Научная статья на тему 'Витамин d и аутоиммунные заболевания'

Витамин d и аутоиммунные заболевания Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
5417
479
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ДЕТИ / ВИТАМИН D / РЕЦЕПТОРЫ ВИТАМИНА D / АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ / ИММУННАЯ СИСТЕМА / ТОЛЕРОГЕННОСТЬ / CHILDREN / VITAMIN D / VITAMIN D RECEPTORS / AUTOIMMUNE DISEASES / IMMUNE SYSTEM / TOLEROGENICITY

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Потрохова Елена Александровна, Соботюк Николай Васильевич, Бочанцев Сергей Владимирович, Гапоненко Валерия Павловна

В обзоре обсуждается влияние витамина D на модуляцию иммунного ответа в сторону толерогенности, его взаимосвязь с клетками моноцитарно-макрофагального ряда, включая дендритные клетки, моноциты и макрофаги, с позиции влияния на экспрессию противовоспалительных и провоспалительных цитокинов при некоторых аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная склеродермия, рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка, болезнь Крона). Обсуждается роль витамина D в становлении врожденного и адаптивного иммунитета. Несмотря на некоторые противоречивые данные, в целом иммунорегуляторная функция витамина D направлена на ингибирование компонентов врожденного и приобретенного иммунитета, отвечающих за индукцию аутоиммунных реакций. В связи с этим растет число публикаций, посвященных вопросам обеспеченности витамином D пациентов с аутоиммунными заболеваниями, влияния профилактического приема витамина D на риск возникновения патологии и лечебных доз витамина на ее течение. Показано, что для осуществления иммунорегуляторной функции требуется поддержание порогового значения сывороточного уровня 25(OH)D3 не менее 30 нг/мл, что достигается при использовании суточной дозы витамина D около 2000 МЕ. Представленные данные поднимают вопрос о необходимости пересмотра российских норм, касающихся рекомендуемого суточного потребления витамина D, в том числе за счет фортификации продуктов детского питания.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Vitamin D and autoimmune diseases

The review discusses the effect of vitamin D on the tolerogenic modulation of an immune response, its relationship to cells of the monocyte-macrophage series, including dendritic cells, monocytes, and macrophages, in the context of the impact of the expression of anti-inflammatory proinflammatory cytokines in some autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, systemic scleroderma, multiple sclerosis, type 1 diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, and Crohn's disease). It discusses the role of vitamin D in the development of innate and adaptive immunity. Despite some conflicting evidence, the immune regulatory function of vitamin D is generally directed toward inhibition of the components of innate and acquired immunity, which are responsible for the induction of autoimmune reactions; in this connection there are a growing number of publications devoted to the issues of vitamin D supplementation in patients with autoimmune diseases, the preventive effect of vitamin D intake on the risk of an abnormality and that of therapeutic doses of the vitamin on its course. The maintenance of the threshold value for serum 25(OH)D3 at least 30 ng/ml, which is achieved by the intake of about 2000 IU of vitamin D, is shown to be required for its immune regulatory function. The data given raise the question as to whether it is necessity to revise the Russian recommended daily dietary allowances for vitamin D through its infant food fortification.

Текст научной работы на тему «Витамин d и аутоиммунные заболевания»

Витамин D и аутоиммунные заболевания

Е.А. Потрохова1, Н.В. Соботюк2, С.В. Бочанцев2, В.П. Гапоненко2

1ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва;

2ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Омск, Россия

Vitamin D and autoimmune diseases

E.A. Potrokhova1, N.V. Sobotyuk2, S.V. Bochantsev2, V.P. Gaponenko2

1Academician Yu.E. Veltishchev Research Clinical Institute of Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow; 2Omsk State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Omsk, Russia

В обзоре обсуждается влияние витамина D на модуляцию иммунного ответа в сторону толерогенности, его взаимосвязь с клетками моноцитарно-макрофагального ряда, включая дендритные клетки, моноциты и макрофаги, с позиции влияния на экспрессию противовоспалительных и провоспалительных цитокинов при некоторых аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная склеродермия, рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка, болезнь Крона). Обсуждается роль витамина D в становлении врожденного и адаптивного иммунитета. Несмотря на некоторые противоречивые данные, в целом иммунорегуляторная функция витамина D направлена на ингибирование компонентов врожденного и приобретенного иммунитета, отвечающих за индукцию аутоиммунных реакций. В связи с этим растет число публикаций, посвященных вопросам обеспеченности витамином D пациентов с аутоиммунными заболеваниями, влияния профилактического приема витамина D на риск возникновения патологии и лечебных доз витамина — на ее течение. Показано, что для осуществления иммунорегуляторной функции требуется поддержание порогового значения сывороточного уровня 25(OH)D3 не менее 30 нг/мл, что достигается при использовании суточной дозы витамина D около 2000 МЕ. Представленные данные поднимают вопрос о необходимости пересмотра российских норм, касающихся рекомендуемого суточного потребления витамина D, в том числе за счет фортификации продуктов детского питания.

Ключевые слова: дети, витамин D, рецепторы витамина D, аутоиммунные заболевания, иммунная система, толерогенность.

Для цитирования: Потрохова Е.А., Соботюк Н.В., Бочанцев С.В., Гапоненко В.П. Витамин D и аутоиммунные заболевания. Рос вестн перинатол и педиатр 2017; 62: (1): 26-32. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-1-26-32

The review discusses the effect of vitamin D on the tolerogenic modulation of an immune response, its relationship to cells of the monocyte-macrophage series, including dendritic cells, monocytes, and macrophages, in the context of the impact of the expression of anti-inflammatory proinflammatory cytokines in some autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, systemic scleroderma, multiple sclerosis, type 1 diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, and Crohn's disease). It discusses the role of vitamin D in the development of innate and adaptive immunity. Despite some conflicting evidence, the immune regulatory function of vitamin D is generally directed toward inhibition of the components of innate and acquired immunity, which are responsible for the induction of autoimmune reactions; in this connection there are a growing number of publications devoted to the issues of vitamin D supplementation in patients with autoimmune diseases, the preventive effect of vitamin D intake on the risk of an abnormality and that of therapeutic doses of the vitamin on its course. The maintenance of the threshold value for serum 25(OH)D3 at least 30 ng/ml, which is achieved by the intake of about 2000 IU of vitamin D, is shown to be required for its immune regulatory function. The data given raise the question as to whether it is necessity to revise the Russian recommended daily dietary allowances for vitamin D through its infant food fortification.

Key words: children, vitamin D, vitamin D receptors, autoimmune diseases, immune system, tolerogenicity.

For citation: Potrokhova E.A., Sobotyuk N.V., Bochantsev S.V., Gaponenko V.P. Vitamin D and autoimmune diseases. Ros Vestn Perinatol i Pe-diatr 2017; 62: (1): 26-32 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-1-26-32

Витамин D ф2, D3) — группа жирорастворимых веществ, которые, строго говоря, не могут относиться к классу витаминов. Витамин D представля-

© Коллектив авторов, 2017

Адрес для корреспонденции: Потрохова Елена Александровна — д.м.н., зав. педиатрическим отделением Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, ведущий научный сотрудник отдела радиационной экопатологии детского возраста 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Соботюк Николай Васильевич — к.м.н., профессор кафедры педиатрии Омского государственного медицинского университета Бочанцев Сергей Владимирович — к.м.н., доцент, заведующий кафедрой педиатрии Омского государственного медицинского университета Гапоненко Валерия Павловна — ординатор кафедры педиатрии Омского государственного медицинского университета 644043 Омск, ул. Ленина, д. 12

ет собой гормон, поскольку может синтезироваться в организме под влиянием УФ-лучей и действует опосредованно через рецепторы. Запасы витамина D могут быть пополнены употреблением богатой этим веществом пищи. Многим известны классические эффекты витамина D — влияние на метаболизм кальция и минерализацию костной ткани. Об альтернативных эффектах гормона заговорили в 1998 г., когда, помимо клеток кишечника, костей и почек, были обнаружены рецепторы витамина D в различных клетках организма, в том числе в иммунной системе и раковых клетках. Установлена взаимосвязь между уровнем витамина D и некоторыми онкологическими заболеваниями: раком молочной железы, предстательной железы, прямой кишки, яичников, желудка, легких, поджелу-

дочной железы, почек, пищевода [1]. Кроме того, оказалось, что витамин D играет большую роль в поддержании интестинального гомеостаза, в регулировании проницаемости кишечной стенки, инвазии патогенных микроорганизмов, иммунном ответе при ряде заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) [2, 3]. Витамин D снижает риск возникновения инфаркта миокарда, артериальной гипертензии, а также облите-рирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей [4, 5]. Найдена зависимость ряда нервно-психических заболеваний от обеспеченности организма витамином D [6]. В настоящее время считается, что столь многообразная роль витамина D обусловлена прежде всего его действием на иммунную систему. В этой связи в последние годы все больше внимания уделяется проблеме обеспеченности витамином D организма пациентов с аутоиммунными болезнями.

Витамин D и иммунный гомеостаз

Как известно, иммунная система служит для борьбы с чужеродными агентами, при этом оставаясь толерантной к собственным антигенам. Этот принцип обеспечивает защиту организма от аутоиммунных заболеваний и осуществляется благодаря двум основным компонентам: врожденному и приобретенному иммунитету. В последнее десятилетие увеличилось количество сообщений об иммуномоду-ляторной функции витамина D. При этом сфера его влияний не ограничивается врожденным иммунитетом, как считалось ранее, а распространяется также на приобретенный иммунитет. Рецепторы к витамину D (VDR) были обнаружены практически на всех иммунокомпетентных клетках: CD4+ и CD8+ лимфоцитах, В-лимфоцитах, нейтрофилах, антигенпре-зентирующих клетках, в том числе макрофагах и дендритных клетках [7].

По мере созревания клеток иммунной системы в них изменяется уровень VDR, однако эти изменения разнонаправленны в различных клетках. Так, наивные Т-лимфоциты содержат небольшое количество рецепторов, в то время как зрелые формы отличаются высоким уровнем экспрессии VDR [8]. И, напротив, в процессе дифференцировки моноцитов в макрофаги и дендритные клетки происходит уменьшение их количества [9]. Такая закономерность отражает чувствительность иммунокомпетентных клеток к витамину D, что может играть роль в тонкой регуляции иммунного ответа.

Макрофаги служат важнейшим звеном, связывающим врожденный и приобретенный иммунитеты. Их способность к миграции, фагоцитозу и представлению антигена во многом обеспечивает дальнейшее развитие иммунного ответа. В зависимости от характера стимульных воздействий макрофаги могут дифференцироваться в фенотипы М1 и М2. Происходит так называемая поляризация макрофагов. Так, ли-пополисахарид, фактор некроза опухоли-а (TNF-а),

интерферон-у (№N-7) являются индукторами фенотипа М1. Интерлейкины (Щ 4 и 13 способствуют альтернативной активации макрофагов в сторону то-лерогенного М2 класса.

Фенотип М1 (иммуногенный) путем синтеза определенного спектра цитокинов активирует ТЫ иммунный ответ. Фенотип М2 смещает баланс Т-хелперов (ТЪ) в сторону ТЬ2 [10, 11]. Макрофаги, являясь носителями VDR, показывают большую чувствительность к витамину D. Более того, макрофаги, как и дендритные клетки, сами синтезируют активную форму витамина D, благодаря экспрессии в них фермента а1-гидрокси-лазы, активность которой в отличие от почечной локализации регулируется не паратгормоном, а цитокина-ми, в частности №N-7 [9, 12]. Все это в совокупности дает основание полагать, что регуляция направления поляризации иммунного ответа осуществляется клетками иммунной системы по аутокринному и паракринно-му механизмам при участии ряда факторов, в том числе витамина D [12].

При воздействии витамина D на моноциты выявлены следующие изменения в наборе макрофагальных медиаторов и поверхностных маркеров [7, 13, 14]:

- уменьшение экспрессии трех типов молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (МНС II: ^А^^ ^А^Р,

- ингибиция экспрессии TLR2 и TLR4 на их поверхности, что блокирует дальнейшие реакции врожденного иммунитета;

- снижение уровня костимуляторных молекул CD40, CD80, CD86, способствующих активации иммунного ответа;

- увеличение синтеза Ш-10, снижение продукции т-1а, Ш-1Р, Ш-2, Ш-6, ^-12, ТОТ-а, №N-7.

Такая закономерность, вероятно, связана с репрессией фенотипа М1 макрофагов, что сопровождается снижением их иммуногенного действия даже в присутствии провоспалительных стимулов (липо-полисахарида). Имеющиеся данные относительно обеднения поверхностными рецепторами косвенно говорят о направлении дифференцировки макрофагов в сторону толерогенного фенотипа М2.

Отмечено аналогичное влияние витамина D на дендритные клетки. После экспозиции с витамином D дендритные клетки уменьшали синтез ^-12, Ш-23, тем самым снижая последующую активацию ТЫ- и ТЫ7- лимфоцитов, играющих важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний. При этом синтез ^-10 и С^22 (хемокин, лиганд С—С-моти-ва), ответственных за стимуляцию противоположных по эффектам субпопуляций лимфоцитов ^2 и Т^, возрастал [7, 13—15]. Витамин D снижает ан-тигенпрезентирующую способность дендритных клеток за счет уменьшения экспрессии молекул МНС-П на их поверхности [16, 17], подавляет активацию ци-клооксигеназы-2 [18] и тормозит дифференциацию моноцитов в дендритные клетки и их созревание.

Этим может быть объяснено увеличение пула толеро-генных дендритных клеток, ведь последний состоит частично из незрелых клеток [19].

Реакции приобретенного иммунного ответа также связывают с витамином D, хотя исследователи отмечают трудности при определении его прямого воздействия на T- и B-лимфоциты, так как большинство эффектов проявляется опосредованно через ан-тигенпрезентирующие клетки. Несмотря на это, было доказано, что количество VDR на CD4+-лимфоцитах коррелирует со степенью их дифференцировки, что говорит о потенциальной восприимчивости Th к витамину D [20, 21]. Показано, что экспрессия VDR при активации CD4+ -лимфоцитов может увеличиваться в 5 раз [22].

Влияние витамина D на Th лимфоциты оценивается неоднозначно. Вероятно, это связано с различиями в выборе лигандов для стимуляции клеток. Так, некоторые авторы отмечают снижение дифференциации Th0 в Th17 с уменьшением экспрессии IL-17 и IL-21 в них и снижение дифференциации Th0 в Th1 с уменьшением продукции типичных для Th1 про-воспалительных цитокинов (TNF-a, IFN-y, IL-12) [23, 24]. Добавление кальцитриола к CD4+ Т-клет-кам также ингибирует экспрессию IL-6 — кофактора, стимулирующего Th17 клетки, важные в развитии аутоиммунных заболеваний [25, 26]. Другие группы исследователей подчеркивали отсутствие действия витамина D на Th1 [27, 28].

При изучении реакции Th2 на стимуляцию после экспозиции с витамином D оказалось, что выброс противовоспалительных цитокинов IL-4, -5, -10 увеличился [23, 29]. Это может косвенно говорить о направлении дифференцировки Th0 в сторону толерогенных Th2. Многочисленные работы, изучавшие воздействие витамина D на Treg, показали, что пул Treg возрос, увеличилась продукция IL-10 [20, 27, 30, 31]. Вместе с тем продемонстрированные in vitro иммуномодуляторные эффекты витамина D, характеризующиеся поляризацией иммунного ответа в сторону Th2, в ряде случаев не находят подтверждения в исследованиях in vivo. Так, R. Jorde и соавт. изучали влияние различных доз витамина D на иммунные показатели здоровых взрослых (и=324) [32]. Добровольцы молодого возраста были разделены на три группы, которые получали соответственно 20 000 МЕ витамина D в неделю, 40 000 МЕ витамина D в неделю или плацебо. Через год был исследован уровень цитокинов (IL-2, -4, -5, -10, -12, -13, -17, IFN-y), молекул межклеточной адгезии-1, хемотаксического белка моноцитов-1, С-реактивного протеина, который не различался между сравниваемыми группами и с исходными значениями, также не было признаков поляризации Т-клеток в сторону Th2 типа.

Влияние 1,25(OH)2D3 на гуморальное звено иммунитета описывается в виде ингибирования клеточной дифференцировки и пролиферации, сопровождающейся снижением синтеза IgG и IgM [33, 34].

Таким образом, несмотря на некоторые противоречивые данные, в целом иммунорегуляторная функция витамина D направлена на ингибирование компонентов врожденного и приобретенного иммунитета, отвечающих за индукцию аутоиммунных реакций.

Витамин D и аутоиммунные заболевания

Данные мировой литературы свидетельствуют о том, что проблема недостаточности витамина D приобретает масштаб эпидемии и совпадает с ростом распространенности аутоиммунных заболеваний [35]. Указывает ли этот факт на причинную связь между событиями, является предметом широкой дискуссии. Для некоторых аутоиммунных заболеваний (рассеянного склероза, сахарного диабета 1-го типа, воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита) характерна сезонность и географическая зависимость. Распространенность их выше в северных широтах и обратно пропорциональна УФ-освещенности, что косвенно может свидетельствовать об участии витамина D в манифестации этих заболеваний [36—40]. С каждым годом растет число публикаций, посвященных вопросам обеспеченности витамином D пациентов с аутоиммунными заболеваниями, влияния профилактического приема витамина D на риск возникновения патологии и лечебных доз витамина — на ее течение. В настоящее время обсуждается ассоциация недостаточности витамина D с развитием таких аутоиммунных заболеваний, как сахарный диабет 1-го типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, воспалительные заболевания кишечника [41].

Ряд исследований, проведенных на животных моделях, продемонстрировал очевидное уменьшение иммунной прогрессии при введении витамина D или его метаболитов мышам с аутоиммунными заболеваниями [42—44]. Исследования с участием пациентов с аутоиммунной патологией не обнаружили столь же положительных согласованных результатов. В частности, в обзорных статьях М.А. Kriegel и соавт. [45] и А. Айюо и соавт. [46], посвященных анализу уровня сывороточного витамина D и его метаболитов при ряде заболеваний аутоиммунного генеза, полученные результаты весьма неоднородны, и на их основе нельзя сделать однозначных выводов о корреляции концентрации витамина D в сыворотке крови с возникновением аутоиммунной патологии.

Так, наиболее очевидной оказалась связь между недостаточностью витамина D и развитием сахарного диабета Ьго типа и рассеянного склероза. В первом случае уровень витамина D был ниже у пациентов с плохо контролируемым течением болезни, кетоа-цидозом, формирующейся нефропатией и тубулоин-терстициальными повреждениями. При рассеянном склерозе снижение уровня метаболита витамина D

ассоциировалось с прогрессивным течением, увеличением риска рецидива и инвалидности. Менее убедительной показана связь между снижением уровня витамина D и развитием таких заболеваний, как системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Крона. При ревматоидном артрите в большинстве исследований, включенных в рассматриваемые обзоры, сывороточный уровень витамина D статистически значимо не различался в группах больных людей и здоровых.

Вместе с тем отдельные авторы демонстрируют положительное действие введения активного метаболита витамина D (альфакальцидиола) на течение ревматоидного артрита [47]. S. Ра1е1 и соавт. [48] выявили сильную обратную связь между исходным уровнем сывороточного 25(ОН^ у пациентов с недавно диагностированным ревматоидным полиартритом (45% имели стаж заболевания менее года) и исходной активностью болезни (по шкале активности заболевания DAS28 и анкете состояния здоровья). Увеличение уровня 25(ОН^ на каждые 10 нг/мл характеризовалось снижением DAS28 на 0,3 и уровня С-реактив-ного пептида приблизительно на 25%. Однако плазменная концентрация 25(ОН^ не коррелировала с наличием аутоантител при ревматоидном артрите.

Интерес вызывают работы, посвященные изучению риска развития аутоиммунных заболеваний при профилактическом приеме витамина D в детском возрасте. Так, А. Апйсо и соавт. [46], проведя метаанализ, показали, что риск заболевания сахарным диабетом 1-го типа значительно ниже у детей, употреблявших витамин D в детстве, в сравнении с детьми, которые его не получали (суммарное отношение шансов 0,71, 95%, доверительный интервал 0,60—0,84). Кроме того, в исследовании было показано влияние сроков дотации витамина D на заболеваемость сахарным диабетом 1-го типа. Так, возрастной период с 7 до 12 мес считается особенно благоприятным для профилактики болезни, поскольку именно тогда происходит становление реакций приобретенного иммунитета. Можно предполагать, что для других аутоиммунных заболеваний характерна подобная же зависимость. Данное заключение могло бы найти большое практическое применение, особенно в педиатрической практике.

Важным является и обнаруженная дозозависимость эффекта витамина D. Действующие рекомендации предполагают допустимое пороговое значение 25(ОН) D3 в сыворотке крови не менее 20 нг/мл. Вместе с тем снижение уровня метаболита витамина D ниже 30

нг/мл стимулирует выработку паращитовидными железами паратгормона, что свидетельствует о недостаточности установленного «нормального» уровня витамина D [49—51]. Кроме того, недавнее исследование показало, что для осуществления иммунорегулятор-ной функции требуется поддержание порогового значения сывороточного уровня 25(ОН^3 не менее 30 нг/мл, что достигается при использовании суточной дозы витамина D около 2000 МЕ [52]. Представленные данные поднимают вопрос о необходимости пересмотра российских норм, касающихся рекомендуемого суточного потребления витамина D. Актуальность этого вопроса связана еще и с глобальной распространенностью дефицита витамина D, в том числе и в нашей стране. Согласно данным А. Hossein-nezhad и М. НоИск (2013), в России от 43 до 63% населения имеет уровень сывороточного 25(ОН^ менее 20 нг/мл, что говорит о массовом дефиците витамина среди россиян [41]. Более того, недавнее многоцентровое исследование «Родничок», проводившееся на территории России, показало, что уровень витамина D >30 нг/мл имеет место лишь у 60% детей в возрасте 6—12 мес, менее чем у 30% детей 2-го года жизни и лишь у 13% детей 3-го года жизни [53, 54].

Таким образом, функции витамина D многообразны и разноплановы, а значит, его недостаток отразится на состоянии многих органов и систем организма, в том числе иммунной системы. Несмотря на это, нормы потребления витамина D разработаны с учетом лишь классических его эффектов на костную ткань. Для поддержания кальциевого и фосфорного баланса такого количества витамина D достаточно. Для реализации внекостных воздействий, в частности для регулирования иммунного ответа, указанных количеств может быть мало. В этой связи необходимо привлечь внимание научных сотрудников к проблеме пересмотра российских норм, касающихся рекомендуемого суточного потребления витамина D для различных географических районов России, особенно в группе детей с высоким риском развития аутоиммунных заболеваний. Профилактический прием витамина D в адекватных для иммунорегуляторной функции дозах, возможно, внесет вклад в снижение распространенности аутоиммунных заболеваний или будет предпосылкой к менее выраженной тяжести патологического процесса. Одно из возможных решений данной проблемы — фортификация продуктов питания, в том числе предназначенных для детей первого года жизни.

ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Янковская Л.В. Современный взгляд на функции витамина D в организме человека и заболевания, ассоциирующиеся с его дефицитом. Рецепт 2013; (2): 118—127. [Yankovskaya L.V. The modern view of the functions of vita-

min D in the human body and the diseases associated with its deficit. Retsept 2013; (2): 118-127. (in Russ)] 2. Abreu M.T. Measurement of vitamin D levels in inflamma-

tory bowel disease patients reveals a subset of Crohn's disease patients with elevated 1,25-dihydroxyvitamin D and low bone mineral density. Gut 2004; (53): 1129-1136. DOI: 10.1136/ gut.2003.036657.

3. Lim W.C. Mechanisms of disease: vitamin D and inflammatory bowel disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; (2): 308-315. DOI: 10.1038/ncpgasthep0215.

4. Giovannucci E., Liu Y., Hollis B. W, Rimm E.B. 25-hydroxyvi-tamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med 2008; 168: (11): 1174-1180. DOI: 10.1001/archinte.168.11.1174.

5. Judd S.E., Nanes M.S., Ziegler T.R., Rimm E.B. Optimal vitamin D status attenuates the age-associated increase in systolic blood pressure in white Americans: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Clin Nutr 2008; 87: (1): 136-141.

6. HolickM.F. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; (357): 266-281. DOI: 10.1056/NEJMra070553.

7. Baeke F., Takiishi T., Korf H, Mathieu C. Vitamin D: modulator of the immune system. Curr Opin Pharmacol 2010; 10: (4): 482-496. DOI: 10.1016/j.coph.2010.04.001.

8. Baeke F., Korf H, Overbergh L, Van Etten E., Verstuyf A., Gysemans C, Mathieu C. Human T lymphocytes are direct targets of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the immune system. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121: 1-2: 221-227. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2010.03.037

9. Hewison M., Freeman L, Hughes S.V., Evans K.N., Bland R., Eliopoulos A.G. et al. Differential regulation of vitamin D receptor and its ligand in human monocyte-derived dendritic cells. J Immunol 2003; (170): 5382-5390.

10. Лямина С.В., Веденикин Т.Ю., Круглое С.В., Шимшелашеи-ли Ш.Л., Буданова О.П., Малышев И.Ю. Особенности фагоцитарной и миграционной активности альвеолярных макрофагов М1 и М2 фенотипов. Фундамент исследов 2011; 11: (3): 536-539. [Lyamina S.V. Vedenikin T.Yu., Kru-glov S.V. SHimshelashvili Sh.L., Budanova O.P., Malyshev I.Yu. Features phagocytosis and migration activity of alveolar macrophages M1 and M2 of phenotypes. Fundamental Issle-dov 2011; 11: (3): 536-539. (in Russ)]

11. Cassetta L., Cassol E., Poli G. Macrophage Polarization in Health and Disease. Sci World J 2011; (11): 2391-2402. DOI: 10.1100/2011/213962.

12. Gottfried E., Rehli M., Hahn J., Holler E., Andreesen R., Kreutz, M. Monocyte-derived cells express CYP27A1 and convert vitamin D3 into its active metabolite. Biochem Bio-phys Res Commun 2006; (349): 209-213. DOI: 10.1016/j. bbrc.2006.08.034.

13. Kissa M., Czimmerer Z., Nagy L. The role of lipid-activat-ed nuclear receptors in shaping macrophage and dendritic cell function: From physiology to pathology. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: (2): 264-286. DOI: 10.1016/j. jaci.2013.05.044.

14. Peelen E., Knippenberg S., Muris A.H., Thewissen M., Smolders J., Tervaert J. W. et al. Effects of vitamin D on the peripheral adaptive immune system: A review. Autoimm Rev 2011; (10): 733-743. DOI: 10.1016/j.autrev.2011.05.002.

15. Penna G., Amuchastegui S., Giarratana N., DanielK.C., Vulca-no M., Sozzani S. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 selectively modulates tolerogenic properties in myeloid but not plasma-cytoid dendritic cells. J Immunol 2007; (178): 145-153.

16. Chung M., Balk E.M., Brendel M., Ip S., Lau J., Lee J. et al. Vitamin D and calcium: a systematic review of health outcomes. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2009; 1: 420.

17. Lemire J.M. Immunomodulatory role of 1,25-dihydroxyvita-min D3. J Cell Biochem 1992; 49: (1): 26-31. DOI: 10.1002/ jcb.240490106.

18. Moreno J., Krishnan A.V., Swami S., Nonn L., Peehl D.M., Feldman D. Regulation of prostaglandin metabolism by cal-citriol attenuates growth stimulation in prostate cancer cells.

Cancer Res 2005; 65: (17): 7917-7925. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1435.

19. Maldonado R.A., von Andrian U.H. How tolerogenic dendritic cells induce regulatory T cells. Adv Immunol 2010; (108): 111-165. DOI: 10.1016/B978-0-12-380995-7.00004-5.

20. Correale J., Ysrraelit M.C., Gaitan M.I. Immunomodulatory effects of Vitamin D in multiple sclerosis. J Brain 2009; (132): 1146-1160. DOI: 10.1093/brain/awp033.

21. Von Essen M.R., Kongsbak M., Schjerling P., Olgaard K., Odum N., Geisler C. Vitamin D controls T cell antigen receptor signaling and activation of human T cells. Nat Immunol 2010; (11): 344-349. DOI: 10.1038/ni.1851.

22. Mahon B.D., Wittke A., Weaver V., Cantorna M.T. The targets of vitamin D depend on the differentiation and activation status of CD4 positive T cells. J Cell Biochem 2003; 89: (5): 922932. DOI: 10.1002/jcb.10580.

23. Ikeda U., Wakita D., Ohkuri T., Chamoto K., Kitamura H., Iwakura Y. et al. Alpha,25- Dihydroxyvitamin D3 and alltrans retinoic acid synergistically inhibit the differentiation and expansion of Th17 cells. Immunol Lett 2010; (134): 7-16. DOI: 10.1016/j.imlet.2010.07.002.

24. Van Etten E., Mathieu C. Immunoregulation by 1,25-dihy-droxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; (97): 1-2: 93-101. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2005.06.002.

25. Xue M.L., Zhu H., Thakur A., Willcox M. 1 alpha,25-Dihy-droxyvitamin D3 inhibits pro-inflammatory cytokine and chemokine expression in human corneal epithelial cells colonized with Pseudomonas aeruginosa. Immunol Cell Biol 2002; 80: (4): 340-345. DOI: 10.1046/j.1440-1711.80.4august.1.x.

26. Stockinger B. Th17 cells: an orphan with influence. Immunol Cell Biol 2007; 85: (2): 83-84. DOI: 10.1038/sj.icb.7100035.

27. Palmer M.T., Lee Y.K., Mayard C.L., Oliver J.R., Bikle D.D., Jetten A.M. et al. Lineagespecific effects of 1,25-dihydroxyvi-tamin D(3) on the development of effector CD4 T cells. J Biol Chem 2011; (286): 997-1004. DOI: 10.1074/jbc.M110.163790.

28. Chang J.H., Cha H.R., Lee D.S., Seo K.Y., Kweon M.N. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Inhibits the Differentiation and Migration of TH17 Cells to Protect against Experimental Autoimmune Encephalomyelitis [Electronic resource]. PLoS One 2010; 5: DOI: 10.1371/ journal.pone.0012925. URL: http://www.plosone.org/article/ info%3ADOI:%2F10.1371%2Fjournal.pone.0012925 (accessed: 26.10.2013)

29. Mahon B.D., Gordon S.A., Cruz J., Cosman F., Cantorna M.T. Cy-tokine profile in patients with multiple sclerosis following vitamin D supplementation. J Neuroimmunol 2003; (134): 128-132.

30. Baeke F., Korf H., Overbergh L., Verstuyf A., Thorrez L., van Lommel L. et al. The vitamin D analog, TX527, promotes a human CD4+CD25 high CD127 low regulatory T cell profile and induces a migratory signature specific for homing to sites of inflammation. J Immunol 2011; (186): 132-142. DOI: 10.4049/jimmunol.1000695.

31. Bartels L.E., Jorgensen S.P., Agnholt J., Kelsen J., Hvas C.L., Dahlerup J.F. 1,25- Dihydroxyvitamin D3 and dexametha-sone increase interleukin-10 production in CD4+ T cells from patients with Crohn's disease. Int Immunopharmacol 2007; (7): 1755-1764. DOI: 10.1016/j.intimp.2007.09.016.

32. Jorde R., Sneve M., Torjesen P.A., Figenschau Y., Grans-son L.G., Omdal R. No effect of supplementation with chole-calciferol on cytokines and markers of inflammation in overweight and obese subjects. Cytokine 2010; 50: (2): 175-180. DOI: 10.1016/j.cyto.2009.12.006.

33. Wang T.T., Nestel F.P., Bourdeau V., Nagai Y, Wang Q., Liao J. et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J Immunol 2004; (173): 2909-2912.

34. Linker-Israeli M., Elstner E., Klinenberg J.R., Wallace D.J., Koeffler H.P. Vitamin D(3) and its synthetic analogs inhibit the spontaneous in vitro immunoglobulin production by

SLE-derived PBMC. Clin Immunol 2001; 99: (1): 82-93. DOI: 10.1006/clim.2000.4998.

35. Van Belle T.L., Gysemans C, Mathieu C. Vitamin D in autoimmune, infectious and allergic diseases: A vital player? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; (25): 617-632. DOI: 10.1016/j.beem.2011.04.009.

36. Ponsonby A.L., McMichael A., van der Mei I. Ultraviolet radiation and autoimmune disease: insights from epidemiological research. Toxicology 2002; 181-182: 71-78.

37. Handel A.E., Handunnetthi L., Giovannoni G., Ebers G.C., Ramagopalan S.V. Genetic and environmental factors and the distribution of multiple sclerosis in Europe. Eur J Neurol 2010; 17: (9): 1210-1214. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03003.x.

38. Vieira V.M., Hart J.E., Webster T.F., Weinberg J., Puett R, Laden F.et al. Association between residences in U.S. northern latitudes and rheumatoid arthritis: a spatial analysis of the Nurses' Health Study. Environ Health Perspect 2010; 118: (7): 957-961. DOI: 10.1289/ehp.0901861.

39. Ascherio A., Munger K. Epidemiology of multiple sclerosis: from risk factors to prevention. Semin Neurol 2008; 28: (1): 17-28. DOI: 10.1055/s-0036-1579693.

40. Beretich B.D., Beretich T.M. Explaining multiple sclerosis prevalence by ultraviolet exposure: a geospa-tial analysis. Mult Scler 2009; 15: (8): 891-898. DOI: 10.1177/1352458509105579.

41. Hossein-nezhad A., Holick M.F. Vitamin D for Health: A Global Perspective. Mayo Clinic Proc 2013; 88: (7): 720755. DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.05.011.

42. Gregori S., Giarratana N., Smiroldo S, Uskokovic M., Adori-ni L. A 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) analog enhances regulatory T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes 2002; (51): 1367-1374.

43. Gysemans C.A., Cardozo A.K., Callewaert H., Giuliet-ti A., Hulshagen L., Bouillon R. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 modulates expression of chemokines and cytokines in pancreatic islets: implications for prevention of diabetes in nonobese diabetic mice. Endocrinol 2005; (146): 1956-1964. DOI: 10.1210/en.2004-1322.

44. Cantorna M.T. Hayes C.E., DeLuca H.F. 1,25-Dihydroxy-cholecalciferol inhibits the progression of arthritis in murine models of human arthritis. J Nutr1998; 128: (1): 68-72.

45. Kriegel M.A. Manson J.E., Costenbader K.H. Does Vitamin D Affect Risk of Developing Autoimmune Disease?: A Systematic Review. Semin Arthritis Rheum 2011; 40: (6): 512-531. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2010.07.009.

46. Antico A., Tampoia M., Tozzoli R., Bizzaro N. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature.

Поступила 26.09.16

Авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов

и финансовой поддержки исследования, о которых

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

необходимо сообщить

Autoimmun Rev 2012; 12: (2): 127-136. DOI: 10.1016/j.au-trev.2012.07.007.

47. Andjelkovic Z., Vojnovic J., Pejnovic N., Popovic M., Dujic A., Mitrovic D. Disease modifying and immunomodulatory effects of high dose 1 alpha (OH) D3 in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: (4): 453-456.

48. Patel S., Farragher T., Berry J., Bunn D., Silman A., Sym-mons D. Association between serum vitamin D metabolite levels and disease activity in patients with early inflammatory polyarthritis .Arthritis Rheum 2007; 56: (7): 2143-2149. DOI: 10.1002/art.22722.

49. Hollis B.W. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D. J Nutr 2005; 135: (2): 317-322.

50. Kinyamu H.K., Gallagher J.C., Rafferty K.A., Balhorn K.E. Dietary calcium and vitamin D intake in elderly women: effect on serum parathyroid hormone and vitamin D metabolites. Am J Clin Nutr 1998; 67: (2): 342-348.

51. Drinka P.J., Krause P.F., Nest L.J., Goodman B.M. Determinants of vitamin D levels in nursing home residents. J Am Med Dir Assoc 2007; 8: (2): 76-79.

52. Ross A.C., Manson J.E., Abrans S.A., Aloia J.F., Bran-non P.M., Clinton S.K. et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: (1): 53-58. DOI: 10.1210/jc.2010-2704.

53. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Боровик Т.Э., Яцык Г.В., Малявская С.И., Вахлова И.В. и др. Недостаточность витамина D у детей раннего возраста в России: результаты многоцентрового когортного исследования РОДНИЧОК (2013-2014гг.). Вопр товрем педиатрии 2014; 6: (13): 30-34.( Zakharova I.N., Maltsev S.V., Boro-vik T.E., Yatsyk G.V., Malyavskaya S.I., Vakhlova I.V.et al. Vitamin D deficiency in young children in Russia. Results of a multicenter cohort study RODNICHOK (2013-2014). Vopr sovrem Current pediatrics 2014; 6: (13): 30-34. (in Russ)]

54. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Майкова И.Д., Касьянова А.Н., Анисимов Г.С., Бобры-шев Д.В., Евсеева Е.А. Обеспеченность витамином D детей грудного возраста: зависимость от вида вскармливания и дозы препаратов холекальциферола. Рос вестн пери-натол и педиатр 2016; 61: (6): 68-76. DOI:10.21508/1027-4065-2016-61-6-68-76. [Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Kur'yaninova V.A., Dolbnya S.V., Majkova I.D., Kas'yanova A.N., Anisimov G.S., Bobryshev D.V., Evseeva E.A. Security with vitamin D of young children. Ros vestn perinatol i pediatr 2016; 61: (6): 68-76. DOI:10.21508/1027-4065-2016-61-6-68-76 (in Russ)]

Received on 2016.09.26

The authors confirmed the absence of conflicts of interest andfinancial support for the research, which should be reported

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.