CC BY
28
CS
со
Винфлунин во 2-й линии терапии у больных распространенным переходно - клеточным раком мочевыводящих путей в клинической практике: результаты
наблюдательного исследования
=э М.И. Волкова1, В.А. Черняев1, В.Б. Матвеев1, Б.Я. Алексеев2, К.М. Нюшко2, Л.В. Болотина2,
£ А.Л. Корниецкая2, А.А. Пайчадзе2, С.Ч. Майкопарова3, Л.А. Рядинская4, С.Н. Кабанов4,
Ц А.Э. Сторожакова4, Н.Ю. Саманева4, А.В. Щербинин5, С.А. Варламов6, И.С. Варламов6, Е.И. Копыльцов7, 2 А.А. Лебединец8, М.В. Одинцова9, С.С. Колесников10, Е.В. Карабина11
1ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; о 2Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ«Национальный
медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 1— 3ГБУЗ РА «Адыгейский республиканский клинический онкологический диспансер им. М.Х. Ашхамафа»;
«N Республика Адыгея, 385012 Майкоп, ул. 2-я Короткая, 6;
4ФГБУ«Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России; Россия, 344037Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63; 5ГБУЗ ПК «Пермский краевой онкологический диспансер»; Россия, 614066 Пермь, ул. Баумана, 15; 6КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер»; Россия, 656045 Барнаул, Змеиногорский тракт, 110; 7БУЗОО «Клинический онкологический диспансер»; Россия, 644013 Омск, ул. Завертяева, 9, корп. 1; 8СПб ГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки»; Россия, 194044 Санкт-Петербург, ул. Чугунная, 46; 9ФБГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий»; Россия, 197758 Санкт-Петербург,
поселок Песочный, ул. Ленинградская, 70; 10ГБУЗ «Псковский областной онкологический диспансер»; Россия, 180000 Псков, ул. Вокзальная, 15а; 11ГУЗ «Тульский областной онкологический диспансер»; Россия, 300040 Тула, ул. Плеханова, 201А
Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova6@gmail.com
Цель исследования — изучение безопасности, частоты и длительности ответов, беспрогрессивной и общей выживаемости у больных, получавших винфлунин в рутинной клинической практике по поводу распространенного переходно-клеточного рака мочевыводящих путей, резистентного к 1-й линии химиотерапии, после дополнительного набора пациентов.
Материалы и методы. В ретроспективное наблюдательное многоцентровое исследование включены данные 34 больных верифицированным распространенным переходно-клеточным раком мочевыводящих путей, получавших винфлунин по поводу прогресси-рования опухолевого процесса после проведения химиотерапии 1-й линии, в период с 23.03.2013 по 3.06.2017в 11 клинических центрах России. Медиана возраста составила 60 (44—81) лет. Исходный соматический статус по шкале ECOG 0 имел место у 2 (5,9 %), ECOG1 — у 21 (61,7 %), ECOG 2 — у 9 (26,5 %), ECOG 3 — у 2 (5,9 %) больных. Висцеральные метастазы диагностированы у 14 (41,2 %), не висцеральные — у 20 (58,8 %) пациентов. Анемия зарегистрирована в 20 (58,8 %) случаях. Количество факторов риска по шкале J. Bellmunt равнялось 0 у 2 (5,9 %), 1 — у 6 (17,6 %), 2 — у 18 (52,9 %), 3 — у 8 (23,5 %) больных. Стартовая доза препарата составляла 320 мг/м2 (6 (17,6 %)), 280 мг/м2 (22 (64,8 %)) или 250 мг/м2 (6 (17,6 %)). Медиана количества циклов терапии — 4 (1—10).
Результаты. Нежелательные явления зарегистрированы в 33 (97,1 %) случаях. Наиболее распространенными видами токсичности явились общая (70,6 %), гематологическая (58,8 %) и гастроинтестинальная (41,1 %). Большинство нежелательных явлений были I—IIстепени тяжести и хорошо контролировались. Летальных исходов, обусловленных нежелательными явлениями, не отмечено. Наилучший ответ на лечение расценен как полный у 1 (2,9 %), частичный — у 5 (14,7 %), стабилизация — у 19 (55,9 %), прогрессирование — у 9 (26,5 %) из 34 больных. Длительность полного ответа составила 9,0мес, медиана длительности частичного ответа — 8,0 (95 % доверительный интервал (ДИ) 5,5—13,0) мес, стабилизации — 3,5 (95 % ДИ 0,7—12,8) мес. Медиана беспрогрессивной и общей выживаемости — 3,9 (95 % ДИ 3,5—4,3) и 6,4 (95 % ДИ 0,1—17,0) мес соответственно. В однофак-торном анализе неблагоприятное влияние на общую выживаемость оказывали низкий соматический статус по шкале ECOG и стартовая доза винфлунина 250 мг/м2.
Заключение. Эффективность и безопасность винфлунина во 2-й линии терапии распространенного переходно-клеточного рака мочевыводящих путей, резистентного к 1-й линии химиотерапии, у неотобранных больных соответствуют результатам рандомизированного исследования III фазы и ранним результатам российского наблюдательного исследования.
Ключевые слова: распространенный уротелиальный рак, 2-я линия, винфлунин
DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-110-118 110
Vinflunine as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma: Russian observational study
M.I. Volkova1, V.A. Chernyaev1, V.B. Matveev1, B. Ya. Alekseev2, K.M. Nyushko2, L. V. Bolotina2, A.L. Kornietskaya2, A.A. Paichadze2, S.Ch. Maykoparova3, L.A. Ryadinskaya4, S.N. Kabanov4, A.E. Storozhakova4, N. Yu. Samaneva4, A. V. Shcherbinin5, S.A. Varlamov6, I.S. Varlamov6, E.I. Kopyl'tsov7, A.A. Lebedinets8, M. V. Odintsova9, S.S. Kolesnikov10, E. V. Karabina11
CS
u
N.N. Blokhin National Medical Research Oncology Center, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; 2P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health
of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia; 3M.Kh. Ashkhamaf Adygea Republican Clinical Oncology Dispensary; 6 2nd Korotkaya St., Maykop 385012, Republic of Adygea; 4Rostov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia; 63 14th Liniya St., Rostov-on-Don 344037, Russia; 5Perm Regional Oncology Dispensary; 15Baumana St., Perm' 614066, Russia; 6Altay Territorial Oncology Dispensary; 110 Zmeinogorskiy Trakt, Barnaul 656045, Russia; u
7Clnical Oncology Dispensary; Build. 1, 9Zavertyaeva St., Omsk 644013, Russia; ' ~
8Saint Luke Clinical Hospital; 46 Chugunnaya St., Saint Petersburg 194044, Russia; 9Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies; 70 Leningradskaya St., Pesochnyy, o
Saint Petersburg 197758, Russia; 10Pskov Regional Oncology Dispensary; 15a Vokzal'naya St., Pskov 180000, Russia; 11Tula Regional Oncology Dispensary; 201A Plekhanova St., Tula 300040, Russia
Objective: to assess safety, responses rate and duration, progression-free and overall survival in patients with advanced urothelial carcinoma receiving vinflunine as second-line therapy in routine clinical practice, after additional patient recruitment.
Materials and methods. This retrospective observational multicenter study included medical data of 34patients with verified advanced urothelial carcinoma receiving vinflunine for tumor progression afterfirst-line chemotherapy in 11 Russian clinical centers from March 23, 2013 to June 3, 2017. The median age of the patients was 60 (44—81) years. ECOG performance status was 0 in 2 (5.9 %), ECOG 1 — in 21 (61.7 %), ECOG 2 — in 9 (26.5 %), and ECOG 3 — in 2 (5.9 %) patients. Visceral metastases were present in 14 (41.2 %), non-visceral — in 20 (58.8 %) cases. Anemia was recorded in 20 (58.8 %) patients. According to Bellmunt scale 2 (5.9 %) patients had none risk factors, 6 (17.6 %) had 1 risk factor, 18 (52.9 %) and 8 (23.5 %) had 2 and 3 risk factors, respectively. Initial vinflunine dosage was 320 mg/m2 in 6 (17.6 %) patients, 280 mg/m2 in 22 (64.8 %) or 250 mg/m2 in 6 (17.6 %). Patient received a median of 4 (1—10) cycles of therapy. Results. Adverse events (AE) were recorded in 33 (97.1 %) cases. The most frequent were general (70.6 %), hematologic (58.8 %), and gastrointestinal AE (41.1 %). Most AE were grades I—II and well-controlled. There were no deaths caused by adverse events. The best response was assessed as complete in 1 (2.9 %), partial — in 5 (14.7 %), stabilization — in 19 (55.9 %), and progression — in 9 (26.5 %) of the 34 patients. Complete response duration was 9.0 months, median partial response duration was 8.0 months (95 % confidence interval (CI) 5.5—13.0); median stabilization duration — 3.5 months (95 % CI 0.7—12.8). Median progression-free and overall survival were 3.9 (95 % CI 3.5-4.3) and 6.4 (95 % CI 0.1—17.0) months, respectively. Univariate analysis indicated that the low somatic ECOG status and the initial vinflunine dosage of250 mg/m2 had adverse impact on overall survival.
Conclusion. The efficacy and safety of vinflunine as second-line therapy forfirst-line chemotherapy-resistant advanced urothelial carcinoma in unselected patients are similar to the results of Phase III randomized trial and early results of the Russian observational study.
Key words: advanced urothelial carcinoma, second-line therapy, vinfluninel
JN CO
Введение
Уротелиальный рак чувствителен к химиотерапии. Доля пациентов, у которых регистрируются ответы на фоне монотерапии цитостатиками, невелика [1], однако некоторые комбинации, включая гемцитабин и цисплатин (GC), а также метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин (MVAC), позволяют добиться объективного ответа на лечение в 40—70 % случаев и обеспечивают увеличение выживаемости [2—6]. У абсолютного большинства пациентов с ответом на лечение в дальнейшем развивается прогрессирова-ние опухолевого процесса, в среднем, через 8 мес [7].
До недавнего времени на основании результатов исследования II фазы во 2-й линии терапии широко использовался дуплет доцетаксела с паклитакселом [8, 9]. Последние данные показали, что иммунотерапевти-
ческие агенты также способны увеличивать выживаемость пациентов, получавших химиотерапию, однако они активны только в 20 % случаев [10]. Винфлунин был зарегистрирован как препарат для 2-й линии терапии уротелиального рака на основании результатов исследования III фазы, доказавшего увеличение общей выживаемости (6,9 vs 4,3 соответственно; p = 0,04), а также частоты ответов (16 % vs 0 %; p = 0,0063), контроля над болезнью (41,1 % vs 24,8 %; p = 0,0024) и медианы беспрогрессивной выживаемости (3,0 мес vs 1,5 мес; p = 0,0012) по сравнению с лучшей поддерживающей терапией [11].
Ранее нашей исследовательской группой были опубликованы первые результаты применения вин-флунина в клинической практике у 25 неотобранных российских больных [12]. После дополнительного
ев
u
в* U
JN СО
набора пациентов мы провели повторный анализ токсичности, частоты и длительности ответов, беспрогрессивной и общей выживаемости у больных, получавших винфлунин в рутинной клинической практике по поводу распространенного переходно-клеточного рака мочевыводящих путей, резистентного к 1-й линии химиотерапии.
Материалы и методы
В продолжающееся ретроспективное наблюдательное многоцентровое исследование включены данные 34 больных верифицированным распространенным переходно-клеточным раком мочевыводящих путей, получавших винфлунин по поводу прогрессирования опухолевого процесса после проведения химиотерапии 1-й линии в период с 23.03.2013 по 03.06.2017 в 11 клинических центрах России. Медиана возраста составила 60 (44—81) лет. Соотношение мужчин и женщин — 4:1. Первичная опухоль локализовалась в мочевом пузыре у 28 (82,4 %), в почечной лоханке — у 6 (17,6 %) пациентов. Диагноз переходно-клеточного рака был верифицирован у всех 34 (100 %) больных. До начала терапии винфлунином первичная опухоль была полностью удалена 19 (55,9 %) пациентам, в том числе 5 (14,7 %) больным раком почечной лоханки; удаление метастазов переходно-клеточного рака выполнялось в 6 (17,6 %) случаях. В 15 (44,1 %) наблюдениях до химиотерапии проводилась дистанционная лучевая терапия (по радикальной программе — 8 (23,6 %), адъювантная — 6 (17,6 %), паллиативная — 1 (2,9 %)).
Все пациенты до назначения винфлунина получали химиотерапию, основанную на цисплатине (26 (76,4 %)), карбоплатине (4 (11,8 %)) и паклитаксе-ле или гемцитабине (4 (11,8 %). Одну линию предшествующей химиотерапии получили 19 (55,9 %), две — 11 (32,4 %), три - 1 (2,9 %), четыре - 3 (8,8 %) пациента. Максимальный ответ на ранее проводившуюся химиотерапию был расценен как полный у 3 (8,8 %), частичный — у 4 (11,8 %), стабилизация — у 17 (50,0 %), про-грессирование — у 10 (29,4 %) больных. Медиана длительности контроля за опухолью на фоне предшествующей химиотерапии (сумма полных, частичных ответов и стабилизаций опухолевого процесса) составила 7 (2—17) мес. У всех больных после ранее проводившейся химиотерапии зарегистрировано радиологи-чески подтвержденное прогрессирование опухолевого процесса.
В 2 (5,9 %) случаях терапия винфлунином проводилась по поводу местного рецидива рака мочевого пузыря, не подлежащего хирургическому лечению, в 32 (94,1 %) наблюдениях — при наличии метастазов. У большинства (27 (79,4 %)) больных имели место множественные метастазы. Одна локализация опухолевых очагов выявлена в 13 (38,2 %), более одной — в 21 (61,8 %) случае. Висцеральные метастазы имелись
у 14 (41,2 %), не висцеральные — у 20 (58,8 %) пациентов. Чаще всего диагностировались метастазы в лимфатические узлы различных групп (18 (52,9 %)), кости (16 (47,1 %)) и легкие (11 (32,4 %)). У 29 (85,3 %) пациентов опухолевые очаги являлись измеряемыми. На момент начала терапии винфлунином соматический статус был расценен как ECOG 0 у 2 (5,9 %), ECOG 1 - у 21 (61,7 %), ECOG 2 - у 9 (26,5 %), ECOG 3 -у 2 (5,9 %) больных. Анемия зарегистрирована в 20 (58,8 %) случаях. Количество факторов риска по шкале J. Bellmunt составляло 0 у 2 (5,9 %), 1 - у 6 (17,6 %), 2 - у 18 (52,9 %), 3 - у 8 (23,5 %) пациентов (табл. 1).
Всем 34 пациентам проводилась терапия винфлунином. Стартовая доза препарата рассчитывалась согласно инструкции и равнялась 320 мг/м2 (6 (17,6 %)), 280 мг/м2 (22 (64,8 %)) или 250 мг/м2 (6 (17,6 %)). Медиана количества циклов терапии составила 4 (1-10).
Медицинские данные пациентов были формализованы в виде электронных таблиц. Продолжительностью жизни без прогрессирования считали период от начала терапии винфлунином до даты регистрации прогрессирования заболевания или смерти пациента от переходно-клеточного рака. Общую продолжительность жизни рассчитывали от начала терапии винфлу-нином до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Ответ на лечение оценивался лечащим врачом; при наличии измеряемых опухолевых очагов - по критериям Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 [13]. Объективным ответом считали полный или частичный ответ, контролем над опухолью - полный, частичный ответы и стабилизацию заболевания в течение 3 мес и более. Нежелательным явлением считался любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникшие у участвующего в исследовании пациента после начала терапии винфлунином. Степень тяжести нежелательных явлений оценивалась согласно Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v. 4.0 [14].
Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов с использованием коммерчески доступного блока статистических программ. Общую и беспрогрессивную выживаемость оценивали по методу Каплана-Майе-ра, различия выживаемости определяли с помощью log-rank-теста.
Результаты
На момент окончания сбора медицинских данных в июне 2017 г. 32 (94,1 %) пациента закончили терапию винфлунином, 2 (5,9 %) больных продолжали лечение. У 24 (70,5 %) пациентов зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса, 11 (32,4 %) больных умерли (10 (29,4 %) - от прогрессирования переходно-клеточного рака, 1 (2,9 %) -
Таблица 1. Характеристика больных распространенным переходно-клеточным раком мочевыводящих путей, получающих винфлунин после прогрессирования на фоне 1-й линии химиотерапии (n = 34) Table 1. Characteristics of advanced urothelial carcinoma patients (n = 34) received second-line vinflunine
Характеристика Characteristics
Пол: Gender: мужской male
женский female
Локализация первичной опухоли: Site of the primary tumor мочевой пузырь bladder лоханка kidney pelvis
Радикальное удаление первичной опухоли Radical removal of the primary tumor
Предшествующая лучевая терапия Prior radiotherapy
Предшествующая химиотерапия: Prior chemotherapy: основанная на цисплатине cisplatin-based
основанная на карбоплатине
carboplatin-based
паклитаксел
paclitaxel
Количество опухолевых очагов: Number of tumor foci: солитарные solitary
множественные multiple
%
27 79,4 7 20,6
28 82,4
6 17,6
19 55,9
15 44,1
26 76,4 4 11,8 4 11,8
7 20,6
27 79,4
Число локализаций опухолевых очагов: Number of sites of tumor foci:
1 13 38,2
>1 21 61,8
Локализация опухолевых очагов: Site of tumor foci:
кости 16 47,1 bones
тазовые лимфатические узлы 15 44,1 pelvic lymph nodes
легкие 11 32,4 lungs
забрюшинные лимфатические узлы 7 20,6 retroperitoneal lymph nodes
печень 6 17,7 liver
местный рецидив 4 11,8 local recurrence
мягкие ткани 2 soft tissues
медиастинальные лимфатические узлы 2 mediastinal lymph nodes
паховые лимфатические узлы 1 inguinal lymph nodes
ECOG:
0 2 5,9
1 21 61,7
2 9 26,5
3 2 5,9
A™* 20 58,8 Anemia
Число факторов риска по шкале J. Bellmunt [11]:
Number of Bellmunt risk factors [11]:
0 2 5,9
1 6 17,6
2 18 52,9
3 8 23,5
5,9 5,9 2,9
CS
u
et u
JN CO
n
от других причин, с метастазами). Медиана продолжительности завершенной терапии винфлунином составила 2,9 (1—18) мес.
Нежелательные явления были зарегистрированы у 33 (97,1 %) пациентов, достигли III степени тяжести у 12 (35,3 %) больных и в большинстве случаев хорошо поддавались коррекции. Единственным осложнением IV степени тяжести являлась анемия (1 (2,9 %)). Смертей, обусловленных нежелательными явлениями на фоне терапии винфлунином, не было.
Наиболее распространенными видами токсичности являлись общая (70,6 %), гематологическая (58,8 %) и гастроинтестинальная (41,1 %). Проявления общей токсичности включали астению (24 (70,6 %)), ми-алгию (6 (17,6 %)), снижение массы тела (5 (14,7 %)) и отеки (5 (14,7 %)). Гематологическая токсичность была представлена анемией (20 (58,8 %)), нейтропе-нией (13 (38,2 %)) и тромбоцитопенией (8 (23,5 %)).
Фебрильная нейтропения развилась у 2 (5,9 %) пациентов. Основными нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта были тошнота (14 (41,1 %)) и запоры (14 (41,1 %)), отмечен 1 (2,9 %) случай стоматита. В 2 (5,9 %) случаях зарегистрирована крапивница после введения винфлунина. У 1 (2,9 %) пациента развилась пневмония на фоне нейтропении II степени. В 1 (2,9 %) наблюдении бурный распад опухоли на фоне терапии винфлунином сопровождался гипертермией. У 3 (8,8 %) пациентов зарегистрированы нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, которые могли быть связаны с терапией винфлунином (артериальная гипертензия (2 (5,9 %)), снижение фракции выброса левого желудочка (1 (2,9 %)) (табл. 2).
Редукция дозы препарата потребовалась в 2 (8,0 %) случаях, отмена лечения произведена 1 (4,0 %) больному из-за анемии IV степени тяжести.
Таблица 2. Нежелательные явления на фоне терапии винфлунином у больных распространенным переходно-клеточным раком мочевыводящих путей после прогрессирования на фоне 1-й линии химиотерапии
Table 2. Therapy-related adverse events in advanced urothelial carcinoma patients (n = 34) received second-line vinflunine
Вид токсичности Нежелательное явление Всего, n (%) I—II степени, n (%) III степени, n (%)
Adverse event Total, n (%) Grade I-II, n (%) Grade III, n (%)
Анемия Anemia 20 (58,8) 16 (47,0) 4 (11,8) ***
Гематологическая Нейтропения Neutropenia 13 (38,2) 4 (11,8) 9 (26,4)
Hematologic Фебрильная нейтропения Febrile neutropenia 2 (5,9) - 2 (5,9)
Тромбоцитопения Thrombocytopenia 8 (23,5) 8 (23,5) 0 (0)
Лабораторная Laboratory Повышение уровня панкреатической амилазы Elevated pancreatic amylase level 1 (2,9) 1 (2,9) 0 (0)
Астения Asthenia 24 (70,6) 24 (70,6) 0 (0)
Общая Миалгия Myalgia 6 (17,6) 6 (17,6) 0 (0)
Overall Отеки Edemas 5(14,7) 5(14,7) 0 (0)
Снижение массы тела Weight loss 5(14,7) 5(14,7) 0 (0)
Аллергическая реакция Allergic reaction 2 (5,9) 2 (5,9) 0 (0)
Иммунная Immune Инфекция Infection 1 (2,9) 0 (0) 1 (2,9)
Лихорадка* Fever* 1 (2,9) 1 (2,9) 0 (0)
Сердечно-сосудистая Артериальная гипертензия Hypertension 2 (5,9) 0 (0) 2 (5,9)
Cardiovascular Левожелудочковая недостаточность** Left ventricular failure** 1 (2,9) 0 (0) 1 (2,9)
Запор Constipation 14 (41,1) 13 (38,2) 1 (2,9)
Гастроинтестинальная Gastrointestinal Тошнота Nausea 14 (41,1) 13 (38,2) 1 (2,9)
Стоматит Stomatitis 1 (2,9) 0 (0) 1 (2,9)
ев
u <
u
JN CO
*Связана с распадом опухоли. **Снижение фракции выброса до 50 %. ***У 1 больного IV степени тяжести. *Related to tumor lysis. **A decrease in ejection fraction to 50 %. ***One patient with Grade IV.
Наилучший ответ на лечение расценен как полный у 1 (2,9 %), частичный — у 5 (14,7 %), стабилизация — у 19 (55,9 %), прогрессирование — у 9 (26,5 %) из 34 больных. Контроль за опухолью достигнут у 25 (73,5 %) пациентов. Из 29 больных с измеряемыми очагами полный ответ зарегистрирован в 1 (3,5 %),
частичный — в 5 (17,2 %), стабилизация — в 16 (55,2 %), прогрессирование — в 7 (24,1 %) случаях. Длительность полного ответа составила 9 мес, медиана длительности частичного ответа — 8,0 (95 % доверительный интервал (ДИ) 5,5—13,0) мес, медиана длительности стабилизации — 3,5 (95 % ДИ 0,7—12,8) мес, медиана
времени контроля над болезнью — 5,0 (95 % ДИ 0,7— 13,5) мес.
Медиана беспрогрессивной (рис. 1) и общей (рис. 2) выживаемости всех 34 больных составила 3,9 (95 % ДИ 3,5—4,3) и 6,4 (95 % ДИ 0,1—17,0) мес соответственно. При однофакторном анализе отмечено значимое снижение медианы общей выживаемости по мере ухудшения исходного соматического статуса (БСОО 0 — 1 — не достигнута, БСОО 2 — 5,3 мес, БСОО 3 — 1,7 мес; р <0,0001) (рис. 3), а также при использовании низкой стартовой дозы винфлунина (стартовая доза 280 или 320 мг/м2 — 17,3 мес, 250 мг/м2 — 6,0 мес; р = 0,019) (рис. 4). Кроме того, обращает на себя внимание недостоверное снижение общей выживаемости у пациентов с неудаленной первичной опухолью (с 17,3 до 6,4 мес; р = 0,733). Мы не выявили влияния на общую выживаемость локализации первичной опухоли, числа и локализации метастазов, применения цисплатина в 1-й линии терапии, анемии до начала терапии винфлунином, а также группы прогноза по I. БеИшиМ (табл. 3).
Обсуждение
Повторный анализ результатов применения вин-флунина во 2-й линии терапии распространенного уротелиального рака после дополнительного набора пациентов в российское наблюдательное исследование подтвердил полученные ранее данные,
1,0 ■
0,8
0,6 -
g 0,4
В
О
0,2
0,0
ев
и
et и
JN СО
1-1-Г
10 15 20 25 Время, мес / Time, months
30
Рис. 2. Общая выживаемость больных распространенным переходно-клеточнымраком мочевыводящих путей, получающих винфлунин после прогрессирования на фоне 1-й линии химиотерапии Fig. 2. Overall survival in in advanced urothelial carcinoma patients received vinflunine as second-line chemotherapy
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
Жив без прогрессирования / Alive without progression
H— Прогрессирование / Progression
\
0,0
-г
0 5 10 15 20
Время до прогрессирования, мес / Time to progression, months
Рис. 1. Беспрогрессивная выживаемость больных распространенным переходно-клеточным раком мочевыводящих путей, получающих винфлунин после прогрессирования на фоне 1-й линии химиотерапии
Fig. 1. Progression-free survival in advanced urothelial carcinoma patients received vinflunine as second-line chemotherapy
В б
О
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
р = 0,0001
ECOG 0-1, жив / alive ECOG 2, жив / alive ECOG 3, жив / alive ECOG 0-1, умер / dead ECOG 2, умер / dead ECOG 3, умер / dead
10 15 20 Время, мес / Time, months
25
-r-
30
Рис. 3. Общая выживаемость больных распространенным переходно-клеточным раком мочевыводящих путей, получающих винфлунин после прогрессирования на фоне 1-й линии химиотерапии в зависимости от соматического статуса ECOG
Fig. 3. Overall survival in advanced urothelial carcinoma patients received vinflunine as second-line chemotherapy according to ECOG performance status
0
5
0
CS
u
■SI
u
JN CO
1,0,-
§ 0,8.-
O 0,6.
S 0,4 и ж
J 0,2'
0,0
\
-w-
р = 0,019
Доза 280 или 320 мг/м2, жив / Dose of280 or 320 mg/m2, alive Доза 250 мг/м2, жив / Dose of250 mg/m2, alive Доза 280 или 320 мг/м2, умер / Dose of280 or 320 mg/m2, dead Доза 250 мг/м2, умер / Dose of250 mg/m2, dead
10 15 20 Время, мес I Time, months
25
-F—
30
Рис. 4. Общая выживаемость больных распространенным переходно-клеточным раком мочевыводящих путей, получающих винфлунин после прогрессирования на фоне 1-й линии химиотерапии в зависимости от стартовой дозы препарата
Fig. 4. Overall survival in advanced urothelial carcinoma patients received vinflunine as second-line chemotherapy according to vinflunine initial dosage
свидетельствующие об эффективности и безопасности данного препарата.
Пациенты, включенные в нашу серию наблюдений, невыгодно отличались от больных, отобранных для III фазы клинических исследований винфлунина: в 44,1 % случаев лечению предшествовало более 1 линии химиотерапии, в 32,4 % наблюдений соматический статус соответствовал ECOG 2—3. Тем не менее медиана количества циклов терапии у наших больных была несколько выше, чем в регистрационном исследовании (4 и 3 соответственно) [11], что, на наш взгляд, косвенно свидетельствует о хорошей переносимости препарата. Более того, 17,6 и 64,8 % пациентов получали винфлунин в стартовой дозе 320 и 280 мг/м2 соответственно, т. е. дозовый режим практически соответствовал опубликованным данным работы J. Bellmunt (2009) [11].
Частота объективных ответов в нашей серии составила 17,6 %, контроль за опухолью достигнут у 73,5 % больных. После дополнительного набора пациентов эти показатели по-прежнему не уступают результатам исследования III фазы (16 и 41 % соответственно) [11] и сходны c данными других ретроспективных исследований (22,0—24,4 и 65,7 % соответственно) [15-17].
Частота и структура нежелательных явлений после включения новых больных не претерпели принципиаль-
ных изменений. Профиль токсичности винфлунина, отмеченный в нашей работе, соответствовал регистрационным данным. Несмотря на высокую частоту (97,1 %) всех нежелательных явлений, надо подчеркнуть, что большинство из них имели I—II степени тяжести и хорошо контролировались. Редукция дозы и отмена винфлунина из-за токсичности потребовались только 2 и 1 пациенту из нашей серии соответственно.
Частота гематологической токсичности осталась низкой. Доля нейтропении III—IV степени тяжести была ниже, чем в рандомизированном исследовании (26,4 и 50,0 % соответственно) и больше перекликалась с данными других ретроспективных серий (1,3— 17,2 %) [15, 17, 20]. Фебрильная нейтропения развилась только у 2 (5,9 %) наших пациентов, в то время как частота этого нежелательного явления в работе J. Bellmunt (2009) достигла 6,0 % [11]. Частота гастро-интестинальной токсичности в нашей серии также оказалась низкой: запоры и рвота III степени тяжести были отмечены у 2,9 % пациентов каждое. Не исключено, что это связано с профилактикой данных нежелательных явлений в широкой практике. Переносимость винфлунина со стороны органов пищеварения в нашей работе оказалась несколько лучше, чем в регистрационном исследовании [11] и соответствует результатам других ретроспективных серий [15, 17, 18]. Подобные различия данных регистрационного и наблюдательных исследований могут свидетельствовать о накоплении опыта и оптимизации профилактики и коррекции нежелательных явлений, развивающихся на фоне терапии винфлунином.
После дополнительного набора пациентов в наблюдательное исследование медиана беспрогрессивной и общей выживаемости наших больных практически не изменились по сравнению с ранее опубликованными результатами (3,9 и 3,7 мес соответственно; 6,4 и 6,5 мес соответственно) [12]. Эти данные по-прежнему соответствуют результатам регистрационного исследования (3,0 и 6,5 мес соответственно) [11] и других ретроспективных серий наблюдений (3,9—4,9 и 7,0-10,0 мес) [15-20].
По данным регистрационного исследования, наличие висцеральных метастазов, низкий соматический статус (ECOG >0) и анемия (уровень гемоглобина <10 г/л) являются факторами неблагоприятного прогноза общей выживаемости больных цисплатинрези-стентным переходно-клеточным раком мочевыводящих путей [11]. Небольшие размеры нашей выборки по-прежнему не позволяют нам валидировать данную модель. Однако даже в этой небольшой серии наблюдений нам удалось подтвердить значимое влияние соматического статуса на общую выживаемость, что подчеркивает необходимость своевременного начала 2-й линии терапии. Аналогичные данные получены D. Castellano и соавт. (2014) [15].
0
5
Таблица 3. Выживаемость больных распространенным переходно-клеточным раком мочевыводящих путей, получающих винфлунин после прогрессирования на фоне 1-й линии химиотерапии, мес Table 3. Survival of advanced urothelial carcinoma patients received vinflunine as second-line chemotherapy (months)
Наличие первичной опухоли:
Presence of primary tumor: полностью удалена completely removed нет not
Предшествующая химиотерапия:
Prior chemotherapy: основанная на цисплатине cisplatin-based не основанная на цисплатине non-cisplatin-based
17,3 (0,0-4,2) 6,4 (4,6-8,3)
6,4 (0,0-16,9) 5,2 (1,5-9,0)
Группа GrouD Медиана выживаемости (95 % доверительный интервал) p
Median survival (95 % confidence interval)
Все больные, беспрогрессивная All patients, progression-free 3,9 (3,5-4,3) -
Все больные, общая All patients, overall 6,4 (0,0-17,0) -
Подгруппы больных, общая
Patient subgroups, overall
Локализация первичной опухоли: Site of primary tumor: мочевой пузырь bladder почечная лоханка pelvis 6,4 (6,3-6,7) Не достигнута Not achieved 0,275
0,733
0,814
Число опухолевых очагов: Number of tumor foci: солитарные solitary множественные multiple 3,8 (0,6-6,9) 6,4 (0,0-15,7) 0,772
Число локализаций опухолевых очагов: Number of sites of tumor foci: 1 >1 Не достигнута Not achieved 6,4 (4,5-8,5) 0,532
Локализация метастазов: Site of metastases: кости, лимфатические узлы bones, lymph nodes висцеральные visceral 17,3 (4,8-29,7) 6,3 (3,9-8,8) 0,832
ECOG: 0-1 2 3 Не достигнута Not achieved 5,3 (2,1-8,4) 1,7 (0,0-1,8) <0,0001
Анемия: Anemia Нет No Да Yes 17,2 (5,2-29,3) 6,5 (4,6-8,4) 0,934
Число факторов риска по шкале J. Bellmunt [11]: Number of Bellmunt risk factors [11]: 0 1 2 3 Не достигнута Not achieved 6,5 (3,5-9,5) 17,3 (7,0-14,9) 6,3 (3,1-19,1) 0,989
Стартовая доза винфлунина: Initial vinflunine dosage: 320 или 280 мг/м2 320 or 280 mg/m2 250 мг/м2 250 mg/m2 17,3 (12,2-23,8) 6,0 (2,9-7,1) 0,019
CS
u <
u
JN CO
Также мы отметили достоверное снижение медиа -ны общей выживаемости при использовании стартовой дозы винфлунина 250 мг/м2 по сравнению с дозами 280 и 350 мг/м2 (6,0 и 17,3 мес соответственно; р = 0,019). Сходные результаты получены M. Retz и соавт. (2015), выявившими значимое преимущество общей выживаемости при увеличении стартовой дозы препарата, однако в работе этих авторов пограничной была доза 280 мг/м2 (медиана 10,4 и 4,5 мес соответственно; р = 0,016) [18].
Даже после увеличения числа больных, включенных в исследование, мы не получили подтверждение прогностической значимости локализации и удаления первичной опухоли.
Основными недостатками нашей работы являются: ретроспективный набор пациентов, малая выборка, отсутствие контрольной группы и рутинная локальная оценка эффекта и токсичности. Тем не менее большая доля больных с висцеральными метастазами и низким соматическим статусом, получавших интенсивное предшествующее лечение, в том числе комбинированное, отражает истинную структуру общей популяции пациентов с распространенным переходно-клеточным раком мочевыводящих путей. Результаты, полученные после увеличения выборки исследования, соответствуют ранее опубликованным нами данным [12] и сходны с результатами других ретроспективных серий [15—17]. Это подтверждает воспроизводимость
CS
полученных в регистрационном исследовании показателей эффективности и безопасности винфлунина в широкой практике.
Заключение
Данное наблюдательное исследование подтвердило эффективность винфлунина у неотобранных больных
распространенным уротелиальным раком, резистентным к цисплатину, и продемонстрировало удовлетворительный профиль безопасности препарата. Клинические преимущества винфлунина лучше всего реализуются у пациентов с хорошим и удовлетвори -тельным соматическим статусом при использовании стартовой дозы 280—350 мг/м2.
U
et
U
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
JN СО
1. Bellmunt J., Albiol S. New chemotherapy combinations for advanced bladder cancer. Curr Opin Urol 2001;11:517-22. PMID: 11493774.
2. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I. et al. Methotrexate, vinblastine, doxo-rubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the uro-thelium. Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer 1989;64(12):2448-58.
3. Yafi F.A., North S., Kassouf W. First- and second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma of the bladder. Curr Oncol 2011;18 (1):25-34. PMID: 21331269.
4. Von der Maase H., Sengelov L., Roberts J.T. et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23(21):4602-8. DOI: 10.1200/JC0.2005.07.757. PMID: 16034041.
5. Boutan-Laroze A., Mahjoubi M., Droz J.P. et al. M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for advanced carcinoma of the bladder. The French Federation of Cancer Centers experience. Eur J Cancer 1991;27:1690-4. PMID: 1782084.
6. Igawa M., Ohkuchi T., Ueki T. et al. Usefulness and limitations of methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin for the treatment of advanced urothelial cancer. J Urol 1990;144(3):662-5. PMID: 2388322.
7. Clark P.E., Agarwal N., Biagioli M.C. Bladder cancer. J Natl Compr Canc Netw 2013;11(4):446-75.
8. Sonpavde G., Sternberg C.N., Rosenberg J.E. et al. Second-line systemic therapy and emerging drugs for metastatic transitional-cell carcinoma of the urothe-lium. Lancet Oncol 2010;11(9):861-70. DOI: 10.1016/S1470-2045(10) 70086-3. PMID: 20537950.
9. McCaffrey J. A., Hilton S., Mazumdar M. et al. Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional-cell carcinoma. J Clin Oncol 1997;15(5):1853-7. DOI: 10.1200/JC0.1997.15.5.1853. PMID: 9164195.
10. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a singlearm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387 (10031):1909-20.
DOI: 10.1016/S0140-6736(16) 00561-4. PMID: 26952546.
11. Bellmunt J., Théodore C., Demkov T.
et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009; 27(27):4454-61. DOI: 10.1200/JCO. 2008.20.5534. PMID: 19687335.
12. Волкова М.И., Черняев В.А., Матвеев В. Б. и др. Эффективность
и безопасность винфлунина во 2-й линии терапии у больных распространенным переходно-клеточным раком мочевых путей в клинической практике Онкоурология 2016;12(3):74-81. [Volkova M.I., Chernyaev V. A., Matveev V.B. et al. The efficacy and safety of vinflunine in second-line therapy of patients with disseminated transitional cell carcinoma of the urinary tract in clinical practice. Onkourologiya = Cancer Urology 2016;12(3):74-81. (In Russ.)].
13. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;4 (2) 5:228-47.
DOI: 10.1016/j.ejca.2008.10.026. PMID: 19097774.
14. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelop-ment/electronic_applications/ctc.htm.
15. Castellano D., Puente J., de Velasce G. Safety and effectiveness of vinflunine
in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract after failure of one platinum-based systemic therapy in clinical practice. BMC Cancer 2014;14:779.
DOI: 10.1186/1471-2407-14-779. PMID: 25342282.
16. Hegele A., de Geeter P., Goebell P. et al. Vinflunine in routine practice for
the treatment of advanced or metastatic urothelial cell carcinoma in Germany. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 2):669.
17. Medioni J., Guillot A., Spaeth D. et al. Historical data in real life from patients treated by vinflunine for an advanced or metastatic urothelial carcinoma: Results of the CURVE study. Eur J Cancer 2013; Suppl 2:646-7.
18. Retz M., de Geeter P., Goebell P.J. et al. Vinflunine in routine clinical practice for the treatment of advanced or metastatic urothelial cell carcinoma - data from
a prospective, multicenter experience. BMC Cancer 2015;15:455. DOI: 10.1186/s12885-015-1434-3. PMID: 26040470.
19. Serrate C., Pouessel D., Gauthier H. et al. Vinflunine for the treatment of metastatic transitional cell carcinoma: recent evidence from clinical trials and observational studies. Clin Invest 2014;4(4):305-1.
20. Hussain S.A., Ansari J., Huddart R. et al. VICTOR: Vinflunine in advanced metastatic transitional cell carcinoma
of the urothelium: A retrospective analysis of the use of vinflunine in multi-centre real life setting as second line chemotherapy through Free of Charge Programme for patients in the UK and Ireland. Int J Oncol 2017;50(3):768-72. DOI: 10.3892/ijo. 2017.3847. PMID: 28098864.
Статья поступила: 08.08.2017. Принята в печать: 25.08.2017. Article received: 08.08.2017. Accepted for publication: 25.08.2017.
