лимфоцитов на гемопоэз. Роль гуморальных факторов в этом процессе. В кн.: Радиобиология стволовых и кло-ногенных клеток: Сборник научных работ. Обнинск: АМН СССР; 1986: 42-4.

19. Yarilin A.A., Miroshnichenko I.V., Sharova N.I., Talaev V.Yu., Ryabinina I.D., Shichkin V.P. Bone marrow and intrathymic precursors of T cells produce a factor which enhances colony formation in spleen. Biomed. Sci. 1990; 1 (2): 133-8.

20. Сирина Е.Г., Гусева О.А., Литвина М.М., Ярилин А.А. Выработка неактивированными тимоцитами человека биологически активных веществ in vitro. Иммунология. 1996; 3: 47-9.

21. Ярилин А.А. Роль лимфокинов в нормальной регуляции и пострадиационном восстановлении кроветворной и иммунной систем. В кн.: Радиобиология стволовых и клоногенных клеток: Сборник научных работ. Обнинск: АМН СССР; 1986: 16-26.

22. Ярилин А.А. Регуляция лимфокинами созревания лимфоцитов. Иммунология. 1987; 4: 5-14.

23. Ярилин А.А. Источники и механизмы восстановления Т-лимфоцитов после повреждающих воздействий. В кн.: Актуальные проблемы прикладной иммунологии. Итоги науки и техники. Серия: Иммунология. М.: ВИНИТИ АН СССР; 1986; т. 15: 155-75.

24. Петров Р.В., Сеславина Л.С. Инактивация стволовых клеток при контакте генетически несовместимых клеточных взвесей из лимфоидных тканей. Доклады АН СССР. 1967; 176 (5): 1170-3.

25. Петров Р.В., Сеславина Л.С. Взаимодействие лимфоцитов с кроветворными стволовыми клетками. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1977; 11: 28-42.

26. Манько В.М., Петров Р.В. Лимфоцитарный контроль диф-ференцировки кроветворных стволовых клеток. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2006; 2 (4): 63-75.

27. Петров Р.В., Манько В.М. Взаимодействие Т-лимфоцитов со стволовыми кроветворными клетками: влияние на процессы пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-

предшественников. В кн.: Актуальные проблемы прикладной иммунологии. Итоги науки и техники. Серия: Иммунология. М.: ВИНИТИ АН СССР; 1986; т. 15: 109-54.

28. Man'ko V.M. Lymphocytic regulation of hemopoiesis. In: Cell Interaction, Myelopeptides, Artificial Immunogenes. Chur, Switzerland: Harwood Academic Publishers GmbH; 1987: 3-147.

29. Ярилин А.А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов. Иммунология. 2003; 24 (3): 117-28.

30. Шичкин В.П., Ярилин А.А., Процак Е.А., Никонова М.Ф. Поверхностные маркеры трансформированных предшественников Т-лимфоцитов и их реакция на действие дифференциро-вочных и ростовых факторов. Иммунология. 1988; 5: 15-9.

31. Мирошниченко И.В., Акназарова Р.Х., Ярилин А.А. Взаимосвязь антигенной перестройки и пролиферации предшественников Т-лимфоцитов при действии гуморальных факторов тимуса. Иммунология. 1987; 4: 71-5.

32. Ярилин А.А., Мирошниченко И.В., Никонова М.Ф., Михна М.Г., Рябинина И.Д. Взаимосвязь между структурой тимус-ных пептидов и их действием на клетки Т-ряда. В кн.: Структура и функции иммунорегуляторных пептидов. Итоги науки и техники. Серия: Иммунология. М.: ВИНИТИ АН СССР; 1988; т. 26: 52-60.

33. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология. 1997; 5: 7-14.

34. Удалова В.А., Латышева Т.В., Варфоломеева М.И., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Изучение цитокинового профиля при различных вариантах течения бронхиальной астмы. Russ. J. Immunol. 2004; 9 (Suppl. 1): 56.

35. Talaev V.Yu., Shuvaeva T.M., Lipkin V.M., YarilinA.A., Shichkin V.P. Purification and characterization of a thymocyte growth factor. 1. Purification. Biomed. Sci. 1991; 2 (5): 511-4.

36. Talaev V.Yu., Yarilin A.A., Sharova N.I., Shichkin V.P., Shuvaeva T.M. Purification and characterization of a thymocyte growth factor. 2. Biological activity of the thymocyte growth factor. Biomed. Sci. 1991; 2 (5): 515-9.

37. Шарова Н.И., Ярилин А.А., Мирошничнко И.В., Сорокина Н.В., Акназарова Р.Х. Гуморальное опосредование регулирующего действия предшественников Т-лимфоцитов на ге-мопоэз. Иммунология. 1987; 4: 76-9.

38. Ushakova N.A., Sirina E.G., Preobrazhenskaya M.E., Yarilin A.A. Lysosomal glycosidases in different populations of human thymocytes. Biochem. Mol. Biol. Int. 1995; 36 (6): 1269-76.

39. Шарова Н.И., Литвина М.М., Шевелев С.В., Сухих Г.Т., Ярилин А.А. Активация эпителиальных клеток тимуса в совместной культуре с тимоцитами. Иммунология. 2005; 26 (3): 138-45.

40. Максимов Д.Н., Литвина М.М., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Влияние тимоцитов на фенотип эпителиальных клеток. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 2: 87.

41. Шарова Н.И., Дзуцев А.Х., Литвина М.М., Харченко Т.Ю., Ярилин А.А. Результаты взаимодействия лимфоидных и эпителиальных клеток тимуса человека in vitro. Активация и апоптоз. Иммунология. 2000; 3: 7-12.

42. Ярилин А.А., Шарова Н.И., Литвина М.М., Никонова М.Ф. Дифференцировка тимоцитов и выработка ими цитокинов при контакте с эпителиальными клетками тимуса. Цитофлу-орометрический анализ. Физиология и патология иммунной системы. 2004; 8 (1): 51-63.

43. Ярилин А.А. Роль цитокинов в физиологии тимуса. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 1: 281-300.

44. Шевелев С.В., Литвина М.М., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Внутриклеточные цитокины in vitro человека. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 2: 280.

45. Ярилин А.А. Апоптоз и развитие тимоцитов: эпителиальные клетки как индукторы апоптоза тимоцитов. Известия РАН. Биология. 1998; 2: 142-50.

46. Шарова Н.И., Литвина М.М., Сухих Г.Т., Ярилин А.А. Апоптоз эпителиальных клеток тимуса в совместной культуре с тимоцитами. Связь с активацией клеток. Иммунология. 2005; 26 (5): 275-82.

47. Шарова Н.И., Дзуцев А.Х., Комогорова В.В., Ярилин А.А. Индукция апоптоза тимоцитов человека при их взаимодействии с эпителиальными клетками тимуса. Медицинская иммунология. 1999; 1 (3-4): 27-8.

48. Митин А.Н., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Влияние сокульти-вирования с тимоцитами на секрецию цитокинов и тимулина эпителиальными клетками тимуса человека. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 2: 230.

49. Куклина Е.М., Ширшев С.В., Ярилин А.А. Гормоны репродукции в контроле апоптоза Т-лимфоцитов. Russ. J. Immunol. 2004; 9 (Suppl. 1): 16.

50. Шарова Н.И., Дзуцев А.Х., Литвина М.М., Плесковская Г.Н., Харченко Т.Ю., Сухих Г.Т., Ярилин А.А. Активационный апоптоз тимоцитов человека, индуцированный эпителиальными клетками тимуса, не зависит от сигналов, поступающих через Fas-рецептор. Иммунология. 2001; 3: 18-21.

51. Sharova N.I., Dzutsev A.K., Litvina M.M., Pleskovskaya G.N., Kharchenko T.Y., Yarilin A.A. Thymic epithelial cells induce Fas-independent activationapoptosis of thymocytes. Immunol. Lett. 2001; 78 (3): 201-7.

52. Ярилин А.А., Шарова Н.И., Кузьменок О.И., Митин А.Н. Ци-тофлюорометрический метод определения аутоантител к эпителиальным клеткам тимуса. Иммунология. 1996; 1: 58-60.

53. Митин А.Н., Ярилин А.А., Шарова Н.И. Функциональные последствия взаимодействия аутоантител с эпителиальными клетками тимуса in vitro. Иммунология. 1996; 6: 30-3.

54. Кузьмина Е.Г., Дорошенко Л.Н., Рогова Н.М., Ярилин А.А. Закономерности функционирования иммунной системы у здоровых доноров. В кн.: 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 1998: 380.

55. Кузьмина Е.Г., Дорошенко Л.Н., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Динамические изменения численности и функциональной активности популяций иммунокомпетентных клеток у практически здоровых людей. В кн.: 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 1998: 382.

56. Ярилин А.А. Транскрипционные регуляторы дифференци-ровки Т-хелперов. Иммунология. 2010; 31 (3): 153-68.

57. Yarilin A.A., Polushkina E.T., Anokhin Y.N. Radioresistant T lymphocytes in mice: distribution in organs, Thy-1 antigen content and helper activity. Immunology. 1980. 40 (4): 565-9.

58. Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Пролиферативный статус ТЫ-и Тh2-клеток человека. Иммунология. 2006; 27 (4): 203-8.

59. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Варфоломеева М.И., Станислав М.Л., Латышева Т.В., Балабанова Р.М., Ярилин А.А. Дисбаланс апоптоза Т-хелперов в норме и при некоторых иммунопатологических процессах. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 2: 41.

60. Латышева Т.В., Варфоломеева М.И., Удалова В.А., Никоно-ва М.Ф., Ярилин А.А. Взаимосвязь дисбаланса Th1- и Th2-лимфоцитов и формы бронхиальной астмы. Иммунология. 2005; 26 (3): 164-7.

61. Шевелев С.В., Харченко Т.Ю., Митин А.Н., Андреев С.М., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Индукция антител ИФНу мыши путем иммунизации пептидом, воспроизводящим иммуно-

доминантный эпитоп IFNy. Влияние на дифференцировку ТЫ - и ТМ-клеток. Иммунология. 2006; 27 (5): 288-92.

62. Шевелев С.В., Харченко Т.Ю., Митин А.Н., Ярилин А.А. Влияние эндогенных (индуцированных) антител к интерферону-у на различные проявления иммунного ответа мышей. Иммунология. 2007; 28 (3): 138-42.

63. Харченко Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Действие мо-ноклональных антител к костимулирующим молекулам на иммунные процессы in vitro и in vivo. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2003; 7 (8): 7-13.

64. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Т-клетки - недавние эмигранты из тимуса. Иммунология. 2012; 33 (6): 326-34.

65. Ярилин А.А., Донецкова А.Д., Никонова М.Ф., Шарова Н.И., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. и др. Выявление эксцизион-ных колец в Т-клетках периферической крови с целью оценки функции тимуса. Методические указания. М.: ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России; 2013.

66. Донецкова А.Д., Фроленко А.Л., Трошина В.В., Смолягин А.И., Ярилин А.А. Тимусные эксцизионные кольца в лимфоцитах периферической крови. Возрастная динамика и влияние тимэктомии. Иммунология. 2010; 31 (6): 329-34.

67. Донецкова А.Д. Новый подход к исследованию Т-лимфопоэза с помощью определения Т-рецепторных эксцизионныъх колец в эксперименте и клинике: Дисс. ... д-ра мед. наук. М.; 2013.

68. Донецкова А.Д., Никонова М.Ф., Пащенков М.В., Ярилин А.А. Определение Т-рецепторных эксцизионных колец как новый подход к исследованию функций тимуса. Российский иммунологический журнал. 2013; 7 (2-3): 174.

69. Смолягин А.И., Фроленко А.Л., Донецкова А.Д., Ярилин А.А. Функциональные последствия тимэктомии детей. Численность, субпопуляционный состав Т-лимфоцитов и содержание «эксцизионных колец». Иммунология. 2010; 31 (6): 324-9.

70. Bulanova E.G., Budagyan V.M., Balura A.V., Agranat V.Z., Yarilin A.A. Human growth factor is an autocrine growth factor and mitogen for lymphocytes. Endocrinol. and Metabol. 1997; 3: 185-91.

71. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов. Цитокины и воспаление. 2003; 2 (1): 3-13.

72. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе. Цитокины и воспаление. 2003; 2 (2): 3-11.

73. Yarilin A.A., Belyakov I.M. Cytokines in the thymus: production and biological effects (review). Curr. Med. Chem. 2004; 11: 447-64.

74. Донецкова А.Д., Пичугина Л.В., Никонова М.Ф., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Определение FOXP3 - молекулярного маркера регуляторных клеток. Медицинская иммунология. 2005; 7 (2-3): 112.

75. Литвина М.М., Митин А.Н., Ярилин А.А. Оптимизация ци-тометрического метода определения регуляторных Т-клеток человека. Российский иммунологический журнал. 2013; 7 (2-3): 177.

76. Донецкова А.Д. Изучение регуляторных Т-клеток и их молекулярного маркера FOXP3 в норме и при аллергии у детей: Дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2007.

77. Донецкова А.Д., Шарова Н.И., Литвина М.М., Бурменская О.В., Трофимов Д.Ю., Ярцев М.Н., Алексеев Л.П., Ярилин А.А. Регуляторные Т-клетки при аллергии у детей. Медицинская иммунология. 2008; 10 (2-3): 159-66.

78. Никонова М.Ф., Данько И.М., Ваганов П.Д., Ярилин А.А. Особенности популяции Т-лимфоцитов у детей с тимомега-лией. Иммунология. 2008; 29 (4): 201-6.

79. Митин А.Н., Литвина М.М., Шарова Н.И., Селиваненко В.Т., Мартаков М.А., Латышев С.В., Ярилин А.А. Экспрессия фактора FOXP3 и соотношение его изоформ в Т-клетках на разных стадиях дифференцировки. Иммунология. 2012; 33 (4): 172-6.

80. Донецкова А.Д., Шарова Н.И., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Индукция экспрессии транскрипционного фактора FOXP3 в кроветворных клетках-предшественниках и тимоцитах человека in vitro. Иммунология. 2010; 31 (5): 232-5.

81. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Регуляторные Т-клетки, зависимые от фактора FOXP3, и перспективы их изучения при беременности. Russ. J. Immunol. 2005; 9 (2): 149-52.

82. Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Лиепиньш Д.Я., Шарова Н.И., Сухих Г.Т., Ярилин А.А. Подавление пролиферации и экспрессии внутриклеточных цитокинов в активированных Т-лимфоцитах человека под влиянием контактов с эпителиальными клетками различного органного происхождения. Иммунология. 2001; 4: 33-7.

83. Лиепиньш Д.Я., Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Взаимодействие кожного и бронхо-альвелярного эпителия с мононуклеарами периферической крови человека in vitro. Пролиферация и клеточный цикл. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2001; 12: 5-12.

84. Лиепиньш Д.Я., Никонова М.Ф., Шарова Н.И., Григорьева Т.Ю., Ярилин А.А. Взаимодействие лимфоцитов с эпителиальными клетками различного происхождения in vitro. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 2: 228.

85. Никонова М.Ф., Чегаева Е.В., Литвина М.М., Буланова Е.Г., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Апоптоз активированных лимфоцитов и подавление их пролиферативного ответа на митоген при контакте с эпителиальными клетками, происходящими из тимуса человека. Иммунология. 1997; 3: 9-12.

86. Николаева Н.Ю., Чекалин А.В., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Иммунологические последствия трансплантации мышам эпителиальных клеток линии HTSC, происходящей из тимуса человека. Иммунология. 1997; 5: 35-8.

87. Никонова М.Ф., Буланова Е.Г., Станислав М.Л., Чегаева Е.В., Литвина М.М., Шарова Н.И. и др. Различная готовность к развитию апоптоза активированных Т-лимфоцитов в норме и при системной красной волчанке. Иммунология. 1997; 4: 21-4.

88. Куклина Е.М., Ширшев С.В., Ярилин А.А. Роль гормонов беременности в контроле апоптоза и пролиферативной активности Т-лимфоцитов. Медицинская иммунология. 2005; 7 (2-3): 116-7.

89. Шарова Н.И., Литвина М.М., Ярилин А.А. Линия клеток - продуцентов ИЛ-10 с фенотипом плазмоцитоидных дендритных клеток, происходящая из тимуса человека. Иммунология. 2010; 31 (4): 181-5.

90. Шарова Н.И., Литвина М.М., Митин А.Н., Ганковская О.А., Ярилин А.А. Линия дендритных клеток из тимуса человека. Особенности экспрессии маркеров субпопуляций дендритных клеток и секреции цитокинов. Иммунология. 2011; 32 (6): 296-300.

91. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы. Иммунология. 2001; 4: 16-20.

92. Комогорова В.В., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Некоторые механизмы апоптоза тимоцитов человека и мыши, вызываемого лимфотропным штаммом Acanthamoeba, выделенным из тимуса ребенка. Иммунология. 2003; 24 (2): 74-9.

93. Латышев С.В., Комогорова В.В., Литвина М.М., Шарова Н.И., Селиваненко В.Т., Мартаков М.А., Ярилин А.А. Изменение субпопуляционного состава тимоцитов человека под влиянием культивирования с клетками акантамебы, тропной к тимусу, и при действии ее гуморальных продуктов. Иммунология. 2012; 33 (1): 16-9.

94. Корочкина С.Л., Шарова Н.И., Харченко Т.Ю., Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Ярилин А.А. Воздействие гуморальных факторов акантамебы, выделенной из тимуса ребенка, на мононуклеары периферической крови в опытах in vitro. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 2: 70.

95. Харченко Т.Ю., Корочкина С.Л., Шарова Н.И., Кочергина Н.И., Ярилин А.А. Изучение свойств акантамебы, выделенной из тимуса ребенка, в опытах in vivo. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 2: 609.

96. Корочкина С.Л., Шарова Н.И., Никонова М.Ф., Ярилин А.А.

Воздействие гуморальных факторов акантамебы на нормальные и трансформированные клетки крови человека. Russ. J. Immunol. 2004; 9 (Suppl. 1): 295.

97. Ярилин А.А. Симбиотические взаимодействия клеток иммунной системы. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000; 8: 66-72.

98. Ярилин А.А. Презентация антигена и включение иммунного ответа. Успехи физиологических наук. 2000; 31: 38-47.

99. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа. Иммунология. 1999; 1: 17-24.

100. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. Медицинская иммунология. 1999; 1 (1-2): 37-46.

101. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИ РАН; 2001.

102. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИ РАН; 2005.

103. Шарова Н.И., Митин А.Н., Литвина М.М., Комогорова В.В., Ярилин А.А. Роль гомеостатической пролиферации в восстановлении Т-клеток и конверсии их фенотипа при лимфо-пении, вызванной сублетальным облучением мышей. Российский иммунологический журнал. 2013; 7 (2-3): 136.

104. Ярилин А.А. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов. Иммунология. 2004; 25 (5): 312-20.

105. Хаитов Р.М., Манько В.М., Ярилин А.А. Внутриклеточные сигнальные пути при активации, торможении функций и апоптозе клеток системы иммунитета. Физиология и патология иммунной системы. 2005; 9 (1): 3-49.

106. Хаитов Р.М., Манько В.М., Ярилин А.А. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие функции клеток иммунной системы. 4. Внутриклеточные сигнальные пути при апоптозе. Успехи современной биологии. 2006; 126 (1): 3-9.

107. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах. Иммунология. 1996; 6: 10-23.

108. Никонова М.Ф., Литвина М.М., Козырева О.В., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Тест-системы для оценки чувствительности лимфоцитов человека к индукции апоптоза. В кн.: 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофарма-кологии»: Сборник трудов. М.; 1998: 403.

109. Никонова М.Ф., Литвина М.М., Варфоломеева М.И., Яри-лина А.А., Ярилин А.А. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию. Иммунология. 1999; 2: 20-3.

110. Буланова Е.Г., Будагян В.М., Ярилин А.А. Влияние компонентов межклеточного матрикса на пролиферативную активность лимфоцитов и экспрессию активационных антигенов. Иммунология. 1996; 6: 33-6.

111. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов субклассов CD4 и CD8. Иммунология. 2002; 23 (4): 200-5.

112. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А., Фарфоломеева М.И., Григорьева Т.Ю. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных. Медицинская иммунология. 2000; 2 (1): 7-16.

113. Варфоломеева М.И., Никонова М.Ф., Литвина М.М., Козырева О.В., Латышева Т.В., Ярилин А.А. Оценка чувствительности лимфоидных элементов периферической крови к индукторам апоптоза у больных бронхиальной астмой. В кн.: 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и им-мунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 1998.

114. Ярилин А.А. Апоптоз при аллергии как объект фармакологической коррекции. В кн.: 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клиниче-

ской иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 1998: 769-73.

115. Варфоломеева М.И., Латышева Т.В., Ярилин А.А. Особене-ности функционирования мононуклеаров периферической крови при заболеваниях легких. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2001; 12: 13-7.

116. Варфоломеева М.И., Сетдикова Н.Х., Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Латышева Т.В., Ярилин А.А. Характеристика состояний лимфоидных элементов при неспецифических воспалительных заболеваниях легких. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 2: 32.

117. Варфоломеева М.И., Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Характеристика лимфоцитов периферической крови у больных с общей иммунологической недостаточностью и возможный путь коррекции несостоятельности лимфоидных элементов. Иммунология. 2002; 23 (6): 340-3.

118. Мартынов А.И., Ильина Н.И., Лусс Л.В., Ярилин А.А., Пинегин Б.В., Мартынов А.А. и др. Особенности клинико-иммунологической характеристики работников, подвергающихся воздействию химического фактора, по результатам 3-летнего мониторинга. Иммунология. 2012; 33 (3): 148-52.

119. Ярилин А.А., Кулаков А.В., Конович Е.А., Пинегин Б.В. Определение антител к некоторым условно-патогенным бактериям для прогнозирования развития гнойно-септических осложнений при хирургических операциях. Иммунология. 1997; 4: 39-41.

120. Kuzmenok О., Potapnev M., Potapova S., Smolnikova V., Rzheutsky V., Yarilin A.A. et al. Late effects of the Chernobyl radiation accident on T-cell-mediated immunity in cleanup workers. Radiat. Res. 2003; 159: 109-16.

121. Yarilin A.A., Belyakov I.M., Kusmenok O.I., Arshinov V.Y., Simonova A.V., Nadezhina N.M., Gnezditskaya E.V. Late T-cell deficiency in victims of the Chernobyl accident: possible mechanisms of induction. Int. J. Radiat. Biol. 1993; 63 (4): 51928.

122. Кветной И.М., Эрнандес-Яго Х., Кветная Т.В., Хавинсон В.Х., Малинин В.В., Ярилин А.А. и др. Диагностическое значение иммуноцитохимической идентификации тау-протеина в лимфоцитах крови человека при болезни Аль-цгеймера. Иммунология. 2001; 2: 46-8.

123. Kvetnoy I.M., Hernandez-Yago J., Kvetnaya T.V., Khavinson V.K., Malinin V.V., Yarilin A.A. et al. Tay-protein expression in human blood lymphocytes: a promising marker and suitable sample for lif-time diagnosis Alzheimer's disease. Neuroendocrinol. Lett. 2000; 21 (4): 313-8.

124. Литвина М.М., Никонова М.Ф., Кондратенко И.В., Ярилин

A.А. Оценка различных путей активации Т-клеток при им-мунодефицитных состояниях. В кн.: 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 1998: 391.

125. Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Литвина М.М., Дейгин

B.И., Ярилин А.А. Трипептид неоген усиливает апоптоз Т-лимфоцитов человека при их ответе на митоген. Иммунология. 2000; 4: 35-7.

126. Варфоломеева М.И., Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Иммунная недостаточность при ОВИН и путь ее коррекции. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 2: 398.

127. Катлинский А.В., Харченко Т.Ю., Ярилин А.А. Исследование иммуномодулирующего действия препарата BSK-14 in vivo. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; т. 2: 350.

128. Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Небольсин В.Е., Жел-тухина Г.А., Ярилин А.А. Исследование влияния g-L-глутамилгистамина на пролиферацию и апоптоз активированных Т-клеток и накопление в них цитокинов. В кн.: 5-й конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 2002; 2: 272.

129. Ярилина А.А., Никонова М.Ф., Литвина М.М., Балабанова Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Экспрессия молекул адгезии и митогенез лимфоцитов при лечении ревматоидного артрита циклофероном. В кн.: 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 1998: 323.

130. Станислав М.Л., Кочергина Н.И., Никонова М.Ф., Литвина М.М., Балабанова Р.М., Ярилин А.А. Влияние терапии гаммафероном на сывороточную тимическую активность у больных системной красной волчанкой. В кн.: 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармаколо-гии»: Сборник трудов. М.; 1998: 313.

131. Шарова Н.И., Митин А.Н., Кочергина Н.И., Кончугова Т.В., Першин С.Б., Ярилин А.А. Коррекция выработки гормонов тимуса, подавленной действием аутоантител in vitro. В кн.: 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммуно-фармакологии»: Сборник трудов. М.; 1998: 459.

132. Головизнин М.В., Лахонина Н.С., Ярилин А.А., Тимофеев В.Т. Перспективы магнитной сепарации субпопуляций Т-лимфоцитов как метода исследования в клинической иммунологии. Российский иммунологический журнал. 2013; 7 (2-3): 288-9.

133. Никонова М.Ф., Донецкова А.Д., Сидорович О.И., Федоско-ва Т.Г., Лусс Л.В., Ярилин А.А. Экспрессия генов дифферен-цировочных факторов субпопуляций CD4+ Т-клеток у больных с аллергией. Российский иммунологический журнал. 2013; 7 (2-3): 221.

134. Козлов В.А., Аметов А.С., Никонова М.Ф., Бурменская О.В., Трофимов Д.Ю., Ярилин А.А. Влияние терапии человеческим рекомбинантным ИЛ-2 (ронколейкином) на естественные регуляторные Т-клетки и связанные с ними цитокины при хроническом аутоиммунном тиреоидите. Иммунология. 2009; 30 (2): 120-3.

135. Ярилин А.А. Цитокинотерапия. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000; 1: 30-1.

136. Ярилин А.А. Нарушение и восстановление взаимосвязей популяций лимфоцитов после облучения: Дисс .. д-ра мед. наук. Ленинград; 1981.

137. Шарый Н.И., Блохина М.Е., Ярилин А.А., Кузьмина Е.Г. Зависимость продукции интерлейкина-2 от сроков облучения и митогенной активации лимфоцитов. Радиобиология. 1986; 26 (3): 334-7.

138. Кудрявцев В.Д., Ярилин А.А. Некоторые аспекты развития отдаленных последствий сверхлетального облучения при дозовой нагрузке преимущественно на область живота. Радиобиология. 1982; 22 (2): 258-61.

139. Ярилин А.А. Действие ионизирующей радиации на лимфоциты (повреждающий и активирующий эффекты). Иммунология. 1988; 5: 5-11.

140. Ярилин А.А., Полушкина Э.Ф. Радиационное поражение и восстановление Т-клеток мышей. Сообщение 3. Функциональные аспекты поражения облучением и восстановления Т- и В-лимфоцитов. Радиобиология. 1982; 22 (2): 220-5.

141. Ярилин А.А. Предшественники Т-лимфоцитов. Иммунология. 1986; 5: 17-23.

142. Ярилин А.А., Михна М.Г., Мирошниченко И.В., Трофимчук С.М. Источники и направление дифференцировки Т-клеток у В-мышей. Иммунология. 1985; 4: 25-30.

143. Ярилин А.А., Полушкина Э.Ф. Радиационное поражение и восстановление Т-лимфоцитов. II. Динамика восстановления Т-клеток, отличающихся по чувствительности к корти-золу. Радиобиология. 1981; 21 (2): 193-7.

144. Ярилин А.А., Полушкина Э.Ф., Мирошниченко И.В., Кочергина Н.И. Пострадиационная динамика Т-лимфоцитов и регенерация тимуса у мышей. Радиобиология. 1985; 25 (4): 505-9.

145. Митин А.Н., Комогорова В.В., Литвина М.М., Шевелев С.В., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Динамика субпопуляций тимоцитов при регенерации тимуса после облучения. Иммунология. 2012; 33 (6): 297-302.

146. Ярилин А.А., Полушкина Э.Ф. Радиационное повреждение и восстановление Т-клеток мышей. Динамика супрессор-ных клеток после действия радиации. Радиобиология. 1983;

23 (4): 454-7.

147. Ярилин А.А., Анохин Ю.Н., Полушкина Э.Ф. Радиационное поражение и восстановление Т-клеток мышей. Сообщение 4. Ликвидация миграционных эффектов Т-лимфоцитов, индуцированных облучением. Радиобиология. 1982; 22 (3): 341-5.

148. Ярилин А.А., Полушкина Э.Ф., Анохин Ю.Н. Различие механизмов радиационного подавления тимусзависимого иммунного ответа в селезенке и лимфатических узлах. Иммунология. 1981; 2: 25-9.

149. Anokhin Y.N., Yarilin A.A. Some mechanisms of disturbances and recovery of T-lymphocyte migratory properties in irradiated mice. Cell Tissue Kinet. 1984; 17 (1): 57-64.

150. Ярилин А.А. Клеточные основы мукозального иммунитета. Российский иммунологический журнал. 2008; 2 (1): 3-19.

151. Ярилин А.А., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы. Иммунология. 1996; 1: 4-9.

152. Kvetnoy I.M., Polyakova V.O., Trofimov A.V., Yuzhakov V.V., Yarilin A.A., Kurilets E.S. et al. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocytochemical correlations. Neuroendocrinol. Lett. 2003;

24 (3-4): 263-7.

153. Yarilin A.A. Radiation damage and recovery of thymus. Rev. Cell Physiol. 1995; 10 (4): 1-57.

154. Ярилин А.А. Молекулярные основы межклеточной кооперации при иммунном ответе. В кн.: 2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии»: Сборник трудов. М.; 1998: 59-80.

155. Хаитов Р.М., Манько В.М., Ярилин А.А. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие функции клеток иммунной системы. 1. Молекулярные механизмы формирования активирующих сигнальных путей фагоцитов, опосредованные через Fc- и TLR-рецепторы. Успехи современной биологии. 2005; 125 (4): 348-59.

156. Хаитов Р.М., Манько В.М., Ярилин А.А. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие функции клеток иммунной системы. 2. Сигналпроводящие активирующие и ингибирующие рецепторы естественных клеток-киллеров. Успехи современной биологии. 2005; 125 (5): 435-45.

157. Хаитов Р.М., Манько В.М., Ярилин А.А. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие функции клеток иммунной системы. 3. Формирование и регуляция сигнальных путей, индуцируемых активацией антиген-распознающих рецепторных структур Т- и В-лимфоцитов. Успехи современной биологии. 2005; 125 (6): 544-54.

158. Khaitov R.M., Man'ko V.M., Yarilin A.A. Intracellular signaling pathways, activating or inhibiting immune system cells. Molecular mechanisms generating activating signaling pathways of phagocytes mediated by Fc- and TLR. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. 2005; 11 (3): 79-90.

159. Yarilin A.A. What the thymus is needed for? Intathymic events and their uniquences. Russ. J. Immunol. 1998; 3 (1): 5-20.

160. Ярилин А.А., ред. Иммунные и цитогенетические эффекты плотно- и редкоионизирующих излучений. Киев: Здоров'я; 2006.

Поступила 25.04.14

REFERENCES

1. Yarilin A.A., Klimova S.V., Simonova A.V., Pashchenkov M.V., Nikonova M.F., Donetskova A.D. et al. Application of Flow Cytometry for Estimation of Functional Activity of Immune System in Human: Manual for Clinical Laboratory Diagnosticians. [Primeneniye protochnoy tsitometrii dlya otsenki funktsional'noy aktivnosti immunnoy sistemy cheloveka: Posobiye dlya vrachey klinicheskoy laboratornoy diagnostiki]. Moscow; 2009. (in Russian)

2. Martynov A.I., Pinegin B.V., Yarilin A.A. Assessment of the Immune Status in Human in the Conditions of Influence of a Chemical and Biological Factor: Manual. [Otsenka immunnogo stasusa cheloveka v usloviyakh vozdeystviya khimicheskogo I biolog-icheskogo faktora: Posobiye]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. (in Russian)

3. Khaitov R.M., Pinegin B.V., Yarilin A.A. Guide to Clinical Immunology. Diagnostics of Immune Diseases: Doctors' Guide. [Rukovodstvo po klinicheskoy immunologii. Diagnostika zabol-evaniy immunnoy sistemy: Rukovodstvo dlya vrachey]. Moscow: GEOTAR-Media; 2009. (in Russian)

4. Kvetnoy I.M., Yarilin A.A., Polyakova V.O., Knyaz'kin I.V. Neuroimmunoendocrinology of the Thymus. [Neyroimmunoen-dokrinologiya timusa]. St. Petersburg; 2005. (in Russian)

5. Chereshnev V.A., Kevorkov N.N., Shmagel' K.V., Yarilin A.A. Immunology of the Combined Radiation Damages. [Immu-nologiya kombinirovannykh radoatsionnykh porazheniy]. Ekaterinburg: UrO RAN; 1997. (in Russian)

6. Yarilin A.A., Miroshnichenko I.V., Shichkin V.P. Immunological Functions of the Thymus. The Results of Science and Technology. [Immunologicheskiye funktsii timusa. Itogi nauki i tekhniki. Seriya: Immunologiya]. Moscow: VINITI AN SSSR; 1988; vol. 23: 1-192. (in Russian)

7. Yarilin A.A., Pinchuk V.G., Grinevich U.A. Structure of the Thymus and Differentiation of T-lymphocytes. [Struktura timusa i differentsirovka T-limfatsitov]. Kiev: Naukova dumka; 1991. (in Russian)

8. Yarilin A.A., Dobrotina N.A. Introduction to Modern Immunology. Manual. [Vvedeniye v sovremennuyu immunologiyu: Ucheb-noye posobiye]. N. Novgorod: Izdatel'stvovo Nizhegorodskogo universiteta; 1997. (in Russian)

9. Yarilin A.A. Immunology Basis. [Osnovy immunologii]. Moscow: Meditsina; 1999. (in Russian)

10. Yarilin A.A. Immunology: Manual. [Immunologiya: Uchebnik]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. (in Russian)

11. Khaitov R.M., Pinegin B.V., Yarilin A.A. The Atlas on Immunology and Allergology. [Atlas po immunologii i allergologii]. Moscow: GEOTAR-Media; 2009. (in Russian)

12. Khaitov R.M., Yarilin A.A., Pinegin B.V. Immunology: Atlas. [Immunologiya: Atlas]. Moscow: GEOTAR-Media; 2011. (in Russian)

13. Poverennyy A.M., Semina O.V., Yarilin A.A., Semenets T.N. The role of thymocytes in spleen colony-formation. Message 1. Influence of anti-serum to theta-antigen on changes in spleen colony-formation. Radiobiologiya. 1978; 18 (4): 545-7. (in Russian)

14. Poverennyy A.M., Semina O.V., Semenets T.N., Yarilin A.A. Probable mechanism of spleen clony formation suppression with rabbit antimouse brain antiserum. Exp. Hematol. 1980; 8 (10): 1216-21.

15. Yarilin A.A., Miroshnichenko I.V., Sharova N.I. Interaction of marrow cells that are bearing "an antigen of stem cells" and depriving it, in the course of spleen colony-formation. Immunologiya. 1985; 6: 51-3. (in Russian)

16. Sharova N.I. Interaction of T-lymphocytes' precursors with haematopoietic stem cells. [Vzaimodeystviye predshestvennikov T-limfotsitov s gemopoeticheskimi stvolovymi kletkami]: Diss. Moscow; 1979. (in Russian)

17. Semina O.V., Semenets T.N., Yarilin A.A., Poverennyy A.M. The expected nature of the cellular population that is promoting spleen colony-formation. Byulleten' eksperimental'noy biologii i medetsiny. 1981; 41 (4): 485-7. (in Russian)

18. Sharova N.I., Yarilin A.A., Miroshnichenko I.V., Sorokina N.I.,

Filippovich I.V. Augmentative effect of T-lymphocytes' precursors on hemopoiesis. Role of humoral factors in this process. In: Radiobiology Stem and Count of Clonogenic Cells: Collection of Scientific Works. [Radiobiologiya stvolovykh i klonogennykh kletok: Sbornik nauchnykh rabot]. Obninsk: AMN SSSR; 1986: 42-4. (in Russian)

19. Yarilin A.A., Miroshnichenko I.V., Sharova N.I., Talaev V.Yu., Ryabinina I.D., Shichkin V.P. Bone marrow and intrathymic precursors of T cells produce a factor which enhances colony formation in spleen. Biomed. Sci. 1990; 1 (2): 133-8.

20. Sirina E.G., Guseva O.A., Litvina M.M., Yarilin A.A. Production of biologically active agents in vitro by nonactivated human thymocytes. Immunologiya. 1996; 3: 47-9. (in Russian)

21. Yarilin A.A. The role of lymphokines in normal regulation and post-radiation restoration of hemopoietic and immune systems. In: Radiobiology Stem and Count of Clonogenic Cells: Collection of scientific works. [Radiobiologiya stvolovykh i klonogen-nykh kletok: Sbornik nauchnykh rabot]. Obninsk: AMN SSSR; 1986: 16-26. (in Russian)

22. Yarilin A.A. Regulation of lymphocytes' maturation by lympho-kines. Immunologiya. 1987; 4: 5-14. (in Russian)

23. Yarilin A.A. Sources and mechanisms of T-lymphocytes' restoration after noci-influences. In: Actual Problems of Applied Immunology. The Results of Science and Thechnology. Series of Immunology. [Aktual'nyye problem prikladnoy immunologii. Itogi nauki i tekhniki. Seriya: Immunologiya]. Moscow: VINITI AN SSSR; 1986; vol. 15: 155-75. (in Russian)

24. Petrov R.V., Seslavina L.S. Inactivation of stem cells at contact of genetically incompatible cell suspensions from lymphoid tissues. Doklady AN SSSR. 1967; 176 (5): 1170-3. (in Russian)

25. Petrov R.V., Seslavina L.S. Interaction of lymphocytes with the hematopoietic stem cells. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 1977; 11: 28-42. (in Russian)

26. Man'ko V.M., Petrov R.V. Lymphocytic control of differentiation of the hematopoietic stem cells. Kletochnaya transplantologiya i tkanevaya inzheneriya. 2006; 2 (4): 63-75. (in Russian)

27. Petrov R.V., Man'ko V.M. Interaction of T-lymphocytes with the he-matopoietic stem cells: influence on proliferative and differentiative processes of the hematopoietic precursor cells. In: Actual problems of applied immunology. The Results of Science and Technology. Series of Immunology. [Aktual'nyye problemy prikladnoy immunologii. Itogi nauki i tekhniki. Seriya: Immunologiya. Moscow: VINITI AN SSSR; 1986; 15: 109-54. (in Russian)

28. Man'ko V.M. Lymphocytic regulation of hemopoiesis. In: Cell Interaction, Myelopeptides, Artificial Immunogenes. Chur, Switzerland: Harwood Academic Publishers GmbH; 1987: 3-147.

29. Yarilin A.A. Age-related changes of fhe thymus and T-lympho-cytes. Immunologiya. 2003; 24 (3): 117-28. (in Russian)

30. Shichkin V.P., Yarilin A.A., Protsak E.A. Nikonova M.F. Surface markers of the transformed T-lymphocytes' precursors and their reaction to an action of the differentiation and growth factors. Immunologiya. 1988; 5: 15-9. (in Russian)

31. Miroshnichenko I.V., Aknazarova R.Kh., Yarilin A.A. Interaction of antigene reorganization and proliferation of T-lymphocytes' precursors at action of humoral thymic factors. Immunologiya. 1987; 4: 71-5. (in Russian)

32. Yarilin A.A., Miroshnichenko I.V., Nikonova M.F., Mikhna M.G., Ryabinina I.D. Correlation between the structure of thy-mic peptides and their effect on T-cells. In: Structure and Functions of Immunoregulatory Peptides. The Results of Science and Thechnology. Series of Immunology. [Struktura i funktsii immu-noregulyatornykh peptidov. Itogi nauki i tekhniki. Seriya: Immunologiya]. Moscow: VINITI AN SSSR; 1988; vol. 26: 52-60. (in Russian)

33. Yarilin A.A. System of cytokines and the principles of its functioning in normal state and at pathology. Immunologiya. 1997; 5: 7-14. (in Russian)

34. Udalova V.A., Latysheva T.V., Varfolomeeva M.I., Nikonova M.F., Yarilin A.A. Studying of a cytokine's profile at various forms of bronchial asthma. Russ. J. Immunol. 2004; 9 (Suppl. 1): 56. (in Russian)

35. Talaev V.Yu., Shuvaeva T.M., Lipkin V.M., Yarilin A.A., Shich-

kin V.P. Purification and characterization of a thymocyte growth factor. 1. Purification. Biomed. Sci. 1991; 2 (5): 511-4.

36. Talaev V.Yu., Yarilin A.A., Sharova N.I., Shichkin V.P., Shuvae-va T.M. Purification and characterization of a thymocyte growth factor. 2. Biological activity of the thymocyte growth factor. Biomed. Sci. 1991; 2 (5): 515-9.

37. Sharova N.I., Yarilin A.A., Miroshnicheko I.V., Sorokina N.V., Aknazarova R.Kh. Humoral mediation of regulatory action of T-lymphocytes' precursors to hemopoiesis. Immunologiya. 1987; 4: 76-9. (in Russian)

38. Ushakova N.A., Sirina E.G., Preobrazhenskaya M.E., Yarilin A.A. Lysosomal glycosidases in different populations of human thymocytes. Biochem. Mol. Biol. Int. 1995; 36 (6): 1269-76.

39. Sharova N.I., Litvina M.M., Shevelev S.V., Sukhikh G.T., Yarilin A.A. Activation of the thymic epithelial cells in coculture with thymocytes. Immunologiya. 2005; 26 (3): 138-45. (in Russian)

40. Maksimov D.N., Litvina M.M., Sharova N.I., Yarilin A.A. Influence of the thymocytes on a phenotype of the epithelial cells. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh im-munologov "Sovremennyye problemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 87. (in Russian)

41. Sharova N.I., Dzutsev A.Kh., Litvina M.M., Kharchenko T.Yu., Yarilin A.A. Results of interaction of human thymic lymphoid and epithelial cells in vitro. Activation and apoptosis. Immu-nologiya. 2000; 3: 7-12. (in Russian)

42. Yarilin A.A., Sharova N.I., Litvina M.M., Nikonova M.F. Differentiation of the thymocytes and the cytokines' secretion by them in the contact with the thymic epithelial cells. Cytofluorometric analysis. Fiziologiya i patologiya of immunnoy sistemy. 2004; 8 (1): 51-63. (in Russian)

43. Yarilin A.A. The role of the cytokines in physiology of the thymus. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klin-icheskikh immunologov "Sovremennyye problemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 1: 281-300. (in Russian)

44. Shevelev S.V., Litvina M.M., Sharova N.I., Yarilin A.A. Human intracellular cytokines in vitro. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharma-cology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye prob-lemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 280. (in Russian)

45. Yarilin A.A. Apoptosis and development of the thymocytes: epithelial cells as inductors of thymocytes' apoptosis. Izvestiya RAN. Biologija. 1998; 2: 142-50. (in Russian)

46. Sharova N.I., Litvina M.M., Suhih G.T., Yarilin A.A. Apoptosis of the thymic epithelial cells in coculture with thymocytes. Connection with the activation of cells. Immunologiya. 2005; 26 (5): 275-82. (in Russian)

47. Sharova N.I., Dzutsev A.H., Komogorova V.V., Yarilin A.A. Induction of the human thymocytes' apoptosis at their interaction with the thymic epithelial cells. Meditsinskaya immunologiya. 1999; 1 (3-4): 27-8. (in Russian)

48. Mitin A.N., Sharova N.I., Yarilin A.A. The influence of human thymic epithelial cells coculture with the thymocytes to secretion of the cytokines and thymulin by them. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunop-harmacology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy as-sotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye problemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 230. (in Russian)

49. Kuklina E.M., Shirshev S.V., Yarilin A.A. Reproduction hormones in control of T-lymphocytes' apoptosis. Russ. J. Immunol.

2004; 9 (Suppl. 1): 16. (in Russian)

50. Sharova N.I., Dzutsev A.Kh., Litvina M.M., Pleskovskaya G.N., Kharchenko T.Yu., Sukhikh G.T., Yarilin A.A. Activation human thymocytes' apoptosis, which was induced by thymic epithelial cells, doesn't depend on the signals arriving through a Fas-receptor. Immunologiya. 2001; 3: 18-21. (in Russian)

51. Sharova N.I., Dzutsev A.Kh., Litvina M.M., Pleskovskaya G.N., Kharchenko T.Yu., Yarilin A.A. Thymic epithelial cells induce Fas-independent activation apoptosis of thymocytes. Immunol. Lett. 2001; 78 (3): 201-7.

52. Yarilin A.A., Sharova N.I., Kuz'menok O.I., Mitin A.N. Cyto-fluorometric method of the definition of autoantibodies to thymic epithelial cells. Immunologiya. 1996; 1: 58-60. (in Russian)

53. Mitin A.N., Yarilin A.A., Sharova N.I. Functional consequences of interaction of autoantibodies with thymic epithelial cells in vitro. Immunologiya. 1996; 6: 30-3. (in Russian)

54. Kuz'mina E.G., Doroshenko L.N., Rogova N.M., Yarilin A.A. Mechanisms of function of immune system at healthy donors. In: 2nd National Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [2-y Natsional'nyy kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye prob-lemy allergologii, klinicheskoy immunologii i immunofarma-kologii": Sbornik trudov]. Moscow; 1998: 380. (in Russian)

55. Kuz'mina E.G., Doroshenko L.N., Yarilin A.A., Pinegin B.V. Dynamic changes of number and functional activity of populations of immunocompetent cells at almost healthy people. In: 2nd National Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [2-y Natsional'nyy kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye problemy allergologii, klinicheskoy immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 1998: 382. (in Russian)

56. Yarilin A.A. Transcriptional regulators of differentiation of T-helpers. Immunologiya. 2010; 31 (3): 153-68. (in Russian)

57. Yarilin A.A., Polushkina E.T., Anokhin Y.N. Radioresistant T lymphocytes in mice: distribution in organs, Thy-1 antigen content and helper activity. Immunologiya. 1980. 40 (4): 565-9. (in Russian)

58. Nikonova M.F., Yarilin A.A. Proliferative status of TH1-and TH2-cells in human. Immunologiya. 2006; 27 (4): 203-8. (in Russian)

59. Grigor'eva T.Yu., Nikonova M.F., Varfolomeeva M.I., Stanislav M.L., Latysheva T.V., Balabanova R.M., Yarilin A.A. Imbalance of apoptosis of T-helpers in norm and at some immunopatho-logical processes. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye problemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 41. (in Russian)

60. Latysheva T.V., Varfolomeeva M.I., Udalova V.A., Nikonova M.F., Yarilin A.A. Correlation between the imbalance of Th1-and Th2-lymphocytes and the form of bronchial asthma. Immunologiya. 2005; 26 (3): 164-7. (in Russian)

61. Shevelev S.V., Kharchenko T.Yu., Mitin A.N., Andreev S.M., Nikonova M.F., Yarilin A.A. Induction of IFNy antibodies in mouse by immunization with the peptide reproducing immu-nodominant epitope of IFNy. Influence on a differentiation of TN1-and TH2-cells. Immunologiya. 2006; 27 (5): 288-92. (in Russian)

62. Shevelev S.V., Kharchenko T.Yu., Mitin A.N., Yarilin A.A. Influence of the endogenous (induced) antibodies to interferon-y on various manifestations of the immune response in mice. Immu-nologiya. 2007; 28 (3): 138-42. (in Russian)

63. Kharchenko E.Yu., Nikonova M.F., Yarilin A.A. Influence of monoclonal antibodies to costimulatory molecules on immune processes in vitro and in vivo. Allergiya, astma i klinicheskaya immunologiya. 2003; 7 (8): 7-13. (in Russian)

64. Yarilin A.A., Donetskova A.D. Т-cells - recent thymic emigrants. Immunologiya. 2012; 33 (6): 326-34. (in Russian)

65. Yarilin A.A., Donetskova A.D., Nikonova M.F., Sharova N.I., Pashchenkov M.V., Pinegin B.V. et al. Detection of the T-cell Receptor Excision Circles in the T-cells of Peripheral Blood for the Thymic Function Analysis: Practical Policies. ]Vyyavleniye ekst-sizionnykh kolets v T-kletkakh perifericheskoy krovi s tsel'yu otsenki funktsii timusa: Metodicheskiye ukazaniya]. Moscow: GNC "Institut immunologii" FMBA Rossii; 2013. (in Russian)

66. Donetskova A.D., Frolenko A.L., Troshina V.V., Smolyagin A.I., Yarilin A.A. T-cell receptor excision circles in the lymphocytes of peripheral blood. Age-related dynamics and influence of the thymectomy. Immunologiya. 2010; 31 (6): 329-34. (in Russian)

67. Donetskova A.D. New Approach to the Research of T- lymphopoiesis by Means of Detection of the T-cell Receptor Excision Circles in Experiment and Clinical Practice. [Novyy pod-khod k issledovaniyu T-limfopoeza s pomosch'yu opredeleniya T-retseptornykh ekstsizionnykh kolets v eksperimente i klinike]: Dis. Moscow; 2013. (in Russian)

68. Donetskova A.D., Nikonova M.F., Pashchenkov M.V., Yarilin A.A. Detection of the T-cell receptor excision circles as a new approach to research the thymic functions. Rossijskiy immuno-logicheskiy zhurnal. 2013; 7 (2-3): 174. (in Russian)

69. Smolyagin A.I., Frolenko A.L., Donetskova A.D., Yarilin A.A. Functional consequences of the thymectomy in children. Quantity, subpopulation structure of the T-lymphocytes and level of the "excision circles". Immunologiya. 2010; 31 (6): 324-9. (in Russian)

70. Bulanova E.G., Budagyan V.M., Balura A.V., Agranat V.Z., Yari-lin A.A. Human growth factor is an autocrine growth factor and mitogen for lymphocytes. Endocrinol. and Metabol. 1997; 3: 185-91.

71. Yarilin A.A. Cytokines in the thymus. Production and reception of the cytokines. Tsitokiny i vospalenie. 2003; 2 (1): 3-13. (in Russian)

72. Yarilin A.A. Cytokines in the thymus. Biological activity and functions of the cytokines in the timus. Tsitokiny i vospalenie. 2003; 2 (2): 3-11. (in Russian)

73. Yarilin A.A., Belyakov I.M. Cytokines in the thymus: production and biological effects (review). Curr. Med. Chem. 2004; 11: 447-64.

74. Donetskova A.D., Pichugina L.V., Nikonova M.F., Sharova N.I., Yarilin A.A. Detection of FOXP3 - a molecular marker of regulatory cells. Meditsinskaya immunologiya. 2005; 7 (2-3): 112. (in Russian)

75. Litvina M.M., Mitin A.N., Yarilin A.A. Optimization of the cyto-metric method for detection of human regulatory T-cells. Rossi-yskiy immunologicheskiy zhurnal. 2013; 7 (2-3): 177. (in Russian)

76. Donetskova A.D. Studying of Regulatory T-cells and Their Molecular Marker FOXP3 in Normal State and in Children with Allergy. [Izucheniye regulyatornykh T-kletok i ikh molekulyarnogo markera FOXP3 v norme i pri allergii u detey]. Diss. Moscow; 2007. (in Russian)

77. Donetskova A.D., Sharova N.I., Litvina M.M., Burmenskaya O.V., Trofimov D.Yu., Yartsev M.N., Alekseev L.P., Yarilin A.A. Regulatory T-cells in children with allergy. Meditsinskaya im-munologiya. 2008; 10 (2-3): 159-66. (in Russian)

78. Nikonova M.F., Dan'ko I.M., Vaganov P.D., Yarilin A.A. Peculiarities of the population of T-lymphocytes in children with thy-momegaly. Immunologiya. 2008; 29 (4): 201-6. (in Russian)

79. Mitin A.N., Litvina M.M., Sharova N.I., Selivanenko V.T., Marta-kov M.A., Latyshev S.V., Yarilin A.A. FOXP3 expression and the ratio of its isoforms in T-cells at different stages of differentiation. Immunologiya. 2012; 33 (4): 172-6. (in Russian)

80. Donetskova A.D., Sharova N.I., Nikonova M.F., Yarilin A.A. Induction of transcription factor FoxP3 expression in the he-matopoietic precursor cells and in the human thymocytes in vitro. Immunologiya. 2010; 31 (5): 232-5. (in Russian)

81. Yarilin A.A., Donetskova A.D. The regulatory T-cells dependent on FoxP3 factor and prospect of their studying at pregnancy.

Russ. J. Immunol. 2005; 9 (Suppl. 2): 149-52. (in Russian)

82. Nikonova M.F., Grigor'eva T.Yu., Liepin'sh D.Ya., Sharova N.I., Sukhikh G.T., Yarilin A.A. Suppression of proliferation and expression of intracellular cytokines in the activated human T-lymphocytes influenced by the contacts with the epithelial cells of various organ extractions. Immunologiya. 2001; 4: 33-7. (in Russian)

83. Liepin'sh D.Ya., Nikonova M.F., Grigor'eva T.Yu., Sharova N.I., Yarilin A.A. The interaction of the skin and bronchoalveolar epithelium with the human peripheral blood mononuclear cells in vitro. Proliferation and cell cycle. Allergiya, astma i kliniches-kaya immunologiya. 2001; 12: 5-12. (in Russian)

84. Liepin'sh D.Y., Nikonova M.F., Sharova N.I., Grigor'eva T.Yu., Yarilin A.A. The interaction of lymphocytes with the epithelial cells from various organ extractions in vitro. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunolo-gists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immu-nopharmacology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremen-nyye problemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 228. (in Russian)

85. Nikonova M.F., Chegaeva E.V., Litvina M.M., Bulanova E.G., Sharova N.I., Yarilin A.A. Apoptosis of the activated lymphocytes and the suppression of their proliferative activity to mito-gen at contact with the epithelial cells from the human thymus. Immunologiya. 1997; 3: 9-12. (in Russian)

86. Nikolaeva N.Yu., Chekalin A.V., Sharova N.I., Yarilin A.A. Im-munological consequences of transplantation to mice the epithelial cells of the HTSC line occurring from the human thymus. Immunologiya. 1997; 5: 35-8. (in Russian

87. Nikonova M.F., Bulanova E.G., Stanislav M.L., Chegaeva E.V., Litivina M.M., Sharova N.I. et al. Various availability to apoptosis occurs in the activated T-lymphocytes in norm and in systemic lupus erythematosus. Immunologiya. 1997; 4: 21-4. (in Russian)

88. Kuklina E.M., Shirshev S.V., Yarilin A.A. The role of pregnancy hormones in control of apoptosis and proliferative activity of T-lymphocytes. Meditsinskaya immunologiya. 2005; 7 (2-3): 116-7. (in Russian)

89. Sharova N.I., Litvina M.M., Yarilin A.A. The line of cells occurring from human thymus with the plasmacytosiod dendritic cells phenotype, that produced of IL-10. Immunologiya. 2010; 31 (4): 181-5. (in Russian)

90. Sharova N.I., Litvina M.M., Mitin A.N., Gankovskaya O.A., Yarilin A.A. The line of the dendritic cells from human thymus. Specifics of the expression of subpopulations dendritic cells' markers and cytokines' secretion. Immunologiya. 2011; 32 (6): 296-300. (in Russian)

91. Yarilin A.A. Symbiotic relationship of the cells of immune system. Immunologiya. 2001; 4: 16-20. (in Russian)

92. Komogorova V.V., Sharova N.I., Yarilin A.A. Some mechanisms of human and murine thymocytes' apoptosis, caused by lympho-tropic Acanthamoeba strain, which was isolated from child's thymus. Immunologiya. 2003; 24 (2): 74-9. (in Russian)

93. Latyshev S.V., Komogorova V.V., Litvina M.M., Sharova N.I., Selivanenko V.T., Martakov M.A., Yarilin A.A. Change of human thymocytes' subpopulation structure under the influence of cultivation with a thymus-tropic acanthamoeba cells and at action of its humoral products. Immunologiya. 2012; 33 (1): 16-9. (in Russian)

94. Korochkina S.L., Sharova N.I., Kharchenko T.Yu., Nikonova M.F., Grigor'eva T.Yu., Yarilin A.A. Influence of acanthamoeba's humoral factors isolated from child's thymus on the peripheral blood mononuclear cells in vitro. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharma-cology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye prob-lemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 70. (in Russian)

95. Kharchenko T.Yu., Korochkina S.L., Sharova N.I., Kochergina N.I., Yarilin A.A. Studying of properties of acanthamoeba isolat-

ed from child's thymus in vivo. In: Sth Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharma-cology": Collected Papers. [S-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye problemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 609. (in Russian)

96. Korochkina S.L., Sharova N.I., Nikonova M.F., Yarilin A.A. Influence of acanthamoeba's humoral factors on the human normal and transformed blood cells. Russ. J. Immunol. 2004; 9 (Suppl. 1): 29S. (in Russian)

97. Yarilin A.A. Symbiotic interactions of immune system cells. Al-lergiya, astma i klinicheskaya immunologiya. 2000; 8: 66-72. (in Russian)

98. Yarilin A.A. Antigene presentation and stimulation of the immune response. Uspehi fiziologicheskikh nauk. 2000; 31: 38-47. (in Russian)

99. Yarilin A.A. Intercellular cooperation at the immune response. Cell chooses a form of the response. Immunologiya. 1999; 1: 17-24. (in Russian)

100. Yarilin A.A. Contact intercellular interactions at the immune response. Meditsinskaya immunologiya. 1999; 1 (1-2): 37-46. (in Russian)

101. Khaitov R.M. Physiology of Immune System. [Fiziologiya im-munnoy sistemy]. Moscow: VINITI RAN; 2001. (in Russian)

102. Khaitov R.M. Physiology of Immune System. [Fiziologiya im-munnoy sistemy]. Moscow: VINITI RAN; 200S. (in Russian)

103. Sharova N.I., Mitin A.N., Litvina M.M., Komogorova V.V., Yari-lin A.A. The role of homeostatic proliferation in restoration of T-cells and conversion of their phenotype at the lymphopeniya caused by sublethal radiation of mice. Rossijskiy immunolog-icheskiy zhurnal. 2013; 7 (2-3): 136. (in Russian)

104. Yarilin A.A. Homeostatic processes in the immune system. Control of lymphocytes' quantity. Immunologiya. 2004; 2S (S): 312-20. (in Russian)

105.Khaitov R.M., Man'ko V.M., Yarilin A.A. Intracellular signaling pathways at activation, inhibition of functions and apopto-sis of immune system cells. Fiziologiya i patologiya immunnoy sistemy. 200S; 9 (1): 3-49. (in Russian)

106. Khaitov R.M., Man'ko V.M., Yarilin A.A. Intracellular signaling pathways which activate or inhibit functions of immune system cells. 4. Intracellular signaling pathways at apoptosis. uspekhi sovremennoy biologii. 2006; 126 (1): 3-9. (in Russian)

107. Yarilin A.A. Apoptosis and its role in immune processes. Immunologiya. 1996; 6: 10-23. (in Russian)

108. Nikonova M.F., Litvina M.M., Kozyreva O.V., Sharova N.I., Yarilin A.A. Test systems for measuring of sensitivity of human lymphocytes to induction of apoptosis. In: 2nd National Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [2-y Natsional'nyy kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye problemy al-lergologii, klinicheskoy immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 1998: 403. (in Russian)

109. Nikonova M.F., Litvina M.M., Varfolomeeva M.I., Yarilina A.A., Yarilin A.A. Apoptosis and proliferation as alternative T-lymphocytes' response forms to stimulation. Immunologiya. 1999; 2: 20-3. (in Russian)

110. Bulanova E.G., Budagyan V.M., Yarilin A.A. Influence of components of intercellular matrix on proliferative activity of lymphocytes and an expression of activation antigenes. Immunologiya. 1996; 6: 33-6. (in Russian)

111. Grigor'eva T.Yu., Nikonova M.F., Yarilin A.A. Various sensitivity to induction of apoptosis CD4 and CD8 T-lymphocytes. Immunologiya. 2002; 23 (4): 200-S. (in Russian)

112. Yarilin A.A. Nikonova M.F., Yarilina A.A., Varfolomeeva M.I., Grigor'eva T.Yu. Apoptosis, its role in pathologies and the importance of its analysis at clinicoimmunological trial of patients. Meditsinskaya immunologiya. 2000; 2 (1): 7-16. (in Russian)

113. Varfolomeeva M.I., Nikonova M.F., Litvina M.M., Kozyreva O.V., Latysheva T.V., Yarilin A.A. Assessment of sensitivity of

lymphoid elements of peripheral blood to inductors of apoptosis in patients with bronchial asthma. In: 2nd National Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [2-y Natsional'nyy kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye problemy allergologii, klinicheskoy immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 1998. (in Russian)

114. Yarilin A.A. Apoptosis in allergy as object of pharmacological correction. In: 2nd National Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [2-y Natsional'nyy kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye problemy allergologii, klinicheskoy immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 1998: 769-73. (in Russian)

115. Varfolomeeva M.I., Latysheva T.V., Yarilin A.A. Features of functioning of peripheral blood mononuclear cells at lung diseases. Allergiya, astma i klinicheskaya immunologiya. 2001; 12: 13-7. (in Russian)

116. Varfolomeeva M.I., Setdikova N.Kh., Nikonova M.F., Grigor'eva T.Yu., Latysheva T.V., Yarilin A.A. The characteristic of lymphoid elements' status at nonspecific inflammatory lung diseases. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye problemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 32. (in Russian)

117. Varfolomeeva M.I., Latysheva T.V., Setdikova N.Kh., Grigor'eva T.Yu., Nikonova M.F., Yarilin A.A. The characteristic of peripheral blood lymphocytes at patients with common immunologic deficiency and a possible way of correction of lymphoid elements' insufficiency. Immunologiya. 2002; 23 (6): 340-3. (in Russian)

118. Martynov A.I., Il'ina N.I., Luss L.V., Yarilin A.A., Pinegin B.V., Martynov A.A. et al. Peculiarities of the clinicoimmunological characteristic of the workers, who are exposed to a chemical factor, by results of 3 years' monitoring. Immunologiya. 2012; 33 (3): 148-52. (in Russian)

119. Yarilin A.A., Kulakov A.V., Konovich E.A., Pinegin B.V. Detection of antibodies to some opportunistic bacteria for prediction of suppurative-septic complications at surgeries. Immunologiya. 1997; 4: 39-41. (in Russian)

120. Kuzmenok O., Potapnev M., Potapova S., Smolnikova V., Rzheutsky V., Yarilin A.A. et al. Late effects of the Chernobyl radiation accident on T-cell-mediated immunity in cleanup workers. Radiat. Res. 2003; 159: 109-16.

121. Yarilin A.A., Belyakov I.M., Kusmenok O.I., Arshinov V.Y, Simo-nova A.V, Nadezhina N.M., Gnezditskaya E.V. Late T cell deficiency in victims of the Chernobyl accident: possible mechanisms of induction. Int. J. Radiat. Biol. 1993; 63 (4): 519-28.

122. Kvetnoy I.M., Ernandes-Yago Kh., Kvetnaya T.V., Havinson V.Kh., Malinin V.V., Yarilin A.A. et al. Diagnostic value of im-munocytochemistry identification of tau protein in human blood lymphocytes in Alzheimer's disease. Immunologiya. 2001; 2: 46-8. (in Russian)

123. Kvetnoy I.M., Hernandez-Yago J., Kvetnaya T.V., Khavinson V.K., Malinin V.V., Yarilin A.A. et al. Tay-protein expression in human blood lymphocytes: a promising marker and suitable sample for lif-time diagnosis Alzheimer's disease. Neuroendo-crinol. Lett. 2000; 21 (4): 313-8.

124. Litvina M.M., Nikonova M.F., Kondratenko I.V., Yarilin A.A. Investigation of various ways of T-cells' activation at immunodeficiency states. In: 2nd National Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [2-y Natsional'nyy kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovre-

mennyye problemy allergologii, klinicheskoy immunologii i im-munofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 1998: 391. (in Russian)

125. Nikonova M.F., Grigor'eva T.Yu., Litvina M.M., Deygin V.I., Yarilin A.A. Tripeptid Neogene increases the human T-lympho-cytes apoptosis at their response to a mitogen. Immunologiya. 2000; 4: 35-7. (in Russian)

126. Varfolomeeva M.I., Latysheva T.V., Setdikova N.Kh., Grigor'eva T.Yu., Nikonova M.F., Yarilin A.A. Immunodeficiency in CVID and a way of its correction. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Im-munologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunol-ogov "Sovremennyye problemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 398. (in Russian)

127. Katlinskiy A.V., Kharchenko T.Yu., Yarilin A.A. Research of immunomodulating action of BSK-14 drug in vivo. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunol-ogov "Sovremennyye problemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 350. (in Russian)

128. Nikonova M.F., Grigor'eva T.Yu., Nebol'sin V.E., Zheltukhina G.A., Yarilin A.A. Research of influence of g-L-glutamlhistamine on proliferation and apoptosis of the activated T-cells and accumulation of cytokines in them. In: 5th Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [5-y kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye prob-lemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 2002; vol. 2: 272. (in Russian)

129. Yarilina A.A., Nikonova M.F., Litvina M.M., Balabanova R.M., Pinegin B.V., Yarilin A.A. Expression of adhesion molecules and mitogenesis of lymphocytes at treatment of rheumatoid arthritis with cycloferon. In: 2nd National Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunop-harmacology": Collected Papers. [2-y Natsional'nyy kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunol-ogov "Sovremennyye problemy allergologii, klinicheskoy im-munologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 1998: 323. (in Russian)

130. Stanislav M.L., Kochergina N.I., Nikonova M.F., Litvina M.M., Balabanova R.M., Yarilin A.A. Gammaferon therapy influences on serum thymic activity at patients with systemic lupus erythe-matosus. In: 2nd National Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [2-y Natsional'nyy kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye problemy allergologii, klinicheskoy immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 1998: 313. (in Russian)

131. Sharova N.I., Mitin A.N., Kochergina N.I., Konchugova T.V., Pershin S.B., Yarilin A.A. Correction of thymic hormones output, suppressed by autoantibodies action. In: 2nd National Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunopharmacology": Collected Papers. [2-y Natsional'nyy kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunologov "Sovremennyye problemy al-lergologii, klinicheskoy immunologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 1998: 459. (in Russian)

132. Goloviznin M.V., Lakhonina N.S., Yarilin A.A., Timofeev V.T.

Prospect of magnetic separation of subpopulations of T-lympho-cytes as research method in clinical immunology. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2013; 7 (2-3): 288-9. (in Russian)

133. Nikonova M.F., Donetskova A.D., Sidorovich O.I., Fedoskova T.G., Luss L.V., Yarilin A.A. Gene expression of the differentiation factors of subpopulations of CD4+ T-cells in patients with allergy. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2013; 7 (2-3): 221. (in Russian)

134. Kozlov V.A., Ametov A.S., Nikonova M.F., Burmenskaya O.V., Trofimov D.Yu., Yarilin A.A. Influence of therapy by human recombinant IL-2 (Roncoleukin) on natural regulatory T-cells and related with them cytokines at chronic autoimmune thyroiditis. Immunologiya. 2009; 30 (2): 120-3. (in Russian)

135. Yarilin A.A. Cytokine therapy. Allergiya, astma i klinicheskaya immunologiya. 2000; 1: 30-1. (in Russian)

136. Yarilin A.A. Defect and Recovery of Interactions of Lymphocyte Populations after Irradiation. [Narusheniye I vosstanovleni-ye vzaimosvyazey populyatsii limfotsitov posle oblucheniya]: Diss. Leningrad; 1981. (in Russian)

137. Sharyy N.I., Blohina M.E., Yarilin A.A., Kuz'mina E.G. Dependence of interleukin-2 production on periods of radiation and mitogenetic activation of lymphocytes. Radiobiologiya. 1986; 26 (3): 334-7. (in Russian)

138. Kudryavtsev V.D., Yarilin A.A. Some aspects of development of long-term effects after superlethal dose radiation mainly on stomach area. Radiobiologiya.1982; 22 (2): 258-61. (in Russian)

139. Yarilin A.A. Action of ionizing radiation on lymphocytes (damaging and activating effects). Immunologiya. 1988; 5: 5-11. (in Russian)

140. Yarilin A.A., Polushkina E.F. Radiation injury and recovery of murine T-cells. Message 3. Functional aspects of radiation injury and recovery of T- and B-lymphocytes. Radiobiologiya. 1982; 22 (2): 220-5. (in Russian)

141. Yarilin A.A. T-lymphocytes precursors. Immunologiya. 1986; 5: 17-23. (in Russian)

142. Yarilin A.A., Mikhna M.G., Miroshnichenko I.V., Trofimchuk S.M. Sources and the direction of T-cell differentiation at B-mice. Immunologiya. 1985; 4: 25-30. (in Russian)

143. Yarilin A.A., Polushkina E.F. Radiation injury and recovery of murine T-cells. II. Dynamics of restoration of the T-cells differing on sensitivity to cortisol. Radiobiologiya. 1981; 21 (2): 193-7. (in Russian)

144. Yarilin A.A., Polushkina E.F., Miroshnichenko I.V., Kochergina N.I. Postradiational dynamics of T-lymphocytes and regeneration of the thymus in mice. Radiobiologiya. 1985; 25 (4): 505-9. (in Russian)

145. Mitin A.N., Komogorova V.V., Litvina M.M., Shevelev S.V., Sharova N.I., Yarilin A.A. Dynamics of thymocytes' subpopulations at regeneration of the thymus after radiation. Immunologiya. 2012; 33 (6): 297-302. (in Russian)

146. Yarilin A.A., Polushkina E.F. Radiation injury and recovery of murine T-cells. Dynamics of the suppressor cells after irradiation. Radiobiologiya. 1983; 23 (4): 454-7. (in Russian)

147. Yarilin A.A., Anokhin Yu.N., Polushkina E.F. Radiation injury and recovery of murine T-cells. Message 4. Liquidation of migratory effects of the T-lymphocytes induced by radiation. Ra-diobiologiya. 1982; 22 (3): 341-5. (in Russian)

148. Yarilin A.A., Polushkina E.F., Anokhin Yu.N. Difference of mechanisms of radiation suppression of the thimic-dependent immune response in spleen and lymph nodes. Immunologiya. 1981; 2: 25-9. (in Russian)

149. Anokhin Yu.N., Yarilin A.A. Some mechanisms of disturbances and recovery of T lymphocyte migratory properties in irradiated mice. Cell Tissue Kinet. 1984; 17 (1): 57-64.

150. Yarilin A.A. Cellular bases of mucosal immunity. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2008; 2 (1): 3-19. (in Russian)

151. Yarilin A.A., Belyakov I.M. Thymus as organ of endocrine system. Immunologiya. 1996; 1: 4-9. (in Russian)

152. Kvetnoy I.M., Polyakova V.O., Trofimov A.V., Yuzhakov V.V., Yarilin A.A., Kurilets E.S. et al. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocytochemical correlations. Neuroendocrinol. Lett. 2003; 24 (3-4): 263-7.

153. Yarilin A.A. Radiation damage and recovery of thymus. Rev. Cell Physiol. 1995; 10 (4): 1-57.

154. Yarilin A.A. Molecular bases of intercellular cooperation at the immune response. In: 2nd National Congress of the Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists "Modern Problems of Allergology, Immunology and Immunop-harmacology": Collected Papers. [2-y Natsional'nyy kongress Rossiyskoy assotsiatsii allergologov i klinicheskikh immunol-ogov "Sovremennyye problemy allergologii, klinicheskoy im-munologii i immunofarmakologii": Sbornik trudov]. Moscow; 1998: 59-80. (in Russian)

155. Khaitov R.M., Man'ko V.M., Yarilin A.A. Intracellular signaling pathways which activate or inhibit functions of immune system cells. 1. Molecular mechanisms generating activating signaling pathways of phagocytes, mediated by Fc-and TLR. Uspekhi sovremennoy biologii. 2005; 125 (4): 348-59. (in Russian)

156. Khaitov R.M., Man'ko V.M., Yarilin A.A. Intracellular signaling pathways which activate or inhibit functions of immune system

cells. 2. Signal-conductive activating and inhibiting receptors of natural killer cells. Uspekhi sovremennoy biologii. 2005; 125

(5): 435-45. (in Russian)

157. Khaitov R.M., Man'ko V.M., Yarilin A.A. Intracellular signaling pathways which activate or inhibit functions of immune system cells. 3. Formation and regulation of the signaling pathways induced by activation of the antigen-recognizing receptors of Tand B-lymphocytes. Uspekhi sovremennoy biologii. 2005; 125

(6): 544-54. (in Russian)

158. Khaitov R.M., Man'ko V.M., Yarilin A.A. Intracellular signaling pathways, activating or inhibiting immune system cells. Molecular mechanisms generating activating signaling pathways of phagocytes mediated by Fc- and TLR-receptors. Int. Rev. Al-lergol. Clin. Immunol. 2005; 11 (3): 79-90.

159. Yarilin A.A. What the thymus is needed for? Intathymic events and their uniquences. Russ. J. Immunol. 1998; 3 (1): 5-20. (in Russian)

160. Yarilin A.A., ed. Immune and Cytogenetic Effects of Dense Ionized and Thin Ionized Radiation. [Immunnyye i tsitogenet-icheskiye effekty plotno- i redkoioniziruyushchikh izlucheniy]. Kiev: Zdorov'ya; 2006. (in Russian)

Received 25.04.14

О ЯРИлИн д.А., 2014

УдК 616.72-002.77-039-092:612.017.1

Ярилин Д.А.

роль фактора некроза опухолей в регуляции воспалительного ответа моноцитов и макрофагов

Мемориал Слоан Кеттеринг Центр, Нью-Йорк, США (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), 409 East 68th Street, New York, NY, 10021

Фактор некроза опухолей (TNF) играет ключевую роль в защите организма от патогенов. Однако нарушение механизмов, контролирующих защитный воспалительный ответ, может приводить к развитию хронических заболеваний. Моноциты и макрофаги отличаются высокой пластичностью и могут изменять свои функциональные характеристики в зависимости от окружения. В данном обзоре мы рассмотрим влияние длительного воздействия TNF на моноциты и макрофаги в контексте хронического воспаления, уделяя особое внимание активации сигнальных путей, задействованных в патогенезе ревматоидного артрита. Мы считаем, что понимание молекулярных механизмов, ведущих к развитию хронического воспаления, необходимо для разработки препаратов, которые избирательно воздействуют на специфические звенья патогенеза.

Ключевые слова: TNF; макрофаги; воспаление; ревматоидный артрит; блокада TNF сигнала. Yarilin D.A.

ROLE OF TUMOR NECROSIS FACTOR IN THE REGULATION OF THE INFLAMMATORY RESPONSE OF MONOCYTES AND MACROPHAGES

Memorial Sloan Kettering Cancer Center 409 East 68th Street, New York, NY, 10021

Tumor necrosis factor (TNF) plays a key role in a host defense against various pathogens. Dysregulation of mechanisms that control inflammatory response may lead to development of chronic diseases. Monocytes and macrophages are actively involved in inflammation. Macrophage phenotypes exhibit considerable plasticity and evolve in response environmental changes. In this review, we will focus on molecular mechanisms that mediate TNF action during chronic inflammation. Such mechanisms that sustain temporal activation of signaling pathways and transcription factors after the initial transient response to TNF are important for understanding the role of TNF in pathogenesis of chronic inflammatory diseases including rheumatoid arthritis and for development of new therapies targeting specific molecules and pathways downstream of TNF as an alternative approach to total TNF blockade.

Key words: TNF; monocytes; macrophages; inflammation; rheumatoid arthritis; TNF signaling blockade.

Для корреспонденции: Ярилин Дмитрий Александрович, e-mail: yarilind@mskcc.org. For correspondence: Yarilin Dmitriy Alexandrovich, e-mail: yarihnd@mskcc.org.