CC BY
144УДК: 616.36:616-10.01
Вирусный гепатит С
Н.Г. Яценко
Крымский государственный медицинский университета им. С. И. Георгиевского, Симферополь
Ключевые слова: вирусный гепатит, лечение, Пег-Интрон, Ребетол
Взгляды на проблему вирус ных гепатитов и научные представления о ннх значительно изменились за последние годы.
В сравнительно недавнем прошлом для обозначения вирусной природы желтухи пользовались одним собирательным термином — болезнь Боткина. Затем было доказано, что существует вирусный гепатит с фекально-оральным механизмом передачи (гепатит А), а в 1965 году американский генетик Бламберг в крови австралийских аборигенов обнаружил так называемый «австралийский антиген», являющийся фрагментом вируса — «частицы Дейна», описанного в 1970 году Дейном и вызывающего гепатит с парентеральным механизмом передачи (вирусный гепатит В).
В 1973 году ВОЗ приняла решение о раздельной регистрации ВГА и ВГВ. Все гепатиты неустановленной этиологии с 1974 года обозначались как «гепатит ни А, ни В».
В эту группу, как было установлено позже, входит гепатит с короткой инкубацией и фекально-
оральным механизмом передачи — гепатит Е и гепатит с более длительным инкубационным периодом, передающийся парентеральным путем — гепатит С.
В 1977 году идентифицирован дефектный 111 )\ — возбудитель парентерального гепатита I). существующего в виде ко- или суперинфекции с ВГВ. В последующем обнаружены вирусы Г, О. Группа гепатитов неизученной этиологии обозначается < ни А, ни С».
Нозологическая самостоятельность гепатита С была подтверждена в 1989 году благодаря разработке тест-системы, обеспечившей возможность прямой индикации специфических маркеров НСУ- инфекции.
Из всех описанных в настоящее время вирусных гепатитов гепатит С заслуживает особого внимания, и за 10 лет из неизвестного заболевания он превратился в одну из актуальнейших проблем медицины, поскольку количество инфицированных в мире насчитывает более 350 млн. человек, (а по некоторым данным — 500 млн.), только в США их зарегистрирова-
но 4 млн., из которых ежегодно умирает 8-10 тысяч; в Европе число инфицированных составляет до 2% от всей популяции (около 5 млн.), в России — 3-4 млн. человек. На Украине ВГС до настоящего времени не регистрировался, приближенные данные свидетельствуют о более высокой заболеваемости, чем в России. Отмечается тенденция к росту этой патологии. Так, например, заболеваемость ВГС в Москве с 1994 по 1999 год возросла с 2,9 до 45,1 на 100 тыс. населения.
Удельный вес гепатита С в структуре острых гепатитов составляет около 20%, хронических — 70%, цирроза печени — 40%, гепатоцеллюлярной карциномы — 60%, и 30% причин трансплантации печени связано в ВГС.
Лавина негативной информации по гепатиту С практически поставила население на колени перед этой инфекцией. Проблема приобрела и психологический аспект, поскольку больной часто теряет контроль над ситуацией, считает, что у него нет будущего, появляются проблемы в семье и на работе, окружающие считают ин-
фицированного потенциальным источником инфекции и окружают стеной отчуждения. Поэтому возрастает роль врача, со стороны которого больной должен видеть поддержку, внимание, понимание, уважение, сочувствие; доктор обосновывает необходимость перемен в жизни больного, оценивает готовность к этим переменам (так как до 50% неудач лечения связаны именно с психологической неготовностью пациента), поддерживает благотворные перемены. Врач должен знать прогноз заболевания, уметь сопоставить его с особенностями больного и тяжестью состояния, точно выбрать оптимальный момент для медикаментозного вмешательства.
Чем обусловлена такая тревога в отношении гепатита
С?
Из всех вирусных гепатитов только гепатит С обладает способностью к формированию необычайно большого количества хронических форм: у 80% больных развивается хронический гепатит, который в 75% носит непрогрессирующий характер, а у 25-30% прогрессирует, проходя последовательные морфологические изменения печеночной паренхимы с финалом в цирроз и гибелью больных от печеночной недостаточности, кровотечений, а в 3-8% случаев — от гепатоцеллюлярной карциномы. Только 15-20% инфицированных В ГС могут надеяться на спонтанное выздоровление.
Каковы особенности строения вируса гепатита С?
HCY—флавовирус, содержит однонхггевую РНК. Геном вируса имеет структурные гены С (core protein), El, Е2 (Е — envelope protein), кодирующие сердцевину HCY и наружные гликопротеиды, они обладают сходными антигенными свойствами, поэтому их об-
щим маркером являются иммуноглобулины анти-НСУ-соге. Неструктурная область N82, N83, Ж4а\4Ь, Ж5а\5Ь кодирует ферменты, необходимые для репликации вируса. Из них ключевая роль в репликации НСУ принадлежит ЖЗ-протеиназе — ферменту, катализирующему заключительный этап синтеза вирусного полипротеина . Этот белок называют Ахиллесовой пятой вируса гепатита С.
Область Е2 — N83 отличается вариабельностью (так называемый гипервариабельный регион), что приводит к генетической неоднородности вируса, и в настоящее время идентифицировано 6 генотипов и более 80 субтипов НСУ, отличающихся иной последовательностью нуклеотидов. Имеются существенные географические различия в распространенности разных генотипов: в США преобладает 1 а генотип, в России
— 1Ь и За. Интересно изучение распространенности генотипов в Украине. Определение генотипа имеет большое значение, поскольку доказано, что генотип 1 (1Ь) наиболее устойчив к проводимой терапии, приводит к быстрому прогрессированию болезни и отличается более высокой вирусной нагрузкой.
НСУ относится к гепатотроп-ным вирусам, но при этом он обладает низкой иммуногенностью и ускользает от иммунного надзора. Считают, что причина этого в способности вируса стимулировать пептиды — антагонисты Т-лимфо-цитарных рецепторов, развитии Т
— клеточной анергии с блокадой хелперной и цитотоксической активности, также возникает апоп-тоз вирусоспецифических Т — клеток.
Гуморальный иммунитет при гепатите С выражен слабо. Титр антител к НСУ низкий, они лишены вируснейтрализующих свойств, появляются поздно. Отмечено, что у спонтанно выздоравливающих больных ТН 1 класса распознают антигены N8 и дают хороший иммунный ответ; образо-
вание нейтрализующих антител на оболочечные белки вируса также является одним из эффективных механизмов его элиминации, хотя четкой зависимости между титрами антител и исходом острого гепатита С нет. Сильный СД4 клеточный пролиферативный ответ характерен для больных с самоограничением инфекционного процесса.
Основную роль в персистен-ции вируса играет его уникальная способность многократно менять в течение минуты антигенную структуру, и у больного одновременно существует множество антигенных вариантов, отличающихся последовательностью аминокислот в вирусных полипротеинах, так называемых квазивидов. Их число за сутки достигает 1010 11. В итоге Т- и В- клетки не в состоянии распознавать непрерывно обновляющиеся антигены и продуцировать антитела, а вирус приобретает способность регулировать репликативную активность путем изменения соотношения квазивидов с высокой и более низкой скоростью мутации. Варианты с медленным темпом изменений антигенной структуры уничтожаются иммунной системой, а гипервариабельные штаммы становятся доминирующими и поддерживают активную репликацию вируса. Особенно это выражено при 1 генотипе, сочетании В ГС с ВИЧ, в фазу реактивации.
Чрезвычайно важна способность вируса реплицироваться не только в гепатоцитах, но и в мо-нонуклеарных клетках крови, костного мозга, лимфоузлов и селезенки, что также является причиной ускользания вируса от иммунного надзора.
Кто относится к контингентам риска и кто подлежит скринингу на ВГС?
1. Внутривенные наркоманы, у которых показатель серопрева-лентности 70-90%, именно эпиде-
мхш наркомании обусловила зараженность 15-25—летних, поскольку среди них преобладает групповой характер приема наркотиков, редкое использование одноразовых шприцев, частое применение общих шприцев и игл без достаточной их стерилизации, а также добавление крови для «очистки» наркотических веществ (часто сочетание у этой группы ВГВ, ВИЧ-ин-фекции). Частота выявления антп-НСУ находится в прямой зависимости от давности наркомании. Заражение ГС возможно и при интраназальном употреблении наркотиков (мацерация слизистых острыми приспособлениями) .
2. Пациенты, которые имели переливание продуктов крови до 1991 года (появление второго поколения ELISA — тестов), а на Украине и позднее. Факторами передачи могут быть и эритроциты, и плазма. Цельная кровь более контагиозна, чем плазма. Отрицательные результаты индикации вирусной РНК в плазме могут соответствовать низким, не улавливаемым концентрациям, и асимптомные доноры могут быть источником заражения. Поэтому все анти-HCV — позитивные лица должны рассматриваться как потенциальный источник заражения. Частота выявления анти— HCV среди доноров 1,2 - 4,8% (Россия), частота «проскоков» при обследовании доноров 0,5 — 3,6 на 1 ООО (США). В развитых странах этот путь сейчас мизерный благодаря отработанной системе отбора доноров (США 0,7%). Уровень инфицированности среди платных доноров зависит от социальных особенностей лиц, сдающих кровь.
3. Больные, находящиеся на хроническом гемодиализе, в связи с трудностью стерилизации аппаратов для экстракорпоральной детоксикации (инфицирован-ность этой группы до 20%, у 86% из них выявляется активная репликация вируса по ПЦР). Чем дольше больной находится на ге-
модиализе, тем выше инфициро-ванность ВГС.
4. Инфицированность больных гемофилией и другими болезнями крови с нарушением свертывающей системы, регулярно получающих криопреципитат, приготовленный из плазмы большого числа доноров для обеспечения достаточного количества недостающих факторов, достигает 74%, причем у 93% из них определяется РНК вируса.
5. Лица, имеющие большую «парентеральную нагрузку», частые и тесные «кровяные контакты». Среди медицинских работников это сотрудники хирургических и реанимационных отделений, акушеры-гинекологи, работники лабораторий. Так, процент инфицированных среди:
V хирургов-стоматологов — 9,3%,
V терапевтов-стоматологов —
1,4%,
V персонала гематологических отделений — 15-20%,
V хирургов — 12-15%,
V сотрудников отделений гемодиализа — 10-15%.
Чем дольше человек работает в медицине, тем выше уровень инфицированности (у лиц со стажем более 10 лет в 4,5 раза выше, чем со стажем менее 10 лет). Но инфекционность НСУ значительно меньше, чем НВУ, поэтому для заражения требуется относительно больший объем крови (0,01 — 0,001 мл).
6. Дети, рожденные от матерей — носителей, инфицируются в 5-10% и только, если у матери есть РНК в крови. Заражение происходит антенатально, интранаталь-но и постнатально. Риск инфицирования возрастает при наличии у матери ВИЧ-инфекции. Родораз-решение путем кесарева сечения до разрыва плодного пузыря значительно снижает риск заражения по сравнению с естественным путем и экстренным кесаревым сечением (данные исследований, проведенных в Великобритании и
Ирландии). При этом следует учитывать вирусный титр у беременной.
Есть данные, что риск инфицирования при грудном вскармливании не увеличивается. У новорожденных может быть транзи-торная виремия, а также возможен серонегативный вариант ХГС. У большинства инфицированных детей виремия определяется на 1 — 3 месяце жизни, что свидетельствует о инфицировании в родах.
Обосновано определение ви-ремии и антител после года. Клинические последствия ВГС у новорожденных носят умеренный характер — латентное течение ХВГ, однако может быть прогрессиро-вание до цирроза и летального исхода.
7. Доноры органов и трансплантатов (частота реинфекции в трансплантате 90-100%).
8. Вероятность заражения в моногамном браке ничтожно мала и составляет 5-23%. Гомосексуалисты, проститутки, лица, ведущие беспорядочную половую жизнь, инфицированы в 10%, что значительно меньше, чем при ВГВ -60-80%.
9. Группу риска также составляют лица, находившиеся в заключении, Заражению способствует наркомания, гомосексуализм, татуировки, снижение иммунитета, туберкулез (инфицированность больных туберкулезом —
15,8%).
10. Больные хроническими заболеваниями печени (частота обнаружения у них ВГС-33,3%).
У 5-40% больных источник инфекции неизвестен. Возможной причиной может быть посещение стоматолога, пирс, татуаж. Перенос насекомыми подвергается сомнению. Описано заражение после колоноскопии и после укуса носителем вируса.
Необходимость активного скрининга гепатита С связана с особенностями течения этой инфекции. Фазность инфекционного процесса при ГС зависит от из-
мененхш репликативной активности НСУ, регулируемой соотношением антигенных вариантов с разной скоростью мутаций. Выделяют острую и хроническую стадии болезни с разделением последней на латентную фазу и фазу реактивации . Говорить о хроническом гепатите С можно, если прошло не менее 6 месяцев после перенесенного острого гепатита.
У большинства пациентов острая НСУ- инфекция протекает субклинически, симптомы заболевания не являются специфичными, могут отмечаться слабость, анорексия, снижение работоспособности, тяжесть в правом подреберье, небольшое увеличение печени, артралгии, интоксикация слабая, может быть субфебрилитет. Клиническая диагностика облегчается при появлении небольшой желтушности, изменения цвета мочи и кала. У таких больных чаще возникает спонтанное выздоровление. Обращает внимание гиперферментемия с повышением уровня АЛТ в 5 и более раз (увеличение АЛТ предшествует появлению антител на 8 — 10 недель). Как правило, в этой фазе диагноз не устанавливается или клинические проявления ошибочно расцениваются как вирусный гепатит А.
Острая фаза может закончиться выздоровлением с нормализацией АЛТ и исчезновением вируса, но иногда гиперферментемия сохраняется после элиминации вируса и, наоборот, нормальная АЛТ не обязательно свидетельствуют о прекращении виру-семии.
У значительной части больных заболевание переходит в длительную латенцию, продолжающуюся 5-10-15 лет. В этот период клинические проявления отсутствуют, больные считают себя здоровыми, но при внимательном расспросе удается выявить слабость, периодически плохое самочувствие, частые простудные заболевания, возможно увеличение печени и более плотная ее консис-
тенция; показатели АЛТ и ACT в пределах нормы, но могут быть и периодические подъемы, в сыворотке или биоптате печени обнаруживается положительная реакция на РНК вируса с колебаниями его количества.
Фаза реактивации характеризуется нарастанием клинической симптоматики, чему кроме факторов самого вируса (уровень вирусной нагрузки, 1 генотип), способствует эндогенная и экзогенная иммуносупрессия.
Эндогенные факторы
иммуносупрессии:
V дефицит Ig,
V уремия,
V возраст,
V избыток Fe,
V ко-инфекция HBV, CMV, ЕВУ, ВИЧ и др.
Экзогенные факторы:
V применение глюкокортико-идов,
V алкогольная нагрузка (употребление 60 г алкоголя в день для мужчин и 40 г — для женщин),
V наркомания,
V трансплантация органов,
V иммуносупрессия лекарствами (ревматологические, онкологические и др.).
Эта фаза может протекать как вялотекущий вариант и в виде активной формы с внепеченочными проявлениями, она соответствует началу клинически манифестной стадии с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы.
Хронический гепатит представляет основную форму НСУ — инфекции. Часто начинается с ги-перферментемии. Затем у больных появляются жалобы астено-вегетативного характера: слабость, утомляемость, снижение
работоспособности, раздражительность, периодические подъемы температуры, увеличение печени и селезенки, увеличивается активность АЛТ, ACT, гамма-глу-таминтрансферазы, повышается билирубин, гамма-глобулины, СОЭ, репликативная активность НСУ, выявляются серологические маркеры В ГС (IgM, анти - NS4).
Цирроз печени гораздо чаще формируется при посттрансфузи-онном заражении, при lb генотипе вируса и при наличии хронического алкогольного поражения печени. Прогностическое значение имеет повышение ACT, увеличение коэффициента АСТ\АЛТ, повышение альфа-фетопротеина. В течение многих лет цирроз остается компенсированным и не распознается. Прогноз зависит от стадии развития: при компенсированном трансформация в декомпенсиро-ванный происходит в течение 5 лет у 18% больных, малигнизация — у 7%. Только 50% больных выживает к 5 — летнему сроку при де-компенсированном циррозе.
Гепатоцеллюлярная карцинома чаще развивается при наличии микст инфекции с вирусом гепатита В, признаках цирроза, хотя малигнизация может наступить и на этапе хронического гепатита. В печени формируются множественные очаги мелких размеров, что затрудняет их распознавание, поэтому при угрозе развития гепатокарциномы необходимо использование ультрасоног-рафии, КТ, ядерного магнитного резонанса.
В 4 7 % случаев у больных ХГС присутствуют иммуно-опосредо-ванные внепеченочные проявления, которые могут выходить на первый план и маскировать классическую картину течения инфекции. Хроническая стимуляция иммунной системы приводит к поли — и моноклональной пролиферации В — лимфоцитов с продукцией широкого спектра ауто-антител, образованием избытка ЦИК, которые способствуют развитию микротромбоза различной
локализации. Важная роль принадлежит и внепеченочной репликации вируса в иммунокомпетен-тных клетках (лимфоцитах) с нарушением их иммунологической функции.
Из гематологических внепе-ченочных проявлений наиболее частым (у 42 — 96% инфицированных НСУ) является криогло-булинемия, представляющая собой переход плазмы крови при охлаждении в состояние геля вследствие наличия иммуноглобулинов, эти преципитаты криоглобулинов, с состав которых входит вирусная РНК и антитела к структурным и неструктурным белкам НСУ, повреждают мелкие сосуды с развитием пурпуры. Клинически характерна триада симптомов — слабость, артралгии, пурпура. Также криоглобулинемия является причиной периферической полиней-ропатии, синдрома Рейно, артериальной гииертензии и поражения почек в виде мембрано—пролифе-ративного гломерулонефрита. Кроме того, при ХГС наблюдаются иммунные цитопении: тромбо-цитопения, панцитопения, гемолитическая анемия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома. НСУ—инфекция часто обнаруживается при неходжкинской В—клеточной лимфоме, и особенно часто (в 90% случаев) при сочетании ее с криоглобулинемией. Клинически обнаруживается лихорадка, потеря массы тела, потливость, боль в животе, желтуха, зуд. На УЗ И и КТ выявляются большие, плотные, объемные образования с гистологическими признаками лимфомы.
Эндокринные поражения чаще проявляются в виде прямого или опосредованного аутоиммунного поражения щитовидной железы, это гипо— или гипертиреоз, тиреоидит Хашимото. Вовлечение в процесс клеток островкового аппарата поджелудочной железы приводит к развитию сахарного диабета. Следствием эндокринных нарушений может быть аменорея, гинекомастия, кушингоид, акне,
гирсутизм, кожные стрии.
Поражение экзокринных желез протекает как синдром Шег-рена с очаговым сиалоденитом (сухость слизистых рта, сухой ке-рато—конъюнктивит, увеличение околоушных или подчелюстных слюнных желез); может быть уве-ит.
К кожным поражениям при
ХГС относят некротизирующий васкулит с папулезными или пете-хиальными высыпаниями, зудом, красный плоский лишай, узловатую и мультиформную эритему, крапивницу и позднюю кожную порфирию, при которой вирус становится пусковым фактором у предрасположенных лиц, возникает дефект в синтезе гема, что клинически проявляется фотосенсибилизацией кожи, образованием пузырей, рубцов, гиперпигментацией, гипертрихозом, отложением в печени порфиринов.
Суставные и нейромышеч-ные симптомы зачастую связаны с криоглобулинемией.
Аутоиммунные нарушения представлены узелковым периар-тершггом, интерстициальным легочным фиброзом, легочным вас-кулитом и др.
Таким образом, большое разнообразие клинических проявлений гепатита С делает возможной встречу с этой инфекцией врачей многих профилей и требует тщательного подхода к диагностике НСУ — инфекции. Вероятно, существует большая группа невыяв-ленных лиц, инфицированных вирусом, у которых повышен риск развития заболевания печени, угрожающего жизни. В связи с этим очень важен ранний и активный скрининг пациентов с известными факторами риска.
Как осуществляется лабораторное подтверждение диагноза?
Наиболее дешевым и приемлемым методом является И ФА, позволяющий определять антитела к структурным генам (анти-НСУ I» М. С) и неструктурным (N83, N84, N85).
Метод И ФА 1 поколения был
открыт в 1989 году, он позволял определять антитела к С — 100-3 исключительно в неструктурной области N83, N84, охватывающей только 12% вирусного полипротеина, и через 12 месяцев. Кроме того, было много ложноположи-тельных результатов на поликло-нальные гипергаммаглобулины, особенно при аутоиммунных гепатитах.
ИФА 2 поколения позволяет определять антитела к структурным и неструктурным белкам (кроме N85) через 4 — 6 недель после инфицирования. Чувствительность метода более 90%.
Наиболее совершенны тест-системы 3 поколения, обеспечивающие возможность индикации антител ко всем антигенам, в том числе и N85 (у 5% инфицированных выявляются антитела только к N85). Чувствительность метода до 100%. Отрицательные результаты являются достаточными для исключения ВГС у иммунокомпе-тентных лиц. Ложноотрица-тельные реакции могут быть при иммунодефиците и у лиц, находящихся на гемодиализе. Ложнопо-ложителъные результаты встречаются у пациентов с аутоиммунными расстройствами.
Оценка результатов ИФА, особенно в динамике, позволяет разграничить острую и хроническую фазу болезни.
В острую фазу определяются анти — НСУ |£> М и, в меньшей степени, ^ С при отсутствии антител к неструктурным белкам. Антитела к неструктурным белкам появляются позже, чем к структурным, и их снижение происходит перед элиминацией вируса, поэтому длительно сохраняющиеся титры анти — НСУ N8 при остром ВГС — маркер хронизации процесса.
В латентную фазу регистрируются антитела к сердцевинному и N84 — антигенам класса С, анти НСУ ^ М выявляются при обострениях и в фазу реактивации гепатита. Считают, что циркуляция ^ М более 2 месяцев при ост-
ром гепатхгге соответствует хрони-зации процесса.
Эти же антитела определяют рекомбинаитными иммуноблот методами RIBA (используют за рубежом).
У пациентов с положительной 11ФА наличие персистенции вируса подтверждается качественным определением РНК методом ПЦР. Это единственный критерий, характеризующий вирусе-мию, свидетельствующую об активной репликации вируса. Отрицательный результат не является свидетельством отсутствия вире-мии, так как может быть снижение виремии ниже порога обнаружения, и тогда требуется последующее определение РНК. HCV — РНК обнаруживается не только в сыворотке крови, но и в составе циркулирующих имму некомплектов и в биоптатах печени и уже через 1-3 недели после заражения. Метод имеет лимит выявления 50 МЕ\мл.
За рубежом разработан транс -крипционно—опосредованный метод амплификации разветвленной ДНК.
Уровень РНК (или вирусная нагрузка) определяется количественной ПЦР, что позволяет контролировать эффективность проводимой терапии, причем клиническая значимость титров вируса в динамике основывается на использовании одного и того же метода. Корреляция между тяжестью и прогрессированием заболевания с уровнем РНК весьма слабая.
Показаниями к ПЦР являются:
1. диагностика ВГС на ранних этапах (еще нет антител),
2.выявление персистенции вируса,
3. определение количества вирусных частиц,
4.обследование новорожденных, родившихся от матерей — носителей,
5. обследование лиц с иммуно-
супрессией,
6. определение ответа на терапию.
Наиболее дешевым и неинва-зивным методом оценки активности течения гепатита С является определение уровня АЛТ. У пациентов с изначально нормальным уровнем АЛТ необходимо ее определение в динамике, однако это не позволяет судить о переходе процесса в цирроз печени; у некоторых больных при нормальной АЛТ сохраняется РНК вируса и продолжается прогрессирование изменений в печени.
Результаты биопсии печени информируют о степени фиброза, гистологических изменениях, а также о со держании железа, наличии стеатоза, алкогольном поражении печени и помогают принять решение о проведении противовирусной терапии. Также возможна ПЦР биоптата, хотя процент выявления вируса в биоптате не выше, чем в крови.
В 1999 году в Париже по инициативе Европейской ассоциации по изучению болезней печени был достигнут консенсус, в котором были определены показания и противопоказания для назначения терапии больным гепатитом С. Стандартом терапии во всем мире было принято использование комбинации интерферона альфа—2Ь (интрон А) и ребетола. Интрон использовали в дозе 3 млн. через день на протяжении 6 или 12 месяцев в зависимости от клинических и лабораторных показателей. Применялись также схемы с ежедневным введением препарата и с увеличением дозы до 10 млн. Устойчивый вирусологический ответ (т.е. исчезновение вируса в ПЦР через 6 месяцев после окончания лечения) был получен у 40% больных хроническим гепатитом С (общая группа), а у больных с генотипом 1в — около 16%.
С целью увеличения противовирусной активности интрона А далее был создан Пег Интрон — производное рекомбинантного интерферона альфа-2Ь, состоя-
щее из прямой цепи молекулы по-лиэтиленгликоля с молекулярной массой 12 кДа, которая присоединена ковалентной связью к гисти-дину молекулы ИФН альфа-2Ь. Пегилирование обеспечивает увеличение длительности действия за счет замедления почечного клиренса и повышения периода полувыведения с 4 часов (у Интрона) до 40 часов, поэтому Пег Интрон назначают один раз в неделю, что значительно удобнее для больного.
Пег Интрон, как и Интрон А, стимулирует активность цитоток-сических Т-клеток и естественных киллеров, повышает экспрессию главного комплекса гистосовмес-тимости.
В июне 2002 года Национальным институтом здоровья США была проведена конференция-консенсус по гепатиту С, на которой на основании последних исследований и разработок было показано, что комбинация Пег— интерферона с ребетолом является более эффективной, чем стандартное сочетание Интрон А-ребе-тол или монотерапия Пег-интер-фероном, и позволяет достичь устойчивый вирусологический ответ у 42-46% инфицированных 1 генотипом HCV и у 76-82% инфицированных 2 и 3 генотипом.
Увеличению эффективности этой терапии способствует подбор дозы препаратов с учетом массы тела и использование схемы 80\80\80, т.е. применение более 80% дозы Пег Интрона и более 80% дозы ребетола в течение не менее 80% назначенного срока.
Результаты лечения различаются по данным разных исследователей, что связано с применением препаратов у больных разного возраста, разного генотипа, с различной вирусной нагрузкой, часто без учета противопоказаний.
В Украине для лечения вирусного гепатита С используют также лаферон.
Назначение препаратов интерферона требует очень серьезного и тщательного отбора больных, оценки состояния больного по
многим показателям, выявление противопоказаний, риска развития осложнений, прогнозирования эффективности лечения, а также проведения комплекса лабораторных исследований, которые позволят установить уровень вирусной нагрузки, генотип вируса, исключить аутоиммунные заболевания. Лечение должно проводиться под постоянным контролем специалиста и сопровождаться определенным набором иссле-
дований в динамике, поскольку возможны побочные действия препаратов, заставляющие иногда уменьшать дозы лекарств или даже прерывать лечение, а также необходима оценка эффективности проводимой терапии по ПЦР для решения вопроса о ее продолжении или прекращении.
Имеются работы по применению в лечении В ГС индукторов интерферона — циклоферона, амиксина, а также интерлейкина-
2 под контролем уровня сывороточного альфа — интерферона, при низких его показателях возможно ожидать эффективности действия индукторов интерферона, при высоких цифрах — индукторы не эффективны.
Невзирая на имеющиеся недостатки комбинированной терапии вирусного гепатхиа С Пег Интроном с ребетолом, достойной альтернативы предложенному методу лечения на сегодняшний день нет.
