Витамин d и аллергические болезни у детей

Смирнова Галина Ивановна; Румянцев Роман Евгеньевич

Российский педиатрический журнал. 2017; 20(3) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-3-166-172

ОБЗОР

Обзоры

Смирнова Г.И., Румянцев Р.Е.

витамин d и аллергические болезни у детей

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова», 119991, г. Москва, Россия, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Представлены современные данные об участии витамина D в формировании различных форм аллергической патологии у детей. Спектр знаний о биологическом значении витамина D в последнее время значительно расширился. Описаны особенности метаболизма витамина D и его участие в ведущих звеньях патогенеза атопи-ческого дерматита (АД): в регуляции иммунного ответа, нарушениях целостности эпидермального барьера и реализации аллергического воспаления в коже. Обсуждается патогенетическое значение дефицита витамина D в формировании бронхиальной астмы (БА). Указаны возможности использования витамина D и его аналогов при АД и БА. Авторы полагают, что компенсация дефицита витамина (гормона) D при аллергической патологии является важной профилактической и лечебной задачей в рамках терапевтических стратегий, направленных на улучшение качества жизни больных детей.

Ключевые слова: обзор; витамин D; аллергические болезни; дефицит витамина D; атопический дерматит у детей; бронхиальная астма; патогенез; эпидермальный барьер; иммунный ответ; компенсация дефицита.

Для цитирования: Смирнова Г.И., Румянцев Р.Е. Витамин D и аллергические болезни у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20 (3):166-172. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20 (3) -166-172

Smirnova G.I., Rumyantsev R.E.

VITAMIN D AND ALLERGIC DISEASES IN CHILDREN

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation

There are presented data on the participation of vitamin D in the formation of various forms of allergic pathology in children. The spectrum of knowledge about the biological properties of vitamin D has recently expanded significantly. There are described peculiarities of metabolism of vitamin D and its participation in the leading links of the pathogenesis of atopic dermatitis (AD): in the regulation of the immune response, violations of the integrity of the epidermal barrier and the realization of allergic inflammation in the skin. The pathogenetic significance of vitamin D deficiency in the formation of bronchial asthma (BA) is discussed. Possibilities of the use of vitamin D and its analogues in AD and BA patients are indicated. The authors believe the compensation for vitamin D (hormone) D deficiency in allergic pathology to be an important preventive and curative task within the framework of therapeutic strategies aimed at improving the quality of life of sick children.

Keywords: review; vitamin D; allergic diseases; vitamin D deficiency; atopic dermatitis in children; bronchial asthma; pathogenesis; epidermal barrier; immune response; compensation of deficiency.

For citation: Smirnova G.I., Rumyantsev R.E. Vitamin D and allergic diseases in children детей. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20(3): 166-172. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-3-166-172

For correspondence: Galina I. Smirnova, MD, PhD, DSci., Professor of the Department of Pediatrics and Pediatric Infectious Diseases, Faculty of Pediatrics of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail gismirnova@mail.ru

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received 10.04.2017 Accepted 20.04.2017

еуклонное увеличение распространенности аллергии в последние десятилетия является одной из актуальных проблем медицины. По данным ВОЗ аллергия является глобальной

Для корреспонденции: Смирнова Галина Ивановна, заслуженный врач РФ, доктор мед. наук, проф. каф. педиатрии и детских инфекционных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, е-таП: gismimova@yandex.ru

пандемией, настоящим бедствием современности. У каждого третьего человека на Земле имеются проявления аллергии. Согласно прогнозам через 20-30 лет около 50% населения нашей планеты будет страдать от аллергических болезней [1-3]. Особую тревогу вызывает тот факт, что значительную часть таких больных составляют дети и подростки. Причинами роста аллергических болезней считаются генетические и иммунные нарушения, экологические факто-

REVIEW

ры внешней среды, изменения питания и микробиоты кишечника, а также современный урбанизированный стиль жизни [4-6]. Вместе с тем обнаружена тесная связь между дефицитом витамина D и развитием аллергических болезней [7-9]. Следует отметить, что в последние 5 лет число работ, посвященных влиянию витамина D на формирование аллергической патологии, многократно увеличилось, что указывает на высокую актуальность этой проблемы [10-12].

Биологические особенности и метаболизм витамина D. Несмотря на то, что основные функции витамина D известны давно (участие в фосфорно-кальциевом обмене и профилактика рахита у детей), спектр знаний о нем в последнее время значительно расширился [11-13]. Исторически сложилось так, что витамином D называют два родственных жирорастворимых соединения - эргокальциферол и холе-кальциферол. Поэтому принято обобщенное название витамина D - кальциферолы [13]. Они являются жирорастворимыми соединениями и накапливаются в организме, поэтому при передозировке витамина D могут возникнуть серьезные осложнения. Эргокальциферол (витамин D2) может поступать только с пищей растительного происхождения. Холекальциферол (витамин D3) синтезируется эпидермисом под действием ультрафиолетовых лучей (UVB) в диапазоне 280-315 нм и поступает в организм человека с пищей [14].

В отличие от других соединений витамин D по существу не является витамином в принятом понимании этого термина, поскольку поступает в организм в неактивной форме и только за счет двухступенчатого метаболизма превращается в активную гормональную форму [15]. Для его активации холекальциферол сначала в печени при участии фермента 25-гидроксилазы (CYP27A1) гидрокси-лируется по 25-атому углерода с образованием 25-гидроксихолекальциферола (25(HO)D) или кальци-диол, а затем в почках последний гидроксилируется в 1,25-дигидрокси-холекальциферол (1,25(OH)2D3) или кальцитриол. Этот процесс гидроксилирования, протекающий в почках под действием митохондриаль-ной 1а-гидроксилазы (CYP27B1), является скорость лимитирующей реакции, определяющей уровень эндогенной продукции кальцитриола, как активной формы витамина D3 [16]. Увеличение концентрации кальцитриола по принципу обратной связи тормозит синтез 1а-гидроксилазы почек, ингибируя его образование. Затем кальцитриол транспортируется в крови комплексом с белком-переносчиком, связывается с внутриклеточными рецепторами, взаимодействует с хроматином ядра и изменяет скорость трансляции различных белков. В клетках-мишенях это способствует синтезу белков, обеспечивающих всасывание кальция и фосфатов в энтероциты [16-18].

Физиологическое значение. Витамин D жизненно необходим для обеспечения оптимального состояния здоровья человека[17]. Витамин D является уникальным соединением, действующим и как витамин, и как гормон [15]. В обеих формах (кальциферолы) витамин D является провитамином и одновременно это прогормон (витамон), секостероидная сигнальная молекула смешанного, дистантного и местного

действия [19]. Как витамин он поддерживает уровень неорганического фосфора и кальция в плазме крови выше порогового значения и повышает всасывание кальция в тонкой кишке. Как активный гормон действует кальцитриол (1,25(OH)2D3), образующийся в почках, который несколько отличается от стероидных гормонов позвоночных, хотя также построен на основе холестерина. Под влиянием UVB при раскрытия кольца B кальцитриол образует так называемый «секостероид» (стероид с раскрытым кольцом) [20]. В отличие от других витаминов к активной форме витамина D в клетках различных органов и тканей выявлены специфические рецепторы.

Регуляторные эффекты витамина D. Клеточные эффекты кальцитриола (1,25(OH)2D3) реализуются посредством лиганд-зависимых регуляторных молекул, называемых рецепторами к витамину D (vitamin D receptors - VDR) и относящихся к суперсемейству ядерных рецепторов [21]. Функции VDR заключаются в способности модулировать биологические реакции в тканях-мишенях путем регуляции транскрипции генов, что приводит к связыванию витамина D с промоторными локусами генов-мишеней. Этот медленный геномный путь обусловливает изменения транскрипции генов в течение нескольких часов и дней. В этих условиях VDR взаимодействуют с другими транскрипционными факторами, например, с ко-активаторами транскрипции и кальцийсвязы-вающими белками, влияют на ядра клеток-мишеней и стимулирует транскрипцию ДНК и РНК, что сопровождается усилением синтеза специфических протеидов [22]. Другой путь взаимодействия с VDR - быстрый негеномный реализуется на поверхности клеток и способствует быстрому изменению генов (в течение нескольких секунд или минут) в зависимости от реакции [23].

Оценка адекватности обеспечения витамином D детей и взрослых в конкретных условиях до сих пор активно обсуждается, что связано с различными методами определения его содержания в крови. Надежным лабораторным тестом в настоящее время считается точное определение концентраций 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови при помощи жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС) [24]. Его содержание в крови, обеспечивающее оптимальное здоровье костной системы у большинства людей в популяции, составляет 20 нг/мл (50 нмоль/л), а уровень < 20 нг/ мл определяется как дефицит [25, 26]. Потребность в витамине D повышена у людей, испытывающих недостаток UVB: проживающих в высоких широтах, жителей регионов с загрязненной атмосферой, работающих в ночную смену, лежачих больных, не бывающих на открытом воздухе и др. [14, 27]. При отсутствии достаточной инсоляции для профилактики гиповитаминоза D предпочтение отдается рациональному питанию с использованием обогащенных продуктов и витаминно-минеральных комплексов [28]. Активность препаратов витамина D выражается в международных единицах (ME): 1 ME содержит 0,000025 мг (0,025 мгк) химически чистого витамина D, т. е. 1 мкг содержит 40 МЕ.

Российский педиатрический журнал. 2017; 20(3) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-3-166-172

ОБЗОР

Витамин D и аллергические болезни. Витамин О обладает способностью не только формировать и поддерживать здоровье костной системы для предупреждения развития рахита у детей и остеомаляции у взрослых, но также играет роль в развитии сердечнососудистой и онкологической патологии, инфекционных и аутоиммунных болезней [17, 30-33]. Участие витамина О в формировании различных форм аллергической патологии вполне закономерно, так как он непосредственно реализует важнейшие регулятор-ные механизмы врожденного и адаптивного иммунитета [34, 35]. Практически во всех типах иммунных клеток обнаружены VDR, которые, являясь ядерными рецепторами, при активации оказывают мощное действие на иммунные клетки, особенно на макрофаги и Т-лимфоциты [36, 37] Активация VDR приводит к подавлению роста дендритных клеток, снижению ТЫ-клеточного ответа и, наоборот, усилению ^2-клеточного ответа, что способствует смещению баланса в сторону противовоспалительных цитокинов [38]. Посредством цитокинов витамин О предотвращает воспаление, блокируя взаимодействие иммунных клеток. Его иммуносупрессорная активность позволяет применять препараты витамина О и его аналогов для контроля аутоиммунных заболеваний, связанных с гиперпродукцией цитокинов [32, 33]. Именно противовоспалительные эффекты витамина О позволяют считать его одним из важнейших факторов иммунной защиты организма. VDR-зависимым является сигнальный путь, обеспечивающий диффе-ренцировку Т-лимфоцитов, что предполагает усиление атопической реактивности под действием данного витамина и считается одной из причин большей пораженности аллергией тех поколений детей, которые выросли в эпоху массовой профилактики рахита [33, 39, 40].

На фоне переоценки роли витамина О как имму-норегулятора достаточно убедительно показано, что его дефицит способствует росту заболеваемости не только хроническими инфекциями, но и острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), бронхиальной астмой (БА), хронической обструктивной болезнью легких и др., хотя при этих формах патологии изменения эндогенной продукции кальцидиола и кальци-триола имеют вторичный характер [41-43]. Установлены значимые корреляции между уровнями 25(ОН) О и частотой госпитализации по поводу ОРЗ у детей [44]. Учитывая это, следует отметить, что респираторные вирусы определяют круглый год, а эпидемии гриппа бывают преимущественно в зимнее время (в северных широтах), когда содержание витамина О в крови достигает минимальных значений. Очевидно, низкий сезонный уровень витамина О, а не высокую вирулентность, нужно рассматривать в качестве причины увеличения заболеваемости ОРЗ и гриппом в холодные месяцы года [44, 45].

Установлено также, что недостаточная обеспеченность детей витамином О тесно коррелирует с частотой пищевой аллергии и является значимым фактором развития атопического дерматита (АД), аллергического ринита (АР) и крапивницы у детей, а также более частых обострений БА [46-48].

Витамин D и атопический дерматит. АД, как

самое раннее и частое клиническое проявление аллергии у детей, характеризуется зудом, возрастной морфологией высыпаний и локализацией [6,49]. Это хроническое наследственно обусловленное аллергическое воспаление кожи, первым реализующееся в атопическом марше, является также фактором риска развития АР и БА[50]. Витамин О непосредственно участвует в реализации ведущих механизмов АД: генетической предрасположенности к атопии через генные полиморфизмы VDR, нарушения целостности эпидермального барьера и каскаде иммунных реакций, реализующих аллергическое воспаление в коже, которая является местом производства секосте-роидов и их депо. При этом кальцитриол регулирует активность пролиферации кератиноцитов, их диффе-ренцировку, формирование цикла волосяного фолликула [51].

Повышенный синтез витамина О, индуцированный узкополосной фототерапией, способствует ускорению восстановления эпидермального барьера посредством активации синтеза филаггрина, а также пролиферации кератиноцитов, которые в этих условиях экспрессируют большое количество каль-цитриола, ускоряющего их дифференцировку [52]. При уменьшении активности 1а-гидролазы происходит снижение содержания белков - инволюкрина, филаггрина и лорикрина - маркеров дифференциров-ки кератиноцитов, необходимых для формирования кожного барьера при АД. Установлено также, что топические ингибиторы кальциневрина способны частично исправлять барьерный дефект кожи при АД посредством локальных изменений активности этого фермента [53].

В коже обнаружено множество генов, работа которых регулируется витамином О. Эти участки, названные VDRE, примыкают к генам, активируемым белковым комплексом VDR-RXR [40, 54]. Это гены, кодирующие продукцию кератиноцитами эндогенных пептидов - кателицидина LL37 и р2-дефензина, обладающих широким спектром антимикробной активности в отношении патогенной микробиоты кожи [55]. Витамин О активирует синтез кателицидина также эпителием респираторного тракта, что препятствует проникновению патогенов в нижние дыхательные пути. В человеческих моноцитах/макрофагах активация То11-подобных рецепторов вызывает антимикробную активность, зависимую от VDR [40]. Активация сигнального пути от TLRl и TLR2 приводит к продукции ^15, вызывающего, в свою очередь, индукцию 1а-гидроксилазы, которая превращает витамин О в лиганд VDR - кальцитриол [56]. Доказано, что именно кальцитриол служит через VDR прямым индуктором экспрессии гена кателицидина [57]. В связи с этим полагают, что дефицит витамина О у больных АД способствует инфицированию кожи золотистым стафилококком и его суперантигенами [55].

Следует особенно отметить, что тяжесть и распространенность АД у детей также обусловлены дефицитом витамина О. При этом у больных АД, получавших витамин О, наблюдалось значительное улучшение, не-

REVIEW

зависимо от исходной тяжести АД [58]. У пациентов с низким уровнем витамина О (< 10 нг/мл) или, наоборот, с очень высоким уровнем (> 54 нг/мл) в крови, наблюдалось значительное повышение уровня ^Е. Коррекция сывороточной концентрации витамина О приводила к нормализации уровня ^Е [59].

Данные о частоте дефицита витамина О в популяции неоднозначны, что обусловлено географией, уровнем годовой инсоляции, климатом, характером и привычками питания населения. Показано, что свыше 50% людей в мире имеют дефицит витамина О. Кроме того уровень 25(ОН)О с возрастом снижается даже у тех, кто проживает в регионах с достаточным уровнем инсоляции, среди пожилых людей этот показатель достигает 80-90%. [60]. Учитывая, что УФ-излучение увеличивает концентрацию витамина О в сыворотке крови можно полагать, что клиническое улучшение течения АД опосредовано витамином О, что позволяет контролировать распространенность АД на молекулярном уровне.

Целесообразность использования витамина О при АД продиктована клиническим улучшением течения болезни после пребывания больного на солнце и эффектом фототерапии. При этом витамин О и его аналоги уменьшают восприимчивость к инфекциям у больных АД и контролируют местный воспалительный иммунный ответ [57-59].

Однако разработку рациональной тактики использования препаратов витамина О при АД у детей следует продолжать для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения с учетом изменений концентраций витамина О в сыворотке крови при различной тяжести течения АД у детей.

Витамин D и бронхиальная астма. В различных исследованиях детей с астмой была найдена связь между дефицитом витамина О и увеличением частоты возникновения БА и ее осложнений [61]. Биологически витамин О как добавочная терапия должен усиливать контроль астмы по принципу действия глюкокортикостероидов: направлять дифференци-ровку иммунных клеток в регуляторный фенотип; уменьшать проявления инфекций; смягчать гиперплазию гладкомышечной ткани дыхательных путей, снижать уровень эозинофилов и, возможно, уровень ^Е [62]. Установлено, что при низких уровнях витамина О в крови больных БА заболевание протекает тяжелее, приступы развиваются чаще, по сравнению с пациентами, которые применяли при БА препараты витамина О [63]. Однако при дополнительном введении витамина О в дозах от 500 до 2000 Ед/сутки, было обнаружено, что в 59% случаев уменьшился риск обострений БА. Установлено также, что у пациентов с легкой и среднетяжелой БА добавление к стандартному лечению препаратов витамина О приводило к уменьшению частоты тяжелых астматических приступов [64]. Пероральные формы витамина О (холе-кальциферола) назначались на срок от 4 до 12 мес, а дозировки колебались от 500-1200 МЕ/сутки до введения препарата раз в неделю, раз в две недели или раз в месяц, иногда с болюсным введением. В целом, дополнительный прием витамина О ассоциировался с существенным снижением частоты обострений

астмы. Установлено также, что прием витамина D сократил потребность в стероидном лечении приступов БА [65]. При этом авторами отмечается необходимость проведения комплексных исследований для того, чтобы определить, является ли прием витамина D способом предотвратить развитие БА и как его применение влияет на больных с тяжелой формой БА [65].

Таким образом, спектр жизненно важных биологических эффектов витамина D чрезвычайно широк, а распространенность его дефицита достаточно высока. Именно поэтому компенсация дефицита витамина D является важной профилактической и лечебной задачей в рамках новых терапевтических стратегий, направленных на улучшение качества жизни больных детей с различными формами аллергической патологии.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

1. Genuneit J., Seibold A.M., Apfelbacher C.J., Konstantinou G.N., Koplin J.J., La Grutta S et al. Overview of systematic reviews in allergy epidemiology. Allergy. 2017. doi: 10.1111/all.13123.

2. Смирнова Г.И. Управление течением болезни: атопический дерматит у детей. Рос. педиатр. журн. 2014; 17 (6): 45-53.

3. DaVeiga S.P. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy AsthmaProc. 2012; 33 (3): 227-34.

4. Williams H.C. Epidemiology of human atopic dermatitis-seven areas of notable progress and seven areas of notable ignorance. Vet. Dermatol. 2013; 24 (1): 3-9.

5. Anto J.M., Bousquet J., Akdis M., Auffray C., Keil T., Momas I. et al. Mechanisms of the Development of Allergy (MeDALL): Introducing novel concepts in allergy phenotypes. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 139 (2): 388-99.

6. Смирнова Г.И., Манкуте Г.Р. Микробиота кишечника и атопический дерматит у детей. Рос. педиатр. журн. 2015; 18 (6): 46-53.

7. Hossein-nezhad A., Holick M.F.. Vitamin D for health: a global perspective. Mayo Clin. Proc. 2013; 88 (7): 720-55.

8. Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J. Vitamin D and its role in allergic disease. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (6): 817-26.

9. Benson A.A., Toh J.A., Vernon N., Jariwala S.P. The role of vitamin D in the immunopathogenesis of allergic skin diseases. Allergy. 2012; 67 (3): 296-301.

10. Watkins R.R., Lemonovich T.L., Salata R.A. An update on the association of vitamin D deficiency with common infectious diseases. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2015; 93 (5): 363-8.

11. Lombardi C., Passalacqua G., Bernardis P., Boccafogli A., Borrelli P., Canonica G.W. et al. Vitamin D levels and allergic diseases. An italian cross-sectional multicenter survey. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2017; 49 (2): 75-9.

12. Aguiar M., Andronis L., Pallan M., Högler W., Frew E. Preventing vitamin D deficiency (VDD): a systematic review of economic evaluations. Eur. J. Publ. Hlth. 2017; 27 (2): 292-301.

13. Gröber U., Spitz J., Reichrath J., Kisters K., Holick M.F. Vitamin D: Update 2013: From rickets prophylaxis to general preventive healthcare. Dermatoendocrinol. 2013; 5 (3): 331-47.

14. Abboud M., Rybchyn M.S., Rizk R., Fraser D.R., Mason R.S. Sunlight exposure is just one of the factors which influence vitamin D status. Photochem. Photobiol. Sci. 2017; 16 (3): 302-13.

15. Reichrath J., Lehmann B., Carlberg C., Varani J., Zouboulis C.C. Vitamins as hormones. Horm. Metab. Res. 2007; 39 (2): 71-84.

16. Inouye K., Sakaki T. Enzymatic studies on the key enzymes of vitamin D metabolism; 1 alpha-hydroxylase (CYP27B1) and 24-hydrox-ylase (CYP24). Biotechnol. Annu. Rev. 2001; 7 (2): 179-94.

17. Ozono K. Regulatory mechanism of calcium metabolism. Clin. Calcium. 2017; 27 (4): 483-90.

18. Bikle D.D. Extraskeletal actions of vitamin D. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016; 1376 (1): 29-52.

19. Caprio M., Infante M., Calanchini M., Mammi C., Fabbri A. Vitamin

17П DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-3-166-172

ОБЗОР

D: not just the bone. Evidence for beneficial pleiotropic extraskeletal effects. Eat Weight Disord. 2017; 22 (1): 27-41.

20. Фандо Г.П. Жабинский В.Н., Хрипач В.А. Секостероиды: выделение, структура, свойства. В кн.: Биорегуляторы: исследование и применение. Минск: Белорусская наука; 2008; 2: 53-69.

21. Haussler M.R., Haussler C.A., Jurutka P.W., Thompson P.D., Hsieh J.C., Remus L.S. et al. The vitamin D hormone and its nuclear receptor: molecular actions and disease states. J. Endocrinol. 1997; 154 (Suppl.): 57-73.

22. Pike J.W. Genome-wide principles of gene regulation by the vitamin D receptor and its activating ligand. Mol. Cell Endocrinol. 2011; 347 (1-2): 3-10.

23. Pike J.W., Meyer M. B., Bishop K. A. Regulation of target gene expression by the vitamin D receptor - an update on mechanisms. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012; 13 (1): 45-55.

24. Tang J.C.Y., Nicholls H., Piec I., Washbourne C.J., Dutton J.J., Jackson S. et al. Reference intervals for serum 24,25-dihydroxyvitamin D and the ratio with 25-hydroxyvitamin D established using a newly developed LC-MS/MS method. J. Nutr. Biochem. 2017; 46 (1): 21-9.

25. Varsavsky M., Rozas Moreno P., Becerra Fernández A., Luque Fernández I., Quesada Gómez J.M., Ávila Rubio V. et al. Recommended vitamin D levels in the general population. Endocrinol. Dia-bet. Nutr. 2017; 64 (Suppl. 1): 7-14.

26. Mimouni F.B., Huber-Yaron A., Cohen S. Vitamin D requirements in infancy: a systematic review. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2017; 20 (3): 232-6.

27. Haimi M., Kremer R. Vitamin D deficiency/insufficiency from childhood to adulthood: Insights from a sunny country. World J. Clin. Pe-diatr. 2017; 6 (1): 1-9.

28. Wilson L.R., Tripkovic L., Hart K.H., Lanham-New S.A. Vitamin D deficiency as a public health issue: using vitamin D2 or vitamin D3 in future fortification strategies. Proc. Nutr. Soc. 2017: 1-8. doi: 10.1017/S0029665117000349.

29. Muscogiuri G., Annweiler C., Duval G., Karras S., Tirabassi G., Sal-vio G. et al. Vitamin D and cardiovascular disease: From atherosclerosis to myocardial infarction and stroke. Int. J. Cardiol. 2017; 230 (6): 577-84.

30. Vaughan-Shaw P.G., O'Sullivan F., Farrington S.M., Theodoratou E., Campbell H., Dunlop M.G. et al. The impact of vitamin D pathway genetic variation and circulating 25-hydroxyvitamin D on cancer outcome: systematic review and meta-analysis. Br. J. Cancer. 2017; 116 (8): 1092-110.

31. Lin Z., Li W. The Roles of Vitamin D and Its Analogs in Inflammatory Diseases. Curr. Top. Med. Chem. 2016; 16 (11): 1242-61.

32. Adorini L., Penna G. Control of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine system. Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2008; 4 (8): 404-12.

33. Arnson Y., Amital H., Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66 (9): 1137-42.

34. White J.H. Vitamin D metabolism and signaling in the immune system. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012; 13 (1): 21-9.

35. Kikuta J., Ishii M. Current Topics on Vitamin D. The effects of vitamin D on the immune system. Clin. Calcium. 2015; 25 (3): 359-65.

36. von Essen M.R., Kongsbak M., Schjerling P., Olgaard K., Odum N., Geisler C. Vitamin D controls T cell antigen receptor signaling and activation of human T cells. Nat. Immunol. 2010; 11 (4): 344-9.

37. Kongsbak M., Levring T.B., Geisler C., von Essen M.R. The vitamin D receptor and T cell function. Front Immunol. 2013; 4 (148): 1-10.

38. Bscheider M., Butcher E.C. Vitamin D immunoregulation through dendritic cells. Immunology. 2016; 148 (3): 227-36.

39. Isik S., Ozuguz U., Tutuncu Y.A., Erden G., Berker D., Acar K. et al. Serum transforming growth factor-beta levels in patients with vitamin D deficiency. Eur. J. Intern. Med. 2012; 23 (1): 93-7.

40. Беляева И.В., Николаев А.В., Чурилов Л.П., Яблонский П.К. Кателицидины, витамин D и туберкулез. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2013; 11 (3): 3-18.

41. Joseph R.W., Bayraktar U.D., Kim T.K., St John L.S., Popat U., Khalili J. et al. Vitamin D receptor upregulation in alloreactive human T cells. Hum. Immunol. 2012; 73 (7): 693-8.

42. Proal A.D., Albert P.J., Marshall T.G. Inflammatory disease and the human microbiome. Discov. Med. 2014; 17 (95): 257-65.

43. Finklea J.D., Grossmann R.E., Tangpricha V. Vitamin D and chronic lung disease: a review of molecular mechanisms and clinical studies. Adv. Nutr. 2011; 2 (3): 244-53.

44. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R.L., Greenberg L., Aloia J.F.,

Bergman P. et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. Br. Med. J. 2017; 356: i6583. doi: 10.1136/ bmj.i6583.

45. Yakoob M.Y., Salam R.A., Khan F.R, Bhutta Z.A. Vitamin D supplementation for preventing infections in children under five years of age. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 11: CD008824.

46. Peroni D.G., Boner A.L. Food allergy: the perspectives of prevention using vitamin D. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13 (3): 287-92.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

47. Samochocki Z., Bogaczewicz J., Jeziorkowska R., Sysa-J^drzejowska A., Glinska O., Karczmarewicz E. et al. Vitamin D effects in atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2013; 69 (2): 238-44.

48. Ronceray S., Benkalfate L., Saillard C., Ezzedine K., Adamski H., Du-puy A. et al. Atopic dermatitis severity and vitamin D concentration: a cross-sectional study. Ann. Dermatol. Venereol. 2014; 141 (4): 265-71.

49. Смирнова Г.И. Эффективное лечение атопического дерматита у детей. Рос. педиатр. журн. 2012; (5): 23-30.

50. Bantz S.K., Zheng T. The atopic marsh: progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma. J. Clin. Cell Immunol. 2014; 5

(2): . doi: 4172/2155-9899.1000202.

51. Bikle D.D. Vitamin D and the skin: Physiology and pathophysiology. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012; 13 (1): 3-19.

52. Weinhold A., Obeid R., Vogt T., Reichrath J. Prospective Investigation of 25(OH)D3 Serum Concentration Following UVB Narrow Band Phototherapy in Patients with Psoriasis and Atopic Dermatitis. Anticancer Res. 2016; 36 (3): 1439-44.

53. Lee H.J., Lee S.H. Epidermal permeability barrier defects and barrier repair therapy in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol. Res. 2014; 6 (4): 276-87.

54. Kopfnagel V., Harder J., Werfel T. Expression of antimicrobial pep-tides in atopic dermatitis and possible immunoregulatory functions. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13 (5): 531-6.

55. Смирнова Г.И. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей. Рос. педиатр. журн. 2014; 17 (2): 49-56.

56. Hu L., Bikle D.D., Oda Y. Reciprocal role of vitamin D receptor on ß-catenin regulated keratinocyte proliferation and differentiation. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2014; 144 (Pt. A): 237-41.

57. White J.H. Vitamin D as an inducer of cathelicidin antimicrobial peptide expression: past, present and future. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2010; 121 (1-2): 234-8.

58. Wang S.S., Hon K.L., Kong A.P., Pong H.N., Wong G.W., Leung T.F. Vitamin D deficiency is associated with diagnosis and severity of childhood atopic dermatitis. Pediatr. Allergy Immunol. 2014; 25 (1): 30-5.

59. Akan A., Azkur D., Ginis T., Toyran M., Kaya A., Vezir E. et al. Vitamin D level in children is correlated with severity of atopic dermatitis but only in patients with allergic sensitizations. Pediatr. Dermatol. 2013; 30 (3): 359-63.

60. Kolokotroni O., Middleton N., Kouta C., Raftopoulos V., Yiallouros P.K. Association of Serum Vitamin D with Asthma and Atopy in Childhood: Review of Epidemiological Observational Studies. Mini Rev. Med. Chem. 2015; 15 (11): 881-99.

61. Dogru M., Kirmizibekmez H., Yesiltepe Mutlu R.G., Aktas A., Ozturkmen S. Clinical effects of vitamin D in children with asthma. Int. Arch. Allergy Immunol. 2014; 164 (4): 319-25.

62. Beyhan-Sagmen S., Baykan O., Balcan B., Ceyhan B. Association Between Severe Vitamin D Deficiency, Lung Function and Asthma Control. Arch. Bronconeumol. 2017; 53 (4): 186-91.

63. Korn S., Hübner M., Jung M., Blettner M., Buhl R. Severe and uncontrolled adult asthma is associated with vitamin D insufficiency and deficiency. Respir. Res. 2013; 14: 25. doi: 10.1186/1465-992114-25.

64. Cassim R., Russell M.A., Lodge C.J., Lowe A.J., Koplin J.J., Dharmage S.C. The role of circulating 25 hydroxyvitamin D in asthma: a systematic review. Allergy. 2015; 70 (4): 339-54.

65. Chambers E.S., Nanzer A.M., Pfeffer P.E., Richards D.F., Timms P.M., Martineau A.R. et al. Distinct endotypes of steroid-resistant asthma characterized by IL-17A (high) and IFN-y (high) immunophenotypes: Potential benefits of calcitriol. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 136

(3): 628-37.

REFERENCES

1. Genuneit J., Seibold A.M., Apfelbacher C.J., Konstantinou G.N., Koplin J.J., La Grutta S et al. Overview of systematic reviews in allergy epidemiology. Allergy. 2017. doi: 10.1111/all.13123.

REVIEW

2. Smirnova G.I. Management of disease: atopic dermatitis in children. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17 (6): 45-53. (in Russian)

3. DaVeiga S.P. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy Asthma Proc. 2012; 33 (3): 227-34.

4. Williams H.C. Epidemiology of human atopic dermatitis-seven areas of notable progress and seven areas of notable ignorance. Vet. Dermatol. 2013; 24 (1): 3-9.

5. Anto J.M., Bousquet J., Akdis M., Auffray C., Keil T., Momas I. et al. Mechanisms of the Development of Allergy (MeDALL): Introducing novel concepts in allergy phenotypes. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 139 (2): 388-99.

6. Smirnova G.I., Mankute G.R. Intestinal microbiota and atopic dermatitis in children. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18 (6): 46-53. (in Russian)