CC BY
1006
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616-092:612.017.1.015.6:577.161.2
Пигарова Е. А., Плещева А. В., Дзеранова Л. К.
влияние витамина d на иммунную систему
ФгБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
В последние годы расширилось наше понимание того, как влияет витамин D на здоровье человека. Прежде всего это связано с обнаружением экспрессии рецепторов к витамину D, а также ферментов, его метаболизирующих во многих клетках и тканях организма, в том числе иммунной системе. Иммунные клетки способны самостоятельно активизировать витамин D для модуляции как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа.
Ключевые слова: витамин D, 25(OH)D3; колекальциферол; альфакальцидол; кальцитриол; иммунитет; инфекционные заболевания; аутоиммунные заболевания.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(1): 62-66.
Research of the recent years has expanded our understanding of the effect of vitamin D on human health, and it is primarily associated with the detection of the expression of vitamin D receptor, as well as enzymes metabolizing it, in many cells and tissues, including the immune system. Immune cells are able to independently activate vitamin D to modulate both innate and acquired immune responses.
Keywords: vitamin D, 25(OH)D3, cholecalciferol, alfacalcidol, calcitriol, immunity, infectious diseases, autoimmune diseases.
citation: Immunologiya. 2015; 36(1):62-66.
введение. Витамин D относится к группе жирорастворимых витаминов, но в виду своих характеристик активная форма витамина, или кальцитриол, получила название D-гормон. Витамин D естественным образом присутствует в очень ограниченном количестве продуктов питания, а синтез в организме человека возможен только в определенных условиях, когда УФ-лучи солнечного света попадают на кожу. Витамин D, получаемый из продуктов питания и в виде пищевых добавок, а также образующийся при пребывании на солнце, биологически инертен, для активации и превращения в D-гормон в организме должны произойти два процесса гидроксилирования.
Первый этап гидроксилирования происходит в печени и превращает витамин D в 25-гидроксивитамин D (25(ОЩЭ), также известный как кальцидиол. Второй этап гидроксили-рования происходит преимущественно в почках (с участием фермента СУР27В1 - а-гидроксилазы), и его результатом является синтез физиологически активного D-гормона, 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D) [1]. Уровень кальци-триола в крови определяют большей частью активностью СУР27В1 в почках и действием паратиреоидного гормона, он жестко регулируется отрицательной обратной связью, которая замыкается ингибированием СУР27В1 высокой концентрацией самого кальцитриола и фактора роста фи-бробластов 23. Ограничением образования активной формы витамина также выступает стимуляция фермента СУР24А1 (24-гидроксилазы), который превращает кальцитриол в неактивную, водорастворимую форму кальцитроевой кислоты, в дальнейшем выводимой из организма с желчью [2].
Витамин D, как показали результаты исследований последних лет, оказывает влияние на многие функции организма (рис. 1). Наиболее изучено его действие на костно-мышечную систему, регуляцию кальций-фосфорного гомеостаза, формирование и поддержание целостности костной ткани [3].
Достаточное потребление витамина D пожилыми людьми связано с улучшением баланса тела и снижением риска переломов костей [4], а также с повышением умственных возможностей, например с развитием абстрактного мыш-
Для корреспонденции: Пигарова Екатерина Александровна, [email protected]
For correspondence: Pigarova Ekaterina Aleksandrovna,
ления, планирования и организации [5]. Дефицит витамина D провоцирует развитие сахарного диабета (СД), сердечнососудистых заболеваний, рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, хронизацию инфекционных заболеваний, таких как туберкулез и заболевания пародонта, повышение риска развития некоторых видов рака, в том числе толстой кишки, молочной железы и простаты [1, 6].
Иммунные клетки также экспрессируют СУР27В1 и способны превращать неактивный витамин, циркулирующий в форме 25(OH)D, в активный гормон в аутокринной и пара-кринной манере. Примечательно, что именно в иммунных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки (ДК), в отличие от клеток почек отсутствуют механизмы обратной отрицательной связи, что позволяет производить очень высокие, но локальные концентрации кальцитриола для нужд иммуномодуляции [7]. Витамин D влияет на механизмы как врожденного, так и приобретенного иммунитета, более подробно рассматриваемые далее.
влияние витамина D на врожденный иммунитет
Первыми доказательствами того, что витамин D является важным стимулятором врожденного иммунитета, могут служить сообщения о лечении туберкулеза рыбьим жиром [8, 9]. Современные работы более подробно раскрывают механизмы, с помощью которых кальцитриол усиливает противо-микробное действие макрофагов и моноцитов, являющихся важными эффекторными клетками в борьбе против таких патогенов, как микобактерии туберкулеза.
Кальцитриол повышает хемотаксис и фагоцитарную функцию иммунных клеток [7]. Он также образует комплекс с VDR и ретипоидными рецепторами X и непосредственно активирует транскрипцию многих антимикробных белков, таких как дефенсин-В2 и кателицидин [7, 10-12]. Моноциты при воздействии на них микобактерий туберкулеза показывают сильную индукцию 1а-гидроксилазы, или СУР27В1, и рецептора витамина D после распознавания патогенов toll-like рецепторами, что приводит к изменению экспрессии генов в пользу производства кателицидина [13].
Помимо сигнализации toll-like рецепторов другие цито-кины, такие как интерферон-у (IFNy) или интерлейкин (IL)-4, также оказывают свое влияние на экспрессию СУР27В1 [14]. Кателицидин человека получается путем расщепления активного катионного пептида IL-37, состоящего из 37 аминокислотных остатков. Продукция кателицидина повышается
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2015
у человека в ответ на присутствие возбудителей инфекционных заболеваний. Его основным действием является дестабилизация микробных оболочек, в связи с чем он оказывает лизирующее действие на бактерии, вирусы и грибы [15].
При тяжелых инфекциях процент задействования гра-нулоцитарных клеток, таких как нейтрофилы, очень высок. Результаты ранних работ свидетельствовали о том, что ней-трофилы являются основным источником кателицидина, но современные данные оспаривают это утверждение, поскольку, хотя нейтрофильные гранулоциты и экспрессируют VDR, они, по всей видимости, не имеют CYP27B1, что не позволяет им конвертировать 25(OH)D в биоактивную форму, необходимую для инициации экспрессии гена кателицидина [16].
Результаты исследований показывают, что статус витамина D регулирует уровень антимикробных белков, что может сыграть решающую роль в борьбе с инфекцией. Например, в поперечном исследовании уровень 25(OH)D у критически больных сепсисом был значимо ниже, и это связано со снижением концентрации антимикробного белка кателицидина [17].
Низкая концентрация кальцитриола также была связана с повышенным уровнем смертности от тяжелых инфекций среди пациентов с терминальной почечной недостаточностью [18], инфекциями верхних дыхательных путей, в том числе гриппа, хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы [19-23].
В недавно проведенном рандомизированном контролируемом исследовании прием витамина D3 в дозе 100 000 МЕ ежемесячно 322 здоровыми взрослыми лицами не продемонстрировал снижение частоты инфекций верхних дыхательных путей [24], что может быть связано с имеющимися ограничениями исследовательской работы, а именно включением в исследование тех, кто имел достаточный уровень витамина D в крови исходно (средний уровень 25(OH)D 29 нг/мл). В противоположность этому исследованию в рандомизированном контролируемом исследовании с использованием витаминизированного молока у 247 монгольских детей с тяжелым дефицитом витамина D (исходный средний уровень 25(OH)D 7 нг/мл) зарегистрировано значимое снижение частоты острых респираторных инфекций в течение 3-месячного периода наблюдения [25]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в Швеции, прием 140 пациентами с иммунодефицитом коле-кальциферола в дозе 4000 МЕ в применение антибиотиков в группе пациентов, получавшей витамин D, по сравнению с группой плацебо [26].
Кроме непосредственной борьбы против микробов моноциты и другие антигенпредставляющие клетки (АПК) врожденного иммунитета, в частности ДК, являются важными мишенями иммуномодулирующего действия витамина D. АПК ответственны за инициирование адаптивного иммунного ответа, представляя антигены T- и B-лимфоцитам. Они также способны модулировать иммунный ответ, передавая либо иммуногенный, либо толерогенный сигнал, с помощью цитокинов и экспрессии костимулирующих молекул [27-29]. Результаты различных исследований показали, что кальцитриол и его аналоги могут изменять функцию и морфологию ДК, чтобы индуцировать их более толерогенное, незрелое состояние[28, 29]. Незрелые ДК характеризуются снижением уровня главного комплекса гистосовместимости II класса и экспрессией к-стимулирующих молекул (CD40, cD80, cD86), что приводит к снижению презентации антигена, снижению секреции IL-12 и увеличению производства толерогенного IL-10 [8]. Кальцитриол ингибирует цитокины T-клеток, такие как IL-2 и IL-17, а также toll-like рецепторы на моноцитах [7]. Применение высоких доз кальцитриола у здоровых людей - 1 мкг дважды в день в течение недели, приводит к значительному снижению уровня провоспали-тельных цитокинов IL-6, синтезируемых периферическими мононуклеарными клетками. Вполне вероятно, что сочетание всех этих эффектов вызывает индукцию потенциальных регуляторных T-клеток, которые важны для контроля иммунного ответа и развития аутореактивности [8].
Активный и нативный витамин D, кальцитриол и коле-кальциферол способны индуцировать толерогенные свойства в ДК, так как эти клетки также экспрессируют фермент CYP27B1. Экспрессия этого фермента позволяет им достичь высокой локальной концентрации активных форм витамина D, необходимых для иммуномодулирующего действия. Результаты исследований in vitro также поддерживаются результатами исследований на линиях мышей с нокаутированными генами VDR и CYP27B1, демонстрирующими существенное увеличение количества зрелых ДК и нарушение в них хемотаксиса [7]. Результаты недавнего клинического исследования, в котором 95 пациентов получали высокие дозы витамина D или плацебо в дополнение к стандартной терапии туберкулеза, показали ускоренное разрешение воспалительных реакций [30].
Влияние витамина D на адаптивный иммунитет
Экспрессия активирующих витамин D ферментов и ядерных VDR продемонстрирована в обоих T- и B-лимфоцитах [32]. При этом в состоянии покоя экспрессия VDR этими клетками очень низкая, но при активации и пролиферации T- и B-лимфоцитов она резко повышается, что дает возможность регулировать транскрипцию порядка 500 витамин D-чувствительных генов, которые потенциально влияют на дифференцировку и пролиферацию лимфоцитов [32, 33].
В противоположность более ранним наблюдениям анти-пролиферативного действия кальцитриола в B-лимфоцитах (ингибирование дифференцировки, пролиферации, инициирование апоптоза и снижение продукции иммуноглобулинов) - косвенного, опосредованного через влияние T-хелперов (Th), последние работы подтвердили прямое влияние кальцитриола на гемопоэз B-клеток, включая ингибирование их дифференцировки в клетки памяти и плазматические клетки, а также способствование апоптозу иммуноглобулинпро-дуцирующих B-клеток [7, 34]. Такой контроль B-клеточной активации и пролиферации может быть клинически важным при аутоиммунных заболеваниях, поскольку B-клетки, продуцирующие аутореактивные антитела, играют важную роль в патофизиологии аутоиммунитета.
T-клетки адаптивного иммунитета также признаны важным объектом иммуномодулирующего действия различных форм витамина D. В недавнем обзоре [35] предложены четыре потенциальных механизма, посредством которых витамин D может влиять на функцию T-клеток:
• прямое, эндокринное влияние на T-клетки, опосредованное системно циркулирующим кальцитриолом;
• прямое, интракринное преобразование 25(OH)D в кальцитриол в T-клетках;
• прямое, паракринное влияние кальцитриола на T-клетки в результате конверсии 25(OH)D в кальцитриол в моноцитах или ДК;
• косвенное воздействие на представление антигена T-клеткам через локальные АПК, стимулированные кальци-триолом.
Воздействие витамина D приводит к переходу от провос-палительного к более толерантному иммунному статусу. Каль-цитриол подавляет пролиферацию и дифференцировку Th и модулирует продукцию ими цитокинов [36]. В частности, обработка T-клеток кальцитриолом или его аналогами ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов Th1 (IL-2, IFN-y, фактор некроза опухоли a), Th9 (IL-9) и Th22 (IL-22) [7] и вместе с тем способствует секреции противовоспалительных ци-токинов Th2 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-10) [37]. IL-17, продуцирующие ^П-клетки, также находятся под влиянием витамина D. Подавление активности Th17 играет важную роль в лечении аутоиммунных заболеваний, как было показано на линии мышей с СД, но без ожирения (NOD, non-obesediabeticmice) [38, 39]. Недавно обнаружено, что кальцитриол непосредственно подавляет продукцию IL-17 на уровне транскрипции данного цитокина, активированные человеческие T-клетки, подвергнутые воздействию кальцитриола, секретирует значительно более низкий уровень IL-17, IFNy и IL-21 [40].
Действие регуляторных T-лимфоцитов основывается на подавлении провоспалительных ответов других иммунных клеток и направлено на предотвращение гиперактивных или аутоиммунных реакций [41]. Регуляторные T-клетки могут активироваться различными формами витамина D как косвенным путем, так и с помощью АПК, включая группу ДК, которые остаются в незрелом состоянии при лечении витамином D и, следовательно, представляют меньше антигенов [42]. Прямой путь активации заключается в воздействии системного кальцитриола или интракринной конверсии 25(OH)D в кальцитриол в самих T-клетках. Назначение колекальциферо-ла в качестве дополнительной терапии у больных в дебюте СД 1-го типа (СД-1) повышает процент регуляторных T-клеток в периферической крови, но различий концентрации в группах плацебо и лечения после 1 года терапии не отмечено [43].
влияние витамина D на аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные заболевания характеризуются потерей иммунного гомеостаза, в результате чего нарушается распознавание собственных антигенов и последующим разрушением тканей организма аутореактивными иммунными клетками. Сочетание генетической предрасположенности, эпидемиологических факторов риска и неблагоприятных экологических факторов способствует развитию аутоиммунных заболеваний. Одним из важных факторов может служить наличие недостаточного уровня витамина D, поскольку результаты разных эпидемиологических исследований показывают связь между дефицитом витамина D и более высокой частотой аутоиммунных заболеваний, таких как СД-1, рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника [44], при этом на животных моделях этих заболеваний введение кальцитриола либо предотвращает, либо смягчает аутоиммунные проявления. Результаты исследований на животных с дефицитом витамина D или нокаутированных по VDR демонстрируют увеличение воспалительных реакций и повышение восприимчивости к СД-1 и болезни Крона, нарушение T-клеточного самонаведения и отсутствие защиты клеток хозяина от бактериальной инвазии [45].
За последние 40 лет проведено несколько клинических исследований, нацеленных на получение ответов на следующие вопросы: "Связан ли уровень витамина D в организме человека с риском развития аутоиммунных болезней, может ли развитие и прогрессирование аутоиммунных заболеваний находиться под влиянием витамина D?" В недавнем систематическом обзоре проанализированы результаты 219 опубликованных исследований, высказано предположение о том, что витамин D играет положительную роль в профилактике аутоиммунных заболеваний, но вместе с тем указано, что в этой области отсутствует еще необходимое количество рандомизированных контролируемых клинических исследований [46].
Безопасность восполнения витамина D у человека
Рекомендации от национальных органов здравоохранения по оптимальной концентрации 25(OH)D в крови отличаются во многих странах [1, 6, 47]. В настоящее время не существует как международного консенсуса по этому вопросу, так и каких-либо отечественных рекомендаций. Также ограничена информация по безопасному верхнему уровню этого витамина в крови. Рекомендации различных медицинских сообществ по витамину D нередко существенно различаются. В то время как верхний допустимый дневной лимит, предлагаемый Эндокринологическим обществом, составляет 10 000 МЕ [6], более консервативный Институт медицины США рекомендует не превышать потребление витамина D более 4000 МЕ в день [48]. Европейское ведомство по безопасности пищевых продуктов в настоящее время также не рекомендует превышать дозу 4000 МЕ в день [49]. Однако стоит отметить, что все вышеуказанные рекомендации касаются длительного ежедневного приема, а не ситуаций восполнения лабораторно подтвержденного дефицита витамина D.
Назначение высокоактивного метаболита кальцитриола в большинстве стран мира ограничено из-за возможных побочных эффектов, в частности гиперкальциемии. По существу, применение активного витамина D или его аналогов требуется достаточно редко. Исключение составляют пациенты со снижением функции почек. Более редкими показаниями являются гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз. В РФ, по сути, складывается противоположная ситуация, и назначение активного метаболита витамина D альфакальцидола распространено очень широко за счет пациентов с остеопорозом и остеопеническим синдромом, что обусловлено по большей части низкой осведомленностью врачей разных специальностей о функции и метаболизме витамина, отсутствием удобных к применению препаратов нативного витамина D и, возможно, фармацевтической политикой.
В целом мире наиболее распространенными формами неактивного (нативного) витамина D, которые используют для восполнения дефицита, являются колекальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2). Результаты клинических исследований и метаанализа свидетельствуют о том, что витамин D3 более эффективно нормализует уровень 25(OH)D в крови, чем витамин D2, особенно при применении в высоких дозах [50]. Но все же считается, что обе формы витамина D отличаются превосходными показателями безопасности, включая широкое терапевтическое окно [6].
Несмотря на то что уровень 25(OH)D более 150 нг/мл может привести к острой интоксикации витамином D, клиническими и лабораторными проявлениями которой могут выступать ги-перкальциемия, гиперкальциурия и кальцификация различных органов и тканей, даже длительное ежедневное поступление 10 000 МЕ колекальциферола считается безопасным. В подавляющем большинстве случаев подтвержденные интоксикации витамином D были результатом длительного и непреднамеренного потребления суточных более 40 000 МЕ [6, 7, 51, 52].
Заключение
Таким образом, данные исследовательских работ показывают, что витамин D поддерживает и врожденный, и адаптивный типы иммунитета. Как и многие другие клетки и ткани организма, иммунные клетки экспрессируют ферменты биотрансформации витамина D, обеспечивая биологически возможный механизм для местного ауто- и паракринного преобразования нативной циркулирующей формы витамина D в активную форму кальцитриол. Этот процесс, по-видимому, необходим для осуществления нормальной иммунной функции, и, следовательно, нарушение метаболизма или недостаточный уровень витамина D могут приводить к дисрегуляции иммунного ответа. Дополнительный прием добавок витамина D может являться безопасной и полезной терапией будущего в сфере поддержки иммунной толерантности при аутоиммунных заболеваниях или после трансплантации органов, а также перспективным и относительно безопасным питательным веществом для включения в новые стратегии профилактики и адъювантного лечения заболеваний, вызванных нарушением иммунного статуса.
литература
1. Плещева А. В., Пигарова Е. А., Дзеранова Л. К. Витамин D и метаболизм: факты, мифы и предубеждения. Ожирение и метаболизм. 2012; 2: 33-42.
2. Калинченко С. Ю., Пигарова Е. А., Гусакова Д. А., Плещева А. В. Витамин D и мочекаменная болезнь. Consilium Medi-cum. Врачебный консилиум. 2012; 14(12): 97-102.
Поступила 25.05.14
references
1. Pleshcheva A. C., Pigarova E. A., Dzeranova L. K. Vitamin D and metabolism: facts, myths and prejudices. Ozhireniye i metabolizm. 2012; 2: 33-42. (in Russian)
2. Prasser D. E., Jones G. Enzymes involved in the activation and in activation of vitamin D. Trends Biochem. Sci. 2004; 29(12): 664-73.
i/iMivm-ionon/m № 1, 2015
3. Kalinchenko S. Yu., Pigarova E. A., Gusakova D. A., Pleshcheva A. V. Vitamin D and kidney stones. Consilium Medicum. Medical consultation. 2012; 14(12): 97-102. (in Russian)
4. Balzer K., Bremer M., Schramm S., Luhmann D., Raspe H. Falls prevention for the elderly. GMS Hlth Technol. Assess. 2012; 8: Doc01.
5. Annweiler C., Fantino B., Gautier J., Beaudenon M., Thiery S., Beauchet O. Cognitive effects of vitamin D supplementation in older outpatients visiting a memory clinic: a pre-post study. J. Am. Geriatr. Soc. 2012; 60(4): 793-5.
6. Holick M. F., Binkley N. C., Bischoff-Ferrari H. A., Gordon C. M., Hanley D. A., Heaney R. P., Murad M. H., Weaver C. M.; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(7): 1911-30.
7. Backe F., Takiishi T., Korf H., Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D: Modulator of the immune system. Curr. Opin. Pharmacol. 2010; 10: 482-96.
8. Prietl B., Theiber G., Pieber T. R., Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients. 2013; 5(7): 2502-21. doi: 10.3390/ nu5072502.
9. McConkey M. The Value of Cod Liver Oil and Tomato Juice in the Prophylaxis of Intestinal Tuberculosis. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 1939; 55: 73-80.
10. Wang T., Nestel F. P., Bourdeau V., Nagai Y., Wang Q., Liao J., Lin R., Hanrahan J. H., White J. H. Cutting edge: 1,25-Dihy-droxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J. Immunol. 2004; 173: 2909-12.
11. Gombarr A. F., Borregaard N., Koeffler H. P. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J. 2005; 19: 1067-77.
12. White J. H. Vitamin D metabolism and signaling in the immune system. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012; 13: 21-9.
13. Liu P. T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B. H., Krutzik S. R., Ochoa M. T., Schauber J., Wu K., Meinken C. et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006; 311: 1770-3.
14. Edfeldt K., Liu P. T., Chun R., Fabri M., Schenk M., Wheelwright M., Keegan C., Krutzik S. R., Adams J. S., Hewison M., Mod-lin R. L. T-cell cytokines differentially control human monocyte antimicrobial responses by regulating vitamin D metabolism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010 Dec 28; 107(52): 22593-8. doi: 10.1073/pnas.1011624108. Epub 2010 Dec 13.
15. Ramanathan B., Davis E. G., Ross C. R., Blecha F. Cathelicidins: Microbicidal activity, mechanisms of action, and roles in innate immunity. Microbes Infect. 2002; 4: 361-72.
16. Adams J. S., Hewison M. Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008; 4(2): 80-90. doi: 10.1038/nependmet0716.
17. Jeng L., Yamshchikov A. V., Judd S. E., Blumberg H. M., Martin G. S., Ziegker T. R., Tangpricha V. Alterations in vitamin D status and anti-microbial peptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis. J. Transl. Med. 2009; 7: 28.
18. Gombart A. F., Bhan I., Borregaard N., Tamez H., Camargo C. A., Koeffler H. P., Thadhani R. Low plasma level of cathelicidin antimicrobial peptide (hCAP18) predicts increased infectious disease mortality in patients undergoing hemodialysis. Clin. Infect. Dis. 2009; 48: 418-24.
19. Laaksi I., Ruohola J.-P., Tuohimaa P., Auvinen A., Haataja R., Pihlajamaki H., Ylikomi T. An association of serum vitamin D concentrations < 40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 86: 714-7.
20. Ginde A. A., Mansbach J. M., Camargo C. A. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch. Intern. Med. 2009; 169: 384-90.
21. Cannell J. J., Vieth R., Umhau J. C., Holick M. F., Grant W. B., Madronich S., Garland C. F., Giovannucci E. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol. Infect. 2006; 134: 1129-40.
22. Janssens W., Bouillon R., Claes B., Carremans C., Lehouck A.,
Buysschaert I., Coolen J., Mathieu C., Decramer M., Lambrechts D. Vitamin D deficiency is highly prevalent in COPD and correlates with variants in the vitamin D-binding gene. Thorax. 2010; 65: 215-20.
23. Litonjua A. A., Weiss S. T. Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120: 1031-5.
24. Murdoch D. R., Slow S., Chambers S. T., Jennings L. C., Stewart
A. W., Priest P. C., Florkowski C. MN., Livescy J. H., Camargo C. A., Seragg R. Effect of vitamin D3 supplementation on upper respiratory tract infections in healthy adults. The VIDARIS randomized controlled trial. J. A. M. A. 2012; 308: 1333-9.
25. Camargo C. A., Ganmaa D., Frazier A. L., Kirchberg F. F., Stuart J. J., Kleinman K., Sumberzul N., Rich-Edwards J. W. Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory infection in Mongolia. Pediatrics. 2012; 130: e561-e7.
26. Bergman P., Norlin A.-C., Hansen S., Rekha R. S., Agerberth
B., Börkhem-Bergman L., Ekström L., Lindh J. D., Andersson J. Vitamin D3 supplementation in patients with frequent respiratory tract infections. A randomised and double-blind intervention study. BMJ. 2012; 2, doi: 10.1136/bmjopen-2012-001663.
27. Ferreira G. B., Overbergh L., Verstuyf A., Mathieu C. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 and its analogs as modulators of human dendritic cells: a comparison dose-titration study. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2013; 136: 160-5. doi: 10.1016/j.jsbmb. 2012.10.009.
28. Mora J. R., Iwata M., von Andrian U. H. Vitamin effects on the immune system: Vitamins A and D take centre stage. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8: 685-698.
29. Penna G., Amuchastegui S., Giarratana N., Daniel K. C., Vulcano M., Sozzani S., Adorini L. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 selectively modulates tolerogenic properties in myeloid but not plasmacy-toid dendritic cells. J. Immunol. 2007; 178: 145-153.
30. Coussens A. K., Wilkinson R. J., Hanifa Y., Nikolayevskyy V., Elkington P. T., Islam K., Timms P. M., Venton T. R., Bothamley G. H., Packe G. E. et al. Vitamin D accelerates resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109: 15449-54.
31. Provvedini D. M., Tsoukas C. D., Deftos L. J., Manolagas S. C. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science. 1983; 221: 1181-83.
32. Hewison M. Vitamin D and immune function: an overview. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71(1): 50-61. doi: 10.1017/ S0029665111001650.
33. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2010; 39(2): 365-79, table of contents. doi: 10.1016/j.ecl.2010.02.010.
34. Chen S., Sims G. P., Chen X. X., Gu Y. Y., Chen S., Lipsky P. E. Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation. J. Immunol. 2007; 179: 1634-47.
35. Hewison M. An update on vitamin D and human immunity. Clin. Endocrinol. 2012; 76: 315-25.
36. Enioutina E. Y., Bareyan D., Raymond A. TLR-induced local metabolism of vitamin D3 plays an important role in the diversification of adaptive immune responses. J. Immunol. 2009; 182: 4296-4305.
37. Boonstra A., Barrat F. J., Crain C., Heath V. L., Savelkoul H. F. J., Garra A. O. 1a,25-dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4+T cell to enhance the development of Th2 cells. J. Immunol. 2001; 167: 4974-80.
38. Giulietti A., Gysemans C., Stoffels K., van Etten E., Decallonne B., Overbergh L., Bouillon R., Mathieu C. Vitamin D deficiency in early life accelerates Type 1 diabetes in non-obese diabetic mice. Diabetologia. 2004; 47: 451-62.
39. Penna G., Amuchastegui S., Cossetti C., Aquilano F., Mariani R., Sanvito F., Doglioni C., Adorini L. treatment of experimental autoimmune prostatitis in nonbese diabetic mice by the vitamin D receptor agonist elocalcitol. J. Immunol. 2006; 177: 8504-11.
40. Joshi S., Pantalena L., Liu X. K., Sarah L., Liu H., Rohowsky-Kochan C., Yoshimura A., Steinman L., Gaffen S. L., Ichiyama K. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ameliorates Th17 autoim-
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2015
munity via transcriptional modulation of interleukin-17A. Mol. Cell. Biol. 2011; 31: 3653-69.
41. Rudensky A. Y. Regulatory T cells and foxP3. Immunol. Rev. 2011; 241: 260-8.
42. Barrat F. J., Cua D. J., Boonstra A., Richards D. F., Crain C., Savelkoul H. F., de Waal-malefyt R., Coffman R. L., Hawrylow-icz C. M., Garra A. O. In vitro generation of interleukin 10-pro-ducing regulatory CD4+ T cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by T helper type 1 (Th1)- and Th2-inducing cytokines. J. Exp. Med. 202; 195: 603-16.
43. Gabbay M. A. L., Sato M. N., Finazzo C., Duarte A. J. S., Dib S. A. Effect of cholecalciferol as adjunctive therapy with insulin on protective immunologic profile and decline of residual B-cell function in new-onset type 1 diabetes mellitus. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2012; 166: 601-7.
44. Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: Are we ignoring the evidence? Br. J. Nutr. 2003; 89: 552-72.
45. Bock G., Pieber T. R., Prietl B. Vitamin D: Role in autoimmunity. CAB Rev. 2012; 7: 1-7.
46. Antico A., Tampoia M., Tozzoli R., Bizzaro N. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of
autoimmune discases? A systematic review of the literature. Autoimmun. Rev. 2012; 12: 127-36.
47. Battault S., Whiting S. J., Peltier S. L., Sadrin S., Gerber G., Maixent J. M. Vitamin D metabolism, functions and needs: From science to health claims. Eur. J. Nutr. 2013; 52: 429-41.
48. Ross A. C., Manson J. E., Abrams S. A., Aloia J. F., Brannon P. M., Clinton S. K. et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine. What clinicians need to know. JCEM. 2011; 96: 53-8.
49. EFSA Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin DI. EFSA J. 2012; 10: 1-45.
50. Tripkovic L., Lambert H.,Hart K., Smith C. P., Bucca G., Penson S., Chope G., Hypponen E., Berry J., Vieth R. et al. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-Dihydroxyvitamin D status: A systematic review and metaanalysis. Am. J. Clin. Nutr. 2012; 95: 1357-64.
51. Vieth R. Vitamin D toxicity, policy and science. J. Bone Miner. Res. 2007; 22: 64-8.
52. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 582-6.
Received 25.05.14
© КАДАГИДЗЕ 3. Г., ЧЕРТКОВА А. И., 2015 УДК 616-006.04-092:612.017.1
Кадагидзе З. Г., Черткова А. И.
новые подходы к повышению эффективности противоопухолевого иммунного ответа
ФГБНУ "Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина", 115211, г Москва
В обзоре приводится краткое описание основных коингибиторных рецепторов и их лигандов, ответственных за подавление функции Т-клеток-эффекторов противоопухолевого иммунитета и моноклональных антител (мАТ), направленных к этим молекулам. Устойчивая экспрессия антигенспецифических лимфоцитов коингибиторных рецепторов, таких как CTLA-4 и PD-1, часто наблюдающаяся при раке, приводит к нарушению регуляции взаимодействия активационных и ингибиторных сигналов, что является одной из причин ускользания опухоли от иммунологического надзора. В настоящее время разработаны таргетные препараты на основе мАТ, блокирующие ингибиторные молекулы на иммунокомпетентных и опухолевых клетках, с целью повышения эффективности противоопухолевого иммунного ответа. Обнадеживающие клинические результаты получены при применении анти-CTLA-4-мАТ (ипилимумаб и анти-PD^AT (ниволумаб).
Ключевые слова: коингибиторные рецепторы; CTLA-4; PD-1; анти-СТЬА-4- и анmи-PD-1-моноклональные антитела.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(1): 66-70.
Z. G. Kadagidze, A. I. Chertkova
NEW APPROACHES TO IMPROVE EFFICIENCY ANTITUMOR IMMUNE RESPONSE
Federal State Scientific Institution «Russian Cancer Research Center named. Blokhin», 115211, Moscow
The survey provides a brief description of the main inhibitory receptors and their ligands, responsible for suppressing the
function of effector T-cells and the antitumor immunity and monoclonal antibodies directed against these molecules. Stable
expression on antigen-specific lymphocytes co-inhibitory receptors such as CTLA-4 and PD-1, is frequently observed in
cancer and leads to dysregulation of interaction of activation and inhibitory signals, which is one of the reasons «escape»
of the tumor from immune surveillance. Currently available targeted therapies based on monoclonal antibodies that block
the inhibitory molecule on immune and tumor cells in order to increase the efficiency of antitumor immune response.
Encouraging clinical results have been obtained by using anti-CTLA-4 (ipilimumab), and anti-PD-1 (nivolumab) monoclonal
antibodies.
Keywords: inhibitory receptors; CTLA-4; PD-1; anti-CTLA-4 and anti-PD-1 monoclonal antibodies.
citation: Immunologiya. 2015; 36(1): 66-70.
Для корреспонденции: Кадагидзе Заира Григорьевна, e-mail: [email protected] For correspondence: Kadagidze Zaira Grigoryevna, e-mail: [email protected]
