CC BY
213
становлении лимфоидных органов приводит к конверсии фенотипа части наивных Т-клеток в центральные Т-клетки памяти, при этом более высокий уровень пролиферации особенно CD8+-Т-клеток скорее всего является причиной накопления клеток с фенотипом эффекторных Т-клеток памяти.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований РАН России; грант 11-04-01741-а.
литература
2. Ярилин А.А. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов. Иммунология. 2004; 25 (5): 312-20.
8. Митин А.Н., Литвина М.М., Комогорова В.В., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Вклад гомеостатической пролиферации и связанных с ней процессов в восстановление популяции периферических Т-клеток в условиях лимфопении, индуцированной облучением. Иммунология. 2013; 34 (5): 242-7.
Поступила 25.04.14
references
1. Sprent J., Cho J.-H., Boyman O., Surh C.D. T cell homeostasis. Immunol. Cell Biol. 2008; 86: 312-9.
2. Yarilin A.A. Homeostatic processes in immune system. Lymphocytes quantity control. Immunologiya. 2004; 25 (5): 312-20. (in Russian)
3. Sprent J., Surh C.D. Normal T cell homeostasis: the conversion of naive cells into memory-phenotype cells. Nature. Immunology. 2011; 12: 478-84.
4. Cho B.K., Rao V.P., Ge Q., Eisen H.N., Chen J. Homeostasis-stim-ulated proliferation drives naive T cells to differentiate directly into memory T cells. J. Exp. Med. 2000; 192: 549-56.
5. Goldrath A.W., Bogatzki L.Y., Bevan M.J. Naive T cells transiently acquire a memory-like phenotype during homeostasis driven proliferation. J. Exp. Med. 2000; 192: 557-64.
6. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A., Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu. Rev. Immunol. 2004; 22: 745-63.
7. Gleeson P.A., Toh B.H., van Driel I.R. Organ-specific autoimmu-nity induced by lymphopenia. Immunol. Rev. 1996; 149: 97-125.
8. Mitin A.N., Litvina M.M., Komogorova V.V., Sharova N.I., Yarilin A.A. Contribution of homeostatic proliferation and related processes to restoration of peripheral T cell population in irradiation induced lymphopenia. Immunologiya. 2013; 34 (5): 242-7. (in Russian)
9. Haluszczak C., Akue F.D., Hamilton S.E. et al. The antigen-specific CD8+ T cell repertoire in unimmunized mice includes memory phenotype cells bearing markers of homeostatic expansion. J. Exp. Med. 2009; 206: 435-48.
Received 25.04.14
о коллектив авторов, 2014 удк 612.017.1.084-053
Топтыгина А.П.1, Семикина Е.л.2-3, Копыльцова Е.А.2, Алешкин В.А.1
возрастная динамика экспрессии ИзОФОРМ CD45-T-ХEЛПEРАМИ И т-цитотоксическими лимфоцитами крови здоровых людей
1Лаборатория цитокинов, ФБУН «МНИИЭМ им. ПН. Габричевского», Роспотребнадзора, 125212, г Москва; Централизованная клинико-диагностическая лаборатория ФГБУ «Научный центр здоровья детей», РАМН, г. Москва; 3Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва
Целью настоящей работы было исследование возрастной динамики экспрессии различных изоформ CD45 на Т-лимфоцитах периферической крови здоровых людей. Когорта исследования состояла из 337 человек (166 лиц мужского пола и 171 - женского) в возрасте от рождения (включая пробы пуповинной крови) до 88 лет. Четырехцветные комбинации CD45RA/CD45R0/CD3/CD4 и CD45RA/CD45R0/CD3/CD8 были использованы для оценки различных субпопуляций Т-лимфоцитов методом проточной цитофлуорометрии с помощью цитометра FACSCalibur (BD Biosciences, США). Была выявлена зависящая от возраста динамика наивных лимфоцитов и Т-клеток памяти. Обнаружено, что количество CD45RA+CD3+CD4+-клеток снижалось, а количество CD45R0+CD3+CD4+ клеток повышалось быстрее, чем в соответствующих субпопуляциях CD3+CD8+-лимфоцитов. Обсуждается вклад периферической пролиферации недавних мигрантов из тимуса и гомеостатической пролиферации наивных Т-клеток в соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов.
Ключевые слова: возрастная динамика Т-клеток; наивные Т-клетки; Т-клетки памяти; CD45RA/CD45R0. ToptyginaA.P.1, SemikinaE.L.23, Kopyl'tsovaE.A.2, Alioshkin V.A.1
AGE-DEPENDENT DYNAMICS OF THE CD45 ISOFORMS EXPRESSION ON THE T- HELPER AND T-CYTOTOXIC LYMPHOCYTES IN THE BLOOD OF THE HEALTHY PEOPLE
'G.N. Gabrichevsky Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia; 2Scientific Center of Children's Health RAMS, Moscow, Russia; 3Russian State Medical University
The aim of the study was the age-dependent dynamics of CD45 isoforms expression on the main T-cell subsets investigation. Examined cohort was 337 people (166 male and 171 female) aged from birth (cord probe included) up to 88 years old. Four-colour combinations CD45RA/CD45R0/CD3/CD4 and CD45RA/CD45R0/CD3/CD8 were used to estimate different subsets of T-lymphocytes by flow cytometer FACSCalibur (BD Biosciences, USA). Age-dependent dynamics of T-naïve and T-memory cell subsets was shown. It was found the CD45RA+CD3+CD4+cells decreased and the CD45R0+CD3+CD4+ cells increased rapidly than CD3+CD8+ lymphocyte subsets did. The peripheral proliferation of the recent thymic emigrant subset and homeostatic proliferation of the T-naïve cells contribution in T-subsets proportion is discussed.
Key words: age-dependent dynamics of T-cells; T-naïve cells; T-memory cells; CD45RA/CD45RO.
Для корреспонденции: Топтыгина Анна Павловна, e-mail: [email protected] For correspondence: Toptygina Anna Pavlovna, e-mail: [email protected]
Введение
Т-лимфоциты (CD3+-KneTKH) подразделяются на две основные субпопуляции: CD4+, или хелперы, и CD8+, или цитотоксические лимфоциты. Трансмембранный гликопротеин CD45 представлен на всех лейкоцитах периферической крови, его цитоплазма-тический домен обладает тирозин-фосфатазной активностью. Этот белок вовлечен в процесс передачи сигнала от Т-клеточного рецептора [1]. Описано по крайней мере 4 изоформы CD45, образующихся в результате альтернативного сплайсинга 4, 5 и 6 экзонов одного и того же гена [2]. Эти изоформы по-разному экспрессированы на субпопуляциях лимфоцитов, так наивные Т-лимфоциты человека имеют фенотип CD45RA+CD45R0-, тогда как клетки памяти, напротив, демонстрируют CD45RA-CD45R0+-фенотип [3]. По экспрессии L-селектина (CD62L) и хемокинового рецептора CCR7 из пула Т-лимфоцитов, экс-прессирующих cD45RA, можно выделить собственно наивные Т-клетки (фенотип CD45RA+CCR7+CD62Lhi) и эффекторы первичного иммунного ответа (фенотип CD45RA+CCR7"CD62Ll0) [4, 5]. Последние представляют собой короткоживущие эффек-торные клетки, образующиеся в ответ на первичный контакт с антигеном, которые и обеспечивают элиминацию антигена при первичном иммунном ответе и уходят в апоптоз по завершении его. В то же время клетки памяти делят на центральные (фенотип cD45R0+ccR7+cD62Lhi) и эффекторные (фенотип CD45R0+CCR7~CD62Ll0) [6, 7]. Центральные клетки памяти ре-циркулируют через вторичные лимфоидные органы и отвечают за поддержание пула клеток памяти, а эффекторные клетки памяти рециркулируют через барьерные органы и ткани и осуществляют иммунологический надзор и быструю элиминацию антигена в случае повторного внедрения последнего в иммунный организм [8, 9]. Однако выявление нескольких новых субпопуляций Т-клеток нарушило эту стройную систему. Оказалось, что Т-эффекторы памяти в свою очередь разделяются на типичные Т-эффекторы памяти с фенотипом CD45R0+CCR7"CD62Ll0 и окончательно дифференцированные (ранее их называли псевдонаивные Т-лимфоциты) Т-эффекторы памяти с фенотипом CD45RA+ CCR7"CD62Ll0 [10, 11]. Последние образуются в процессе вторичного иммунного ответа, они максимально активны в отношении своих причинных антигенов и после завершения иммунного ответа полностью элиминируются из организма [8, 12]. С другой стороны, были также обнаружены наивные Т-клетки, экспрессирующие CD45R0. Эти клетки образуются при гомео-статической пролиферации и носят наименование "memory-like phenotype", или суррогатные клетки памяти [13, 14].
В своей статье, посвященной возрастным изменениям в иммунной системе, А.А. Ярилин [15] подчеркивал, что наиболее глубоким возрастным изменениям подвергается именно ти-мусзависимое звено системы иммунитета. И там же формулировал: «Важно также изучить возрастные особенности регуляции фракций наивных Т-клеток и Т-клеток памяти и изыскать средства воздействия на продолжительность их жизни». Целью настоящей работы было исследование возрастной динамики экспрессии различных изоформ cD45 на Т-лимфоцитах периферической крови здоровых людей.
Материал и методы
В процессе работы были обследованы 337 человек (166 лиц мужского пола и 171 - женского). В анамнезе обследованных лиц отсутствовали тяжелые и хронические заболевания. При осмотре обследованных врачом не отмечалось признаков патологии. Полученные в результате лабораторного исследования показатели общего анализа крови (5Diff - автоматизированный анализ), процентный и абсолютный состав основных субпопуляций лимфоцитов крови и показатели гуморального иммунитета находились в пределах возрастных норм, что позволило охарактеризовать когорту обследованных как «здоровых людей». Обследованные лица по возрасту были разделены на следующие группы: 16 проб пуповинной крови, 17 недоношенных новорожденных (средний гестационный возраст 34 нед), 27 здоровых новорожденных, дети в возрасте 4-5 мес - 34 человека, 42 ребенка в возрасте 6-11 мес, 26 детей в возрасте 1-2 года, 25 детей в возрасте 3-5 лет, дети в возрасте 7-10 лет - 20 человек, в возрасте 11-12 лет - 38 человек, 25 подростков в возрасте 13-15 лет, 27 подростков в возрасте 15-17 лет, 19 взрослых в возрасте 18-35 лет, 13 человек в возрасте 45-55 лет и 8 пожилых лиц в возрасте
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Hi- (дЛ V*- V ^Л ^Л ,о,Л фЛ фЬ фР % б
Рис. 1. Возрастные изменения количества Т-лимфоцитов, экспрес-сирующих различные изоформы молекулы CD45 (М ± SE). а - процент от количества СБ3+-лимфоцитов; б - процент от количества СВ3+СБ4+-лимфоцитов; в - процент от количества СБ3+СБ8+-лимфоцитов.
Сплошная линия - процент лимфоцитов, экспрессирующих СD45RA. Пунктирная линия - процент лимфоцитов, экспрессирующих СD45R0. Здесь и на рис. 2: по оси абсцисс - возраст обследованных лиц; Пуп. - в пуповинной крови; НН - новорожденные недоношенные; НД - новорожденные доношенные.
61-88 лет. При исследовании пуповинной крови и новорожденных детей использован остаточный объем крови после выполнения общего анализа, в других возрастных группах пробы крови брали при проведении диспансеризации; у детей в возрасте до 2 лет исследовали капиллярную кровь, в более старшем возрасте - венозную.
Мембранные СD-маркеры определяли методом проточной цитофлюорометрии в реакции прямой иммунофлюоресценции,
реактивы и технологии BD Bioscienses: цитометр FacsCalibur, программа сбора и обработки информации CellQuest. Пробо-подготовку проводили по методу «лизис с отмывкой», выделение лимфоидного региона - с окрашиванием CD45 по графикам CD45/SSC и графикам светорассеяния FSC/SSC с контролем чистоты выделения лимфоцитов по экспрессии CD45 (95-98% CD45+-клеток в регионе). Для определения субпопуляций Т-лимфоцитов использовали четырехцветные композиции из следующих поверхностных маркеров: CD45RA FITC / CD45R0 PE / CD3 PerCP / CD4 APC и CD45RA FITC / CD45R0 PE / CD3 PerCP / CD8 APC. Оценивали общий уровень Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток (процент CD3+, CD3+CD4+ и CD3+CD8+ соответственно). Для оценки экспрессии CD45RA и CD45R0 в субпопуляциях Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток проводилось построение графиков CD45RA/CD45R0 в регионах, выделенных по флюоресценции CD3+, CD3+CD4+ и CD3+CD8+ соответственно.
Полученные результаты были подвергнуты обработке методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической и ее стандартной ошибки (M ± SE). О достоверности различий средних величин судили по критерию Стьюдента (Г). Корреляции рассчитывали методом Пирсона. Различия считали значимыми при p < 0,05.
результаты и обсуждение
Изменение количества Т-лимфоцитов (гейт CD3+) в периферической крови, экспрессирующих CD45RA или CD45R0, в зависимости от возраста представлено на рис. 1, а. Прежде всего обращает на себя внимание прогрессивное снижение количества наивных клеток (CD45RA) и повышение количества Т-клеток памяти (CD45R0). На рисунке хорошо видно, что в возрасте около 50 лет количество Т-клеток, экспрессирующих CD45RA и CD45R0, уравнивается (на графике - точка перекреста). В более старшем возрасте наивных Т-лимфоцитов становится еще меньше, а количество клеток памяти прогрессивно нарастает. Эти данные полностью согласуются с существующими на данный момент представлениями о том, что с возрастом увеличивается количество контактов с чужеродными антигенами, что ведет к нарастанию пула клеток памяти. Весьма любопытным представляется тот факт, что у здоровых новорожденных и даже недоношенных детей имеется около 10% Т-лимфоцитов, экспрессирую-щих маркер CD45R0, т. е. такие клетки должны рассматриваться как клетки памяти, хотя контакт с антигенами окружающей среды едва только начался и времени на формирование клеток памяти новорожденному ребенку еще недостаточно.
Далее была исследована представленность CD45RA и CD45R0 на основных субпопуляциях Т-лимфоцитов. Результаты исследования отражены на рис. 1, б (для гейта CD3+CD4+) и рис. 1, в (для гейта CD3+CD8+). Хорошо видно, что тенденции, выявленные для всей популяции Т- лимфоцитов, прослеживаются и в отношении их субпопуляций, однако с некоторыми различиями. Так, в субпопуляции Т-хелперов (CD3+CD4+) отмечается более быстрое снижение количества наивных Т-лимфоцитов и соответственно более быстрый прирост Т-клеток памяти. Точка перекреста двух кривых достигается уже в молодом возрасте (группа 18-35 лет). В то же время в субпопуляции цитотоксических Т-клеток эти процессы идут значительно медленнее. Точка перекреста достигается в возрасте 60 лет. В раннем возрасте нет различий в экспрессии разных изоформ CD45 в субпопуляциях CD3+CD4+ и CD3+CD8+ Т-лимфоцитов. Однако тенденция намечается в возрасте 3-5 лет и становится значимой в более старшем возрасте (р < 0,01) и снова исчезает в возрасте 60 лет и старше. Так же, как и на всей популяции Т-клеток, примерно на 10% CD3+CD4+ и CD3+CD8+ Т-лимфоцитов пуповинной крови и новорожденных была экспрессирована изоформа CD45R0. Выявлена сильная отрицательная корреляция между возрастом и общим количеством Т-клеток, несущим маркер
маркеров
20
18
16
14
12
10 8
6
0
CD45RA, и их CD4+- и CD8+-субпопуляций (rCD3+ = - 0,716, rCD4+ = - 0, 713, rCD8+ = - 0,626) и сильная положительная корреляция между возрастом и Т-лимфоцитами, экспрессирующими CD45R0, как для общего количества CD3+-клеток, так и для популяций CD3+CD4+ и CD3+CD8+ Т-лимфоцитов (r = 0,728,
rcD4+ = 0 724, r CD8+ = 0,635>
При анализе соотношения количества Т-лимфоцитов, экспрессирующих разные изоформы CD45, обнаружена интересная тенденция. Результаты анализа представлены на рис. 2. Если кривая отношения клеток, экспрессирующих CD45RA, к количеству клеток, экспрессирующих CD45R0, для субпопуляции CD3+CD4+ практически не отличалась от кривой, построенной для всех Т-лимфоцитов и плавно снижалась, то аналогичная кривая, построенная для субпопуляции CD3+CD8+ лимфоцитов сильно отставала, особенно в раннем возрасте. Но и в старшем возрасте эта тенденция сохранялась, различия оказались значимыми (р < 0,05).
Для анализа полученных результатов необходимо вспомнить, что пул Т-клеток на периферии поддерживается за счет трех основных процессов: формирования новых наивных Т-клеток в тимусе, формирования Т-клеток памяти в процессе иммунного ответа и гомеостатической пролиферации как наивных, так и Т-клеток памяти. В разные возрастные периоды эти процессы идут с разной интенсивностью. Известно, что с наибольшей интенсивностью тимус работает от рождения до пубертатного возраста, затем начинается возрастная инволюция тимуса, однако и у очень пожилых людей эта функция не исчезает полностью [16]. В то же время пул клеток памяти только начинает формироваться после рождения, постепенно увеличиваясь по мере все новых контактов с чужеродными антигенами. Кроме того, также возрастает продукция основного гомеостатического цитокина клеток памяти - IL-15, что также позволяет увеличиваться пулу клеток памяти [17]. Гомеостатическая пролиферация играет ключевую роль в ликвидации глубокой лимфопении [18]. Но не все так просто в организме человека. Относительно недавно стало известно, что после выхода наивных Т-клеток из тимуса (RTE-клеток - от «recent thymic emigrants») они проходят еще один этап созревания - периферическую положительную селекцию [19, 20]. Клетки RTE должны распознать на поверхности дендритных клеток комплекс МНС-аутопептид во вторичных лимфоидных органах. Дело в том, что спектр аутопептидов, представляемый для селекции в тимусе, немного отличается от спектра аутопептидов, представляемых на периферии. Только те RTE-клетки, которые распознают аутопептид на периферии, получают сигнал к выживанию, при этом они про-лиферируют несколько раз, приобретают статус зрелых наивных Т-клеток, но продолжают экспрессировать все маркеры, типичные
Пуп. НН НД
4-5 мес
6-11 мес
1-2 года
3-5 лет
7-10 лет
11-12 13-15 15-17 18-35 45-55 лет лет лет лет лет
61-88 лет
Рис. 2. Изменение соотношения лимфоцитов, экспрессирующих CD45RA к лимфоцитам, экспрессирующим CD45R0, в зависимости от возраста (М ± SE).
Кривая (черные кружки) - соотношение в гейте СБ3+-лимфоцитов; косая штриховка - соотношение в гейте СБ3+СБ4+-лимфоцитов; перекрестная лимфоцитов.
соотношение в гейте CD3+CD8+
для наивных клеток, в том числе и CD45RA. Те RTE, которые не смогли распознать аутопептид, уходят в апоптоз. За счет этого механизма увеличивается количество клеток в каждом клоне наивных клеток и общее количество клеток в пуле наивных Т-клеток на периферии. Ранее считали, что этот механизм работает только непосредственно после рождения, но недавние работы показали, что у человека этот механизм привносит весьма весомый вклад в общий пул Т-клеток и во взрослом состоянии в отличие от мышей [21]. Совсем иной механизм и результат при гомеостатической пролиферации. Этот процесс индуцируется лимфопенией и сопровождается сменой спектра маркеров, характерных для наивных клеток, на спектр маркеров, типичных для Т-клеток памяти [14]. При этом свойства клеток соответствуют уровню наивных клеток, в частности TCR таких клеток способен с низким аффинитетом распознавать аутопептид, выживание зависит преимущественно от IL-7, а на поверхности экспрессированы CD45R0, CCR9, CCR4 и cD44 (у мышей), такие клетки называют суррогатными клетками памяти или memory-like phenotype. Накопление таких клеток может провоцировать начало аутоиммунной патологии [22].
Результирующая всех вышеописанных процессов отражается в возрастной динамике различных изоформ CD45. Так, к моменту первой волны выселения арТ-клеток из тимуса на периферии фактически имеются условия тотальной лимфопении. Как бы активно ни работал тимус в этом периоде, он не способен моментально заполнить всю периферию достаточным количеством Т-клеток. Частично этот дефицит покрывается за счет периферической положительной селекции RTE-клеток, в результате чего частично увеличивается количество зрелых наивных клеток на периферии. Эти клетки экспрессируют изоформу cD45RA. Однако на первых порах этого совершенно недостаточно. Потребность периферического отдела в Т-клетках значительно больше. Поэтому зрелые наивные клетки вступают в гомеостатическую пролиферацию на периферии. В результате клетки, прошедшие гомеостатическую пролиферацию, начинают экспрессировать молекулу CD45R0 - это суррогатные клетки памяти. Отражение именно этого процесса мы наблюдаем в пробах пуповинной крови и у новорожденных - около 10% Т-клеток несут маркер CD45R0, хотя у них еще не было достаточно времени после рождения для выработки истинных клеток памяти. Тимус активно работает в раннем возрасте, поставляя вновь образовавшиеся наивные Т-клетки на периферию, постепенно выравнивая ситуацию. Возможно, именно этим объясняется обнаруженная нами тенденция, что у недоношенных детей меньше клеток, несущих CD45RA, и больше, экспрессирующих CD45R0, чем у доношенных. Значимость различий оказалась практически на грани достоверной (p = 0,0508). По мере взросления, а затем старения организма вклад тимуса в поддержание пула Т-клеток все меньше и все большую роль начинает играть гомеостатическая пролиферация. Это приводит к тому, что в старческом возрасте изрядную долю CD45R0-клеток составляют суррогатные клетки памяти. С одной стороны, они конкурируют за выживание с истинными клетками памяти, обеспечивающими иммунную защиту пожилым людям. С другой стороны, как уже говорилось выше, они могут спровоцировать аутоиммунную патологию, известно, что в пожилом возрасте риски таких заболеваний резко возрастают. Поэтому в любом возрасте не следует рассматривать все клетки, несущие маркер CD45R0, как истинные клетки памяти. По-видимому, всегда в той или иной мере среди них присутствуют и суррогатные клетки памяти. Существует мнение, что суррогатные клетки хуже экспрессируют молекулу CD49d, чем истинные клетки памяти, по крайней мере у мышей [22]. Возможно, использование этого маркера прольет свет на истинное соотношение различных субпопуляций в пуле периферических Т-лимфоцитов.
литература
5. Топтыгина А.П. Т-клетки памяти. Иммунология. 2008; 29 (5): 311-7.
12. Топтыгина А.П., Семикина Е.Л., Алешкин В.А. Изменение количества Т клеток памяти в ответ на вакцинацию «Приорикс». Российский иммунологический журнал. 2012; 6 (15): 253-8.
15. Ярилин А.А. Возрастные изменения тимуса и Т-лтимфоцитов. Иммунология. 2003; 24 (2): 117-28.
16. Донецкова А.Д., Фроленко А.Л., Трошина В.В., Смолягин А.И., Ярилин А.А. Тимусные эксцизионные кольца в лимфоцитах периферической крови. Возрастная динамика и влияние тимэкто-мии. Иммунология. 2010; 31 (6): 293-9.
20. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Т-клетки недавние мигранты из тимуса. Иммунология. 2012; 33 (6): 326-34.
22. Митин А.Н., Литвина М.М., Комогорова В.В., Шарова Н.И., Ярилин А.А. Вклад гомеостатической пролиферации и связанных с ней процессов в восстановление популяции периферических Т-клеток в условиях лимфопении, индуцированной облучением. Иммунология. 2013; 34 (5): 242-7.
Поступила 25.04.14
references
1. Koretzky G.A., Picus J., Thomas M.L., Weiss A. Tyrosine phosphatase CD45 is essential for coupling T-cell antigen receptor to the phosphatidyl inositol pathway. Nature. 1990; 346 (6279): 66-8.
2. Streuli M., Hall L.R., Saga Y., Schlossman S.F., Saito H. Differential usage of three exons generates at least five different mRNAs encoding human leukocyte common antigens. J. Exp. Med. 1987; 166 (5): 1548-66.
3. Beverley P.C.L., Merkenschlager M., Terry L. Phenotypic diversity of the CD45 antigen and its relationship to function. Immunology. 1988; Suppl. 1: 3-8.
4. Bradley L.M., Duncan D.D., Tonkonogy S.L., Swain S.L. Characterization of antigen-specific CD4+ effector T cells in vivo: Immunization results in transient population of MEL-14-CD45RB- helper cells that secretes Il-2, Il-3, and Il-4. J. Exp. Med. 1991; 174: 547-59.
5. Toptygina A.P. T-memory cells. Immunologiya. 29 (5): 311-7. (in Russian)
6. Sallusto F., Lenig D., Foster R., Lipp M., Lanzavecchia A. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions. Nature. 1999; 401: 708-12.
7. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu. Rev. Immunol. 2004; 22: 745-63.
8. Maldonado A., Mueller Y., Thomas P., Bojczuk P., O'Connors C., Katsikis P.D. Decreased effector memory CD45RA+CD62L-CD8+ T cells and increased central memory CD45RA-CD62L+CD8+ T cells in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients. Arthr. Res. Ther. 2003; 5: 91-6.
9. Tussey L., Speller S., Gallimore A., Vessey R. Functionally distinct CD8+ memory T cell subsets in persistent EBv infection are differentiated by migratory receptor expression. Eur. J. Immunol. 2000; 30: 1823-9.
10. Tomiyama H., Matsuda T., Takiguchi M. Differentiation of human CD8+ T cells from a memory to memory/effector phenotype. J. Immunol. 2002; 168: 5538-50.
11. Waller E.C., McKinney N., Hicks R. Carmichael A.J., Sissons J.G., Wills M.R. Differential costimulation through CD137 (4-1BB) restores proliferation of human virus-specific "effector memory" (CD28-CD45RAhi) CD8+ T cells. Blood. 2007; 110: 4360-6.
12. Toptygina A.P., Semikina E.L., Alioshkin V.A. Changing of T-mem-ory cell number after "Priopix" vaccination. Rossiyskiy immunolog-icheskiy zhurnal. 2012; 6 (15): 253-8. (in Russian)
13. Goldrath A.W., Bogatzki L.Y., Bevan M.J. Naive T cells transiently acquire a memory-like phenotype during homeostasis driven proliferation. J. Exp. Med. 2000; 192: 557-64.
14. Sprent J., Surh C.D. Normal T cell homeostasis: the conversion of naive cells into memory-phenotype cells. Nature. Immunology. 2011; 12: 478-84.
15. Yarilin A.A. Age-matched changes in the thymus and T-lymphocytes. Immunologiya. 2003; 24 (2): 117-28. (in Russian)
16. Donetskova A.D., Frolenko A.L., Troshina V.V., Smolyagin A.I., Yarilin A.A. T-cell receptor excision circles in peripheral blood lymphocytes: the influence of age and thymectomy. Immunologiya. 2010; 31 (6): 293-9. (in Russian)
17. Purton J.F., Tan J.T., Rubinstein M.P., Kim D.M., Sprent J., Surh C.D. Antiviral CD4+ memory T cells are IL-15 dependent. J. Exp. Med. 2007; 204 (4): 951-61.
18. Williams K., Hakim F.T., Gress R.E. T cell immune reconstitution following lymphodepletion. Semin. Immunol. 2007; 19: 318-30.
19. Kohler S., Thiel A. Life after the thymus: CD31+ and CD31- human naive CD4+ T-cell subsets. Blood. 2009; 113: 769-74.
20. Yarilin A.A., Donetskova A.D.T-cell are recent migrants from the thymus. Immunologiya. 2012; 33 (6): 326-34. (in Russian).
21. den Braber I., Mugwagwa T., Vrisekoop N., Westera L., Mogling R., de Boer A.B. et al. Maintenance of peripheral naive T cells is sustained by thymus output in mice but not humans. Immunity. 2012; 36 (2): 288-97.
22. Mitin A.N., Litvina M.M., Komogorova V.V., Sharova N.I., Yarilin A.A. Contribution of homeostatic proliferation and related processes to restoration of peripheral T cell population in irradiation induced lymphopenia. Immunologiya. 2013; 34 (5): 242-7. (in Russian)
Received 25.04.14
