CC BY
36
Р01: 10.31556/2219-0678.2019.35.1.087-102
Фармакоэкономический анализ применения винфлунина у пациентов с уротелиальным переходно-клеточным раком, резистентным к режимам на основе платины
С.В. Недогода1, В.А. Рогов12, А.С. Саласюк1, М.Ю. Фролов12
1 Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России, Россия
2 Волгоградский медицинский научный центр, Волгоград, Россия
Цель: провести оценку экономических последствий применения винфлунина в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) при лечении больных уротелиальным переходно-клеточным раком (УПКР), при неэффективности химиотерапии цисплатин-содержащей комбинацией препаратов и невозможности применения иммуноонкологических препаратов.
Методология. Оценка экономических последствий проведена с использованием анализа «затраты-эффективность» ианализа влияния на бюджет. Расчет затрат проводился в модели, разработанной в программе Microsoft Excel 2010.
Результаты. Применение винфлунина в сочетании с НПТ во второй линии химиотерапии УПКР, по сравнению с использованием только НПТ, увеличивает продолжительность жизни пациентов - общая выживаемость (ОВ) при применении винфлунина +НПТ составила 6,9 мес., только НПТ - 4,3 мес. Объем дополнительных затрат для достижения одной единицы эффективности (ICER) при использовании винфлунина в сочетании с НПТ составил 190 920 руб. за один добавленный месяц жизни, что на 61,7% ниже по сравнению с референтным ICER для пембролизумаба (препарат, включен в перечень ЖНВЛП). В результате анализа «влияния на бюджет» показано, что использование терапии с применением винфлунина требует дополнительных финансовых затрат на курс лечения в размере 49 639 191руб. (57,76%) за первый год, 138 516 980 руб. (80,03%) за второй год и 263 841 866 руб. (88,91%) за третий год анализируемого внедрения винфлунина в структуру лекарственного обеспечения пациентов с УПКР в РФ, исходя из расчета потребности для 586 пациентов в год.
Вывод. На основании проведенного анализа было показано, что терапия комбинацией винфлунина с НПТ является затратно-эффективной и предпочтительной альтернативой в сравнении с НПТ для лечения больных уротелиальным переходно-клеточным раком, при неэффективности химиотерапии цисплатинсодержащей комбинацией препаратов и невозможности применения иммуноонкологических препаратов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: уротелиальный переходно-клеточный рак, поддерживающая терапия, химиотерапия, винфлунин, анализ влияния на бюджет, анализ «затраты-эффективность».
Для цитирования: Недогода С.В., Рогов В.А., Саласюк А.С., Фролов М.Ю. Фармакоэкономический анализ применения винфлунина у пациентов с уротелиальным переходно-клеточным раком, резистентным к режимам на основе платины. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2019; 1(35): 87-102. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.35.1.087-102
87
Pharmacoeconomic Analysis of Vinflunine in Patients With Urothelial Transitional Cell Carcinoma Resistant to Platinum-Based Regimens
S.V. Nedogoda1, V.A. Rogov12, A.S. Salasyuk1, M.Yu. Frolov12
1 Volgograd State Medical University, Russia
2 Volgograd Medical Research Center, Volgograd, Russia
Aim. To assess the economic outcomes of using vinflunine in combination with the best supportive therapy (BST) in the treatment of patients with urothelial transitional cell carcinoma (UTCC) and ineffectiveness of chemotherapy with a cisplatin-containing combination of drugs and the inability to use immuno-oncological drugs.
Methods. The economic impact assessment was carried out using cost-effectiveness analysis and budget impact analysis. Cost-effectiveness and budget impact analyses were performed in Microsoft Excel models.
Results. The use of vinflunine in combination with BST in the second-line chemotherapy of UTCC, compared with using BST only, increases the life expectancy of patients - overall survival (OS) with vinflunine + BST was 6.9 months, only with BST was 4.3 months. The amount of additional costs to achieve one unit of efficiency (ICER) when using vinflunine in combination with BST amounted to 190 920 rubles for one added month of life, which is 61.7% lower compared to the reference ICER for pembrolizumab (the drug is included in the drug list). As a result of the analysis of the "impact on the budget", it was shown that the use of therapy with vinflunine requires additional financial costs for a course of treatment in the amount of 49 639 191 руб.
(57,76%) for the first year, 138 516 980 руб. (80,03%) for the second year and 263 841 866 руб. (88,91%) for the third year of the analyzed introduction of vinflunine into the structure of drug provision for patients with UTCC in the Russian Federation, based on the calculation of the need for 586 patients per year.
Conclusion. Based on the analysis, it was shown that therapy with vinflunine combination with BST is a cost-effective and preferred alternative compared to BST for treating patients with urothelial transitional cell carcinoma and ineffectiveness of chemotherapy with a cisplatin-containing combination of drugs and the inability to use immuno-oncological drugs.
KEYWORDS: urothelial transitional cell carcinoma, vinflunin, chemotherapy, maintenance therapy, budget impact analysis, cost-effectiveness analysis.
For citations: Nedogoda S.V., Rogov V. A., Salasyuk A.S., Frolov M.Yu. Pharmacoeconomic Analysis of Vinflunine in Patients With Urothelial Transitional Cell Carcinoma Resistant to Platinum-Based Regimens. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2019; 1(35): 87-102. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.35.1.087-102
ВВЕДЕНИЕ
Уротелиальный переходно-клеточный рак (УПКР) представляет серьезную медицинскую проблему во всем мире. Согласно эпидемиологическим данным, включенным в статистический бюллетень «Состояние онкологической помощи населению России» и «Заболеваемость ЗНО в России» [1], рак мочевого пузыря (РМП) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований. Количество пациентов с диагнозом «Злокачественное новообразование (ЗНО) мочевого пузыря» (С67), состоявших на учете на конец 2017 года, составило 108 648 человек. Поставлены на учет в 2017 году - 16 633 человека, из них с IV стадией заболевания 9,9% [1]. В структуре онкологической заболеваемости населения России РМП занимает 8-е место среди мужчин и 18-е - среди женщин. На I—II стадию приходилось 57,4% пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом, на II—III — 26,8%, на IV — 11,4%. gg По возрастному составу преобладают пациенты старше
- 60 лет (78,4%). Средний возраст заболевших мужчин —
65,7 лет, женщин — 69,2 лет. В структуре всей онкологической заболеваемости на долю РМП приходится 4,5% случаев. Из них у 20,8—32,6% пациентов возникают отдаленные метастазы [1; 2].
В Москве 8 февраля 2019 года состоялось заседание экспертного совета, организованное «Российским обществом клинической онкологии», по вопросам тактики применения препарата винфлунин и наилучшей поддерживающей терапии при неоперабельном местно-распространенном и метастатическом уротелиальном раке под председательством член-корреспондента РАН Матвеева В.Б. [3].
На экспертном совете обсуждались результаты клинических исследований системной терапии больных распространенным уротелиальным раком.
В данной группе пациентов доминируют мужчины пожилого и старческого возраста, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, нередко страдающие хронической мочевой инфекцией и имеющие нарушение оттока мочи из верхних мочевыводящих путей, сопровождающееся снижением почечной функции. Стандартным подходом к первой линии терапии местно-распро-страненного и метастатического уротелиального рака являются комбинированные режимы химиотерапии, основанные на препаратах платины [1—3]. Однако около 50% больных данной категории не получают специфического противоопухолевого лечения (проведение
химиотерапии с включением цисплатина), по причине плохого соматического статуса [3].
Альтернативой химиотерапии при распространенном уротелиальном раке является иммунотерапия ингибиторами белка программируемой клеточной смерти (PD-1) или его лиганда 1 типа (PD-L1) [1-3]. В первой линии терапии у больных с противопоказаниями к применению цисплатина на основании результатов исследований II фазы зарегистрированы атезолизумаб (анти-PD-Ll) и пембролизумаб (анти-PD-l), использование которых рекомендовано только у пациентов с гиперэкспрессией PD-L1, подтвержденной тест-системами Ventana PD-L1 (SP142) Assay (> 5%) и Dako PD-L1 IHC22C3 PharmDxAssay (> 10%) соответственно [3]. Во второй линии терапии после режимов, основанных на препаратах платины, зарегистрированы пембролиз-умаб (анти-PD-l, III фаза), атезолизумаб (анти-PD-Ll, III фаза) и ниволумаб (анти-PD-l, II фаза). Частота общего ответа (ЧОО) на фоне терапии ингибиторами PD-1/PD-L1 составляет 13,4-21,1%, медиана общей выживаемости (ОВ) - 8,6-10,3 месяца; частота НЯ 3-4 степени тяжести 15-17,5% [4]. Пембролизумаб -единственный препарат данной группы с доказанным преимуществом ОВ по сравнению с химиотерапией доцетакселом, гемцитабином или винфлунином [5]. Несмотря на увеличение ЧОО и ОВ на фоне иммунотерапии по мере увеличения экспрессии PD-L1 в опухоли, значимых различий ОВ в зависимости от статуса PD-L1 не было выявлено ни в одном исследовании, поэтому PD-L1 тестирование для назначения анти-PD-1/PD-L1 агентов во второй линии лечения, в настоящее время, не является обязательным [3].
На сегодняшний день винфлунин (торговое наименование Жавлор) является единственным цитостатиче-ским препаратом второй линии химиотерапии, который продемонстрировал свое преимущество над наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) в рандомизированном исследовании третьей фазы [6]. Цитостатическое действие препарата, связано с ингибированием полимеризации тубулина в процессе клеточного митоза.
Данный препарат продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с НПТ в отношении частоты объективных ответов (ЧОО) (8,6% vs. 0%, р = 0,0063), медианы беспрогрессивной выживаемости (БПВ) (3,0 vs. 1,5 месяца, р = 0,0012) и общей выживаемости (ОВ) (6,9 vs. 4,3 месяца, р = 0,0403). Факторами риска ОВ являлись ECOG > 1, метастазы в печень и анемия. Винфлунин хорошо переносился
больными. Наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ) 3-4 степени тяжести были ней-тропения (50%), слабость (19,3%) и запоры (16,1%); фе-брильная нейтропения была зарегистрирована у 6,0% пациентов [6]. В исследовании IV фазы (n = 750) результаты применения винфлунина оказались лучше, чем в III фазе клинических испытаний: ЧОО - 19%, медиана ОВ - 6,9 месяца. Частота нейтропений 3-4 степени тяжести колебалась от 1% до 23% при частоте фе-брильных нейтропений 0-3%, запоров - от 5% до 22%, слабости - от 1% до 36% [6-15].
На настоящий момент винфлунин включен в клинические рекомендации Ассоциации онкологов России, Российского общества онкоурологов, Российского общества урологов, Российского общества клинической онкологии (КР 11/1) 2018 г., как препарат, рекомендованный при неэффективности химиотерапии циспла-тин-содержащей комбинацией препаратов и невозможности применения иммуноонкологических препаратов для лечения больных с УПКР [16].
На основании вышеизложенного экспертным советом в Резолюции была определена тактика второй линии терапии распространенного уротелиального рака у больных, получавших химиотерапию, основанную на препаратах платины, или невозможности применения анти-PD-1/PD-L1 агентов - пембролизумаба, атезолиз-умаба и ниволумаба, возможно назначение винфлуни-на [3]. Винфлунин показан пациентам с удовлетворительным соматическим статусом, без метастазов в печени и анемии или с одним из перечисленных факторов риска. Критериев селекции кандидатов для иммунотерапии, имеющих высокий уровень доказательности, нет. У пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 предпочтение должно отдаваться иммунотерапии, у больных с PD-L1-негативными опухолями - винфлунину. В регистрационных исследованиях при метастатическом уротелиальном раке низкий уровень экспрессии PD-L1 встречался у 35-68% больных [17-23]. В третьей линии лечения больных, получивших анти-PD-1/PD-L1 агенты, следует использовать винфлунин. При винфлу-нин-резистентных опухолях целесообразно назначение иммунотерапии. Пациенты с ECOG > 2 являются кандидатами для наилучшей поддерживающей терапии [3].
В связи с этим актуально проведение фармакоэконо-мического анализа, результаты которого позволят сравнить лечение УПКР с применением винфлунина в комбинации НПТ по сравнению с использованием только НПТ.
Цель исследования - оценка экономических последствий применения винфлунина в сочетании с НПТ при лечении больных УПКР, при неэффективности химиотерапии цисплатин-содержащей комбинацией препаратов и невозможности применения иммуноонколо-гических препаратов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для оценки экономических последствий применения терапии винфлунин в сочетании с НПТ по сравнению с использованием только НПТ была разработана
компьютерная модель (математический калькулятор) в программе Microsoft Office Excel 2010. Оценку затрат на лечение УПКР в каждой из стратегий оценивали у пациентов с функциональным статусом физического состояния по шкале ECOG (Eastern coopérative oncology group, Восточная кооперативная группа исследования рака) равном 0-1 балл, что отражает реальную популяцию пациентов с данной патологией.
Условия назначения всех рассматриваемых препаратов, изучаемые в настоящем исследовании, соответствует зарегистрированным инструкциям по их применению.
На первом этапе исследования была проведена оценка клинической эффективности и безопасности использования препарата винфлунин в комбинации с НПТ в сравнении с НПТ. Информационный поиск и отбор публикаций осуществлялся в базах данных Pub Med, Clinical Trials.gov по ключевым словам: "urothelial transitional cell carcinoma AND vinflunine". В качестве фильтров при проведении систематического поиска использовались ограничения по временному горизонту (последние 10 лет), формат публикаций - полнотекстовые версии статей.
По итогам информационного поиска было обнаружено 68 ссылок на статьи, из них в БД PubMed 40 ссылок на исследования, в БД ClinicalTrials.gov - 28, в которых изучались эффективность и безопасность винфлунина. После ознакомления с резюме статей были исключены дублирующие и не имеющие прямого отношения к цели обзора работы. Для дальнейшего анализабыли отобраны исследования, в которых проводилась сравнительная gg
оценка применения винфлунина в комбинации с НПТ -
и только НПТ при лечении УПКР, были представлены характеристики исследуемых групп больных, особенности лечения УПКР. Клиническая эффективность оценивалась по показателю общей выживаемости (ОВ).
Проанализировав полученные данные из отобранных клинических исследований, было решено использовать результаты единственного клинического исследования Bellmunt Jetal (2013). III фазы, включающее 370 пациентов, наблюдение которых осуществлялось 45,4 месяца [4]. НПТ назначали в соответствии со стандартами учреждения (в том числе паллиативная лучевая терапия, антибиотики, анальгетики, стероиды, переливания компонентов крови).
Общая выживаемость была значимо выше в группе винфлуцин (ВФЛ) + НПТ (6.9 месяцев) в сравнении с группой НПТ (4.3 месяцев) для популяции в соответствии с протоколом (p = 0,0197). Запланированная популяция в соответствии с протоколом исключает: 13 пациентов с 1 или более из 4 отклонений от протокола, определенных как значительные отклонения (более одной линии химиотерапии, отсутствие местно-рас-пространенного или метастатического гистологически подтвержденного УПКР на момент начала исследования, отсутствие прогрессирования после первой линии химиотерапии препаратами платины при поздних стадиях заболевания и пациенты, получившие неоадъю-вантную или адъювантную химиотерапию), 1 пациента,
получавшего запрещенный на время исследования противоопухолевый препарат, и 5 пациентов, которые никогда не получали терапию. Таким образом, при анализе эффективности оценивали данные пациентов, у которых режим приема препарата не был нарушен.
В результате анализа эффективности было установлено, что применение винфлунина во второй линии химиотерапии увеличивает продолжительность жизни больных УПКР, резистентных к препаратам платины, в сравнении с лечением только НПТ.
Согласно положениям Постановления Правительства № 871 от 28 августа 2014 г. № 871 (В редакции постановлений Правительства Российской Федерации от 12.06.2017 г. № 700; от 29.10.2018 г. № 1283; от 20.11.2018 г. № 1390) «При наличии по результатам клинических исследований статистически значимых различий по эффективности и/или безопасности между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения используются методы «затраты-эффективность» или «за-траты-полезность».
В качестве критерия эффективности для последующей клинико-экономической оценки использовались показатели общей выживаемости (ОВ).
Анализ «затраты-эффективность» был проведён в соответствии с методическими рекомендациями по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата, утвержденными приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23 декабря 2016 г. № 145-од1.
Расчет показателя соотношения «затрат - эффектив-QQ ность» проведен по общепринятой методике:
CER = CoStt-, (1)
' Eff!
где CER. - соотношение «затраты-эффективность» при применении варианта терапии i;
Cost^ - средние расходы системы ОМС на одного пациента за /-период при применении соответствующего варианта терапии i;
Eff} - значение критерия эффективности, измеренного за /-период при применении варианта терапии i.
При условии, что наиболее эффективная терапия требует больших затрат на достижение единицы эффективности, чем сравниваемая, следует определить инкрементальный показатель «затраты-эффективность» (ICER) по формуле:
ICER = (Cost 1 - Cost 2) / (Ef 1 - Ef 2), (2)
где ICER - инкрементальный коэффициент «затраты-эффективность»;
Ef 1 - эффективность лечения при использовании 1-го метода;
1 Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от «23» декабря 2016 г. № 145-од. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravo-oxraneniya/metodicheskie- rekomendacii/
Ef 2 - эффективность лечения при использовании 2-го метода;
Cost 1, Cost 2 - затраты на использование 1 и 2 методов, соответственно.
Данный показатель отражает стоимость дополнительной единицы эффективности, т.е. дополнительного года жизни при замене НПТ на терапию с использованием винфлунина в комбинации с НПТ.
Согласно положениям Постановления Правительства № 871, при балльной оценке инкрементный показатель «затраты-эффективность» предлагаемого лекарственного препарата (ЛП), не имеющего аналогов в перечнях ЛП для медицинского применения (представляет собой новый подход к лечению), сравнивается с инкре-ментным показателем «затраты-эффективность» ЛП, уже включенных в анализируемый перечень ЛП и применяющихся при заболеваниях из того же класса Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Сравниваются инкрементные показатели «затраты-эффективность», рассчитанные на одинаковый клинический эффект (достижение выздоровления, ремиссии, год сохраненной жизни, год сохраненной качественной жизни и др.). В связи с этим для проведения сравнительной оценки нами были использованы данные эффективности пембролизумаба (препарат, включенный в ПЖНВЛП) -единственного препарата данной группы с доказанным преимуществом ОВ по сравнению с химиотерапией до-цетакселом, гемцитабином или винфлунином [3, 5] при УПКР по показателю ОВ - 10,3 мес.
На заключительном этапе была проведена экономическая оценка применения лекарственного препарата винфлунин в системе льготного лекарственного обеспечения РФ с использованием метода анализа влияния на бюджет (АВБ). АВБ проводили по общепринятой методике в соответствии с методическими рекомендациями по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утвержденными приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23 декабря 2016 г. № 145-од2.
Временной горизонт (АВБ) составил 1 год. Размер влияния на бюджет рассчитывали по формулам:
АВБ (руб.) = С, - C0, (3)
АВБ (%) = С / С0 - 1, (4)
где АВБ (руб.) - абсолютная разница в суммарных затратах между текущим вариантом лекарственной терапии и ожидаемым (с использованием исследуемого лекарственного препарата), АВБ (%) - относительная разница в суммарных затратах между текущим вариантом лекарственной терапии и ожидаемым (с использованием исследуемого лекарственного препарата), С0 - суммарная стоимость терапии всех пациентов при базовом распределении, С1 - стоимость терапии при потенциальном увеличении количества пациентов, использующих винфлунин.
2 Там же.
Таблица 1 Table 1
Распределение разовой дозы Single dose distribution
Возраст, лет / Age, years Состояние здоровья / State of health Разовая доза, мг/м2 / Single dose, mg/m2
до 75 / under 75 Норма / Norm 320
75-80 / 75 to 80 Почечная недостаточность / Impaired kidney function 280
от 80 / 80 and over Печеночная недостаточность класса А / Impaired hepatic function class A 250
Таблица 2 Table 2
Распределение доз Dose distribution
Разовая доза, мг/м2 / Single dose, mg/m2 Разовая доза, мг / Single dose, mg Комбинация флаконов/ Combination of vials Стоимость, руб. / Costs, rubles
320 582,4 2 фл 250 мг/10 мл + 2 фл. 50 мг/2 мл (600 мг)/2 vials 250 mg/10 ml + 2 vials 50 mg/2 ml (600 mg) 186 444,06
280 509,6 2 фл 250 мг/10 мл + 1 фл. 50 мг/2 мл (550 мг)/2 vials 250 mg/10 ml + 1 vial 50 mg/2 ml (550 mg) 170 856,10
250 455 2 фл 250 мг/10 мл (500 мг)/2 vials 250 mg/10 ml (500 mg) 155 268,14
250 455 1 фл 250 мг/10 мл + 4 фл. 50 мг/2 мл (450 мг))/1 vial 250 mg/10ml + 4 vials 50 mg/2 ml (450 mg) 155 573,88
При проведении исследования учитывались только прямые медицинские затраты: затраты на химиотерапию с использованием комбинации винфлунина и НПТ, или НПТ, сопутствующую терапию, включавшую ЛП и медицинские услуги (МУ) (согласно стандарту оказания медицинской помощи больным со ЗНО мочевого пузыря Ш-]У стадии)3 и рассчитывался по следующей формуле:
C t = C + С + С+ С ,
ost хт нпт лп му
(5)
где Сов4 - общие затраты на анализируемую схему лечения, руб.
С - затраты на химиотерапию, руб. Снпт - затраты на наилучшую поддерживающую терапию, руб.
Слп - затраты на лекарственные препараты сопутствующей терапии, руб.
Сму - затраты на медицинские услуги, руб.
Стоимость лекарственных препаратов, включенных в перечень ЖНВЛП, определялась на основании сведений из Государственного реестра о предельных зарегистрированных отпускных ценах производителей на 09.02.2019. Расчет затрат проводился с учетом 10% НДС и средней предельной оптовой надбавки 11,83% по данным мониторинга ФАС за предельными размерами оптовых надбавок и предельных размеров розничных надбавок к ценам на жизненно необходимые и важнейшие
3 Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1092н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря Ш-1У стадии (инва-зивный и метастатический уротелиальный рак, химиотерапевти-ческое лечение)». Зарегистрировано в Минюсте России 20.03.2013 № 277.
лекарственные препараты, установленные в субъектах Российской Федерации за 2018 г.
Стоимость препаратов, не включенных в ПЖНВЛП, определялась по данным закупок за 2018 год Система мониторинга тендерных закупок в фармацевтической отрасли Headway Company).
Для расчета стоимости винфлунина использовали данные, предоставленные заказчиком. На территории Российской Федерации (РФ) зарегистрированы две формы выпуска винфлунина для внутривенного введения: 250 мг/10 мл и 50 мг/2 мл стоимостью 63 110,46 руб. и 12 671,80 руб., соответственно. Стоимость препарата с учетом НДС 10% и оптовой надбавки 11,83% составляет 77 634,07 и 15 587,96 руб. соответственно. Доза винфлунина зависит от площади поверхности тела (НПТ), которая в среднем составляет 1,82 м2. В зависимости от возраста пациента и состояния его здоровья происходит распределение разовой дозы, которая может быть 320 мг/м2, 280 мг/м2 и 250 мг/м2 (табл. 1, 2) [24].
По данным клинического исследования Bellmunt J. et al. (2013), в среднем проводится три цикла ЛП [4].
Расчет средней стоимости цикла винфлунина производился по следующей формуле:
C (В) = C х N + C х N + C х N
ostV ^ 320 320 280 280 250 250 '
где С(В) - средняя стоимость цикла винфлунина, руб.
С320 - стоимость разовой дозы 320 мг/м2, руб.
Ы320 - частота назначения разовой дозы 320 мг/м2
С280 - стоимость разовой дозы 280 мг/м2, руб.
Ы280 - частота назначения разовой дозы 280 мг/м2
С250 - стоимость разовой дозы 250 мг/м2, руб.
Ы250 - частота назначения разовой дозы 250 мг/м2
91
(6)
В исследовании [4] в цикле 1 всего 182 пациента получили дозу ВФЛ 280 мг/м2 и 66 пациентов - начальную дозу 320 мг/м2. Среди пациентов, начавших лечение с дозы 280 мг/м2 у 65 (35,7%) пациентов доза ВФЛ впоследствии была повышена до 320 мг/м2, а у 32 пациентов - снижена до 250 мг/м2. В цикле 2 у 15 пациентов, начавших лечение с дозы 320 мг/м2, доза препарата была снижена до 280 мг/м2. Соответственно, модель производит расчет затрат с учетом применения винфлунина в дозе 320 мг/м2 в 26,6% случаев, 280 мг/м2 - 73,4% и 250 мг/м2 - 0% в цикле 1 и в дозе 320 мг/м2 в 33,9% случаев, 280 мг/м2 - 53,2% и 250 мг/м2 -12,9% в циклах 2 и 3.
Таким образом, был произведен усредненный расчет стоимости одного цикла винфлунина, которая составила 174 444,76 руб. Для курсового лечения винфлунином в среднем требуется проведение 3 циклов, что в денежных единицах соответствует 523 334,29 руб. [4].
Далее на основании анализа данных исследования III фазы, сравнивавшего винфлунинв комбинации с НПТ с использованием только НПТ, был сформирован список групп препаратов, необходимых для симптоматического лечения больных распространенным УПКР, включающий лекарственные агенты из 29 фармакологических групп [3]. НПТ была показана не менее,
Таблица 3 Table 3
КСГ, применяемые при расчете прямых затрат DRG used for direct medical costs calculation
92
№ КСГ / DRG Наименование КСГ/ DRG title КЗ / CII Код профиля / Code of specialty Профили / Specialty Условие оказания помощи / Type of care
159 st19.037 Фебрильная нейтропения, агранулоцитоз вследствие проведения лекарственной терапии злокачественных новообразований (кроме лимфоидной и кроветворной тканей) / Febrile neutropenia, agranulocytosis due to treatment of cancer with drugs (except for lymphoid tissue and hematopoietic tissue) 3,02 19 Онкология / Oncology Круглогодичный стационар / Hospital
10 ds 05.001 Болезни крови (уровень 1)/ Hemopathy (level 1) 0,91 5 Гематология / Haematology Дневной стационар/ Day hospital
25 st 05.003 Нарушения свертываемости крови / Blood-clotting disorders 4,5 5 Гематология / Haematology Круглогодичный стационар / Hospital
90 st 15.007 Расстройства периферической нервной системы / Peripheral Nervous System Disorders 1,02 19 Неврология/ Neurology Круглогодичный стационар / Hospital
9 ds 04.001 Болезни органов пищеварения, взрослые / Diseases of the digestive system, adults 0,89 4 Гастроэнтерология/ Gastroenterology Дневной стационар/ Day hospital
104 ds 29.004 Заболевания опорно-двигательного аппарата, травмы, болезни мягких тканей / Diseases of the musculoskeletal system, injury, soft tissue disorders 1,05 29 Травматология и ортопедия/ Traumatology and orthopedics Дневной стационар / Day hospital
99 ds 27.001 Осложнения, связанные с инфузией, трансфузией и лечебной инъекцией / Complications related to infusion, transfusion and injection 0,74 27 Терапия / Therapy Дневной стационар / Day hospital
126 ds 34.001 Болезни полости рта, слюнных желез и челюстей, врожденные аномалии лица и шеи, взрослые / Diseases of the oral cavity, salivary glands and jaws, Congenital malformations of the face and neck, adults 0,88 34 Челюстно-лицевая хирургия/ Maxillofacial surgery Дневной стационар / Day hospital
226 st 27.004 Другие болезни органов пищеварения, взрослые / Other diseases of the digestive system, adults 0,59 27 Терапия/ Therapy Круглогодичный стационар / Hospital
77 st 13.004 Нарушения ритма и проводимости (уровень 1) / Heart rhythm and conduction disorders (level 1) 1,12 13 Кардиология/ Cardiology Круглогодичный стационар / Hospital
74 st 13.001 Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, легочная эмболия (уровень 1) / Unstable angina pectoris, myocardial infarction, pulmonary embolism (level 1) 1,42 13 Кардиология / Cardiology Круглогодичный стационар / Hospital
16 st 03.002 Ангионевротический отек, анафилактический шок / Angioedema, anaphylactic shock 0,27 3 Аллергология и иммунология / Allergology and Immunology Круглогодичный стационар / Hospital
223 st 27.001 Болезни пищевода, гастрит, дуоденит, другие болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Esophageal diseases, gastritis, duodenitis, other diseases of stomach and duodenum 0,74 27 Терапия / Therapy Круглогодичный стационар / Hospital
226 st 27.004 Другие болезни органов пищеварения, взрослые / Other diseases of the digestive system, adults 0,59 27 Терапия/ Therapy Круглогодичный стационар / Hospital
чем 50% пациентов, не получающих противоопухолевого лечения. Поэтапно был произведен расчет затрат на ЛС, включенные в перечень препаратов, указанных в стандарте оказания медицинской помощи больных со злокачественными новообразованиями мочевого пузыря Ш-ГУ стадии4.
Затраты на НПТ складывались из затрат на купирование НЯ, возникающих на фоне приема химиотерапев-тических препаратов. Также в группе пациентов, применявших только НПТ, использовалась лучевая терапия.
Для расчета прямых медицинских затрат на купирование НЯ были использованы коэффициенты затра-тоемкости (КЗ), предусмотренные системой оплаты по клинико-статистическим группам (КСГ)5 и средний норматив финансовых затрат на 1 случай лечения в условиях круглосуточного (32 082,20 руб.) или в днев-ногостационара (19 266,10 руб.) в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 10 декабря 2018 г. № 1506 «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов»6.
Для расчета итоговой стоимости госпитализации была использована Формула:
СО1 = х К ,
ст СД2 з '
где С01ст - затраты на оказание стационарной помощи; Со81 - средний норматив финансовых затрат на 1 случай лечения в условиях круглосуточного стационара;
К - коэффициент затратоемкости в зависимости от КСГ к которой отнесен случай лечения.
Данные о частоте возникновения НЯ в обеих группах были взяты из клинического исследования третьей фазы Ве11тиП J. ег а1. (2013) (табл. 4).
Итоговые затраты, связанные с купированием НЯ в зависимости от их частоты, представлены в табл. 4.
Таким образом, при использовании схемы вин-флунин + НПТ затраты на купирование НЯ составили 21 843,92 руб., а при применении только НПТ -4 767,21 руб. (табл. 4).
В группе сравнения использовалась лучевая терапия, затраты на которую включали в себя стоимость радиотерапии и расходы на сопутствующие МУ (стоимость входящих в Стандарт медицинских услуг рассчитывалась исходя из тарифов ТФОМС 2018 и составила 1105,00 руб.) и ЛП (согласно описанной ранее методике
4 Приказ Минздрава России от 20.12.2012 № 1092н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря Ш-1У стадии (инвазив-ный и метастатический уротелиальный рак, химиотерапевтическое лечение)». Зарегистрировано в Минюсте России 20.03.2013 № 277.
5 Министерство здравоохранения РФ, Федеральный фонд обязательного медицинского страхования. Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств ОМС на 2019 г. (протокол заседания от 12 ноября 2018 г. № 66/11/15).
6 Постановление Правительства Российской Федерации «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов» (подготовлен Минздравом России 10.12.2018 г.).
рассчитывали стоимость ЛП, входящих в стандарт, используя данные о частоте предоставления, рекомендуемых дозировках и цене ЛП) согласно Приказу «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря II-III стадии (лучевая терапия)»7. Таким образом, затраты на лучевую терапию складывались из стоимости МУ (1105 руб.) и ЛП (42 195,09618 руб.), а также стоимости непосредственно лучевой терапии (719 руб. согласно ТФОМС, 2018).
Таким образом, затраты на НПТ в группе пациентов, получавших винфлунин + НПТ, были равны 21 844 руб., а в группе пациентов, применявших только НПТ - 48 786 руб.
Далее для проведения фармакоэкономического моделирования был произведен расчет стоимости медицинской помощи пациентам, структура которой определялась с использованием Стандарта оказания медицинской помощи больным со ЗНО мочевого пузыря III-IV стадии8. Производили расчет стоимости МУ, входящих в вышеуказанный стандарт, на основании нормативов финансовых затрат на единицу объема медицинской помощи, приведенных в Постановлении Правительства РФ от 8 декабря 2017 г. № 1492 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 г.»9 и Тарифного соглашения на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2018 г.10
Перечень рассматриваемых схем лекарственной терапии с указанием конкретных торговых наименований 93
ЛП, и затраты на них в течение 1 случая оказания ме- -
дицинской помощи были также рассчитаны на основании Стандарта оказания медицинской помощи больным со ЗНО мочевого пузыря III-IV стадии11 с учетом сведений из Государственного реестра о предельных зарегистрированных отпускных ценах производителей на лекарственные препараты, включенные в ЖНВЛП, на 09.02.2019. Для всех препаратов учитывались 10%
7 Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 660н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря II-III стадии (лучевая терапия)».
8 Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1092н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря III-IV стадии (инвазив-ный и метастатический уротелиальный рак, химиотерапевтическое лечение)». Зарегистрировано в Минюсте России 20.03.2013 № 277.
9 Постановление Правительства РФ от 8 декабря 2017 г. № 1492 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 год». Москва.
10 Тарифное соглашение на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2018 год (г. Москва, 29 декабря 2017 г.) С изменениями и дополнениями от: 29 февраля 2017 г. [электронный ресурс]. URL: http://www.mgfoms.ru/medicinskie-organizacii/tarifi
11 Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1092н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря III-IV стадии (инвазив-ный и метастатический уротелиальный рак, химиотерапевтическое лечение)». Зарегистрировано в Минюсте России 20.03.2013 № 277.
Таблица 4 Table 4
Стоимость 1 случая НЯ 3-4 ст., руб. Costs per one case of AE 3-4 st., rubles
Событие/ Case Затраты,руб / Costs, rubles Частота НЯ 3-4 ст, В+НПТ / Frequency of AE 3-4 st., V+BST Стоимость НЯ 3-4 ст, В+НПТ / Costs of AE 3-4 st., V+BST Частота НЯ 3-4 ст, НПТ / Frequency of AE 3-4 st., BST Стоимость НЯ 3-4 ст, НПТ / Costs of AE 3-4 st., BST
Боль в животе/ Abdominal pain 17 146,83 10,50 1800,42 6,00 1028,81
Астения/усталость/ Asthenia/fatigue 14 256,91 29,00 4134,51 17,90 2551,99
Запор / Opstipation 17 146,83 20,20 3463,66 0,90 154,32
Местные реакции при инъекции / Local reactions due to injections 171 546,83 0,40 68,59 0,00 0,00
Боль в мышцах (миалгия) / Muscle pain (myalgia) 202 529,41 3,20 647,34 0,00 0,00
Тошнота / Nausea 171 46,83 4,00 685,87 0,90 154,32
Рвота / Vomiting 171 546,83 4,40 754,46 0,00 0,00
Сенсорная нейропатия / Sensory neuropathy 327 23,84 1,20 392,69 - 0,00
Стоматит / Stomatitis 16 954,17 1,60 271,27 - 0,00
Нейтропения / Neutropenia 17 532,15 6,40 1122,06 - 0,00
Фебрильная нейтропения/ Febrile neutropenia 96 888,24 6,00 5813,29 - 0,00
Диарея / Diarrhea 18 928,50 1,60 302,86 0,90 170,36
Нарушения ритма сердца / Heart rhythm disorders 35 932,06 1,40 503,05 0,90 323,39
Инфаркт миокарда/ишемия / Myocardial infarction/ischemia 45 556,72 2,40 1093,36 - 0,00
Периферическая моторная нейропатия/ Peripheral motor neuropathy 32 723,84 0,00 0,00
Гиперчувствительность немедленного типа/ Immediate-type hypersensitivity 8662,19 0,80 69,30 0,00
Тонкокишечная непроходимость / Small intestinal obstruction 23 740,83 2,40 569,78 0,9 213,67
Кишечная непроходимость / Intestinal obstruction 18 928,50 0,80 151,43 0,90 170,36
94
НДС и средняя предельная оптовая надбавка, также составлявшая 11,83%. Для препаратов, не включенных в ПЖНВЛП, использовались данные аукционов госпитальных закупок системы мониторинга тендерных закупок в фармацевтической отрасли Headway Company за 2018 г.
Средние затраты на ЛП на один случай УПКР составили 7759 руб., затраты на МУ - 5402 руб. для каждой из обеих сравниваемых групп. Результат данного расчета имеет одинаковое денежное значение как для пациентов, применявших винфлунин в комплексе с НПТ, так и дляпациентов, использовавших только НПТ. Равное значение данных затрат для сравниваемых вариантов терапии объясняется применением стандарта оказания медицинской помощи больным УПКР, где перечислены медицинские услуги и лекарственные препараты, которые получает каждый пациент при данном диагнозе.
Анализ влияния на бюджет. На основании полученных при моделировании данных был проведен
анализ влияния на бюджет. Затраты рассчитывали по вышеописанной методике. При определении количества пациентов для проведения АВБ ориентировались на эпидемиологические данные.
Количество пациентов с диагнозом ЗНО мочевого пузыря (С67), состоявших на учете на конец 2017 г. составило 108 648 человек. Поставлены на учет в 2017 г. -16 633 человека, из них с IV стадией заболевания 9,9% [1].
Около 50% больных данной категории не получают специфического противоопухолевого лечения (проведение химиотерапии с включением цисплатина), по причине плохого соматического статуса/резистентности к препаратам платины [3]. Согласно Резолюции экспертного совета [3], критериев селекции кандидатов для иммунотерапии, имеющих высокий уровень доказательности, нет. В РФ отсутствуют данные по частоте назначения иммуноонкологических препаратов при УПКР, но, по мнению экспертов, это не часто назначаемая терапия,
в связи с чем было принято допущение об отсутствии значимого влияния данного параметра на результаты. Численность пациентов была проанализирована в анализе чувствительности.
Определение доли пациентов с ECOG 0-1 было затруднено в связи с отсутствием отечественных данных, в связи с чем была взята медиана процентного соотношения пациентов с ECOG 0-1 в основных РКИ, изучавших пациентов с УПКР (табл 5).
Таблица 5 Table 5
Расчет количества пациентов с ECOG 0-1 Calculation of number of patients with ECOG 0-1
НПТ. Предлагаемый сценарий предполагал возмещение затрат, принимающих препарат на настоящее время пациентов (100 человек) в течение 1 года, затем увеличение доли пациентов до 50% и 100% на 2 и 3 год соответственно в соответствии с резолюцией экспертного совета [3], постановившей необходимость применения винфлунина у данной категории пациентов.
Таблица 6
Table 6
График пенетрации препарата винфлунин для проведения анализа влияния на бюджет
Graph of vinflunine penetration for budget impact analysis
Исследование/ Study Доля пациентов, % / Proportion of patients, % Ссылка / Source
KEYNOTE-052 97,10 [17]
CheckMate 275 study 70,70 [23]
Bellmunt, 2013 71,50 [4]
IMvigor 211 56,80 [24]
Медиана / Median 71,10
Число пациентов по годам / number of patients per year Базовый сценарий/ baseline scenario 1 год / Year 1 2 год / Year 2 3 год / Year 3
Винфлунин + НПТ / Vinflunine + BST 0 100 293 586
НПТ / BST 586 486 293 0
Таким образом, для расчета целевой популяции процент пациентов с ECOG 0-1 составил 71,1%.
На основании вышеперечисленных данных была рассчитана целевая популяция для АВБ - 586 человек (табл. 6).
При проведении анализа влияния на бюджет учитывали текущую практику применения винфлунина по данным закупок препарата за 2018 год, согласно которым в настоящий момент препарат принимают около 100 пациентов, что и стало отправной точкой для расчета графика пенетрации препарата винфлунин в структуру лекарственного обеспечения пациентов с УПКР. Так, базовый сценарий АВБ предполагал применение только
При расчете затрат было учтено дисконтирование затрат при использовании ставки дисконтирования равное 5% по следующей формуле:
Costs&c = YCosts, х (1 + i)-
где Costs^ - дисконтированные затраты, руб.; Costs - недисконтированные затраты; i - ставка дисконтирования;
t - период дисконтирования (в годовом выражении)
Анализ чувствительности. Проводился однофак-торный анализ чувствительности результата к изменению цены исследуемых режимов терапии в пределах 20%: изменяли стоимость каждой схемы лекарственной терапии в пределах 20% при фиксированной стоимости других схем терапии.
95
Таблица 6 Table 6
Расчет целевой популяции для проведения анализа влияния на бюджет Calculation of target population for budget impact analysis
Показатель / Indicator Значение / Number Ссылка / Reference
Всего пациентов с раком МП / Total number of bladder cancer patients 108 648 [26]
Поставлены на учет в 2017 г. / Registered cases in 2017 16663
% пациентов с IV стадией / % patients with stage IV 9,90
% пациентов с резистентностью к препаратам платины / % patients with resistance to platinum-based drugs 50 [3; 30]
% пациентов с ECOG 0-1 / % patients with ECOG 0-1 71,10 См. расчет / See calculations
Количество пациентов с IV стадией / Number of patients with stage IV 1650 Расчетные данные / Calculated data
Количество пациентов с IV стадией и резистентностью к платине / Number of patients with stage IV and with resistance to platinum-based drugs 825 Расчетные данные / Calculated data
Количество пациентов с IV стадией и резистентностью к платине с ECOG 0-1 / Number of patients with stage IV, resistance to platinum-based drugs and ECOG 0-1 586 Расчетные данные / Calculated data
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Общие затраты на ведение 1 пациента с УПКР
На основании проведенных расчетов стоимость курса лечения, при использовании винфлунина в сочетании с НПТ составила 558 339 руб. в расчете на 1 пациента, и 61 947 руб. при использовании НПТ (табл. 7).
Таблица 7
Table 7
Общие затраты на курс лечения одного пациента
Total costs per course per patient
Группы / Groups Затраты ХТ, руб. / CT costs, rubles Затраты на НПТ, руб. / BST costs, rubles Затраты на МУ и ЛП, руб. / MS and TA costs, rubles Общие затраты, руб. / Total costs, rubles
Винфлунин + + НПТ / Vinflunine + + BST 523 334 21 844 13 161 558 339
НПТ / BST 0 48 786 13 161 61 947
Примечание: ХТ - химиотерапия, НПТ - наилучшая поддерживающая терапия, МУ - медицинские услуги, ЛП -лекарственные препараты / Notation: CT - chemotherapy; BST -best supportive therapy; MS - medical services; TA - therapeutic agents
На рисунке 1 графически отражены результаты анализа затрат, которые включают в себя расходы на ЛП, МУ, НПТ, ХТ у группы пациентов, получавших вин-флунинв сочетании с НПТ и у группы, использовавших только НПТ.
После расчета затрат на лечение УПКР было установлено распределение расходов по удельному весу, которое отражено в таблице 8.
Наибольшая доля расходов приходится на затраты на ХТ, далее затраты на НПТ и наименьший расход средств на МУ и ЛП, которые получают больные УПКР согласно стандарту оказания медицинской помощи.
Анализ «затраты-эффективность»
Используя полученные ранее данные, был рассчитан коэффициент «затраты-эффективность». Результаты представлены в таблице 9 и на рисунке 2.
Стоимость достижения единицы эффективности, т.е. стоимость одного добавленного месяца жизни, составляет 80 919 руб. для терапии винфлунин + НПТ и 14 406 руб. для терапии только для НПТ. Следовательно, наименьших затрат за достижение месяца добавленной жизни требует лечение с применением только НПТ. Напротив, терапия схемой винфлу-нин + НПТ наряду с наиболее высокими затратами,
Таблица 8
96 Table 8
Распределение затрат на лечение УПКР по удельному весу Costs distribution for UTCC treatment by the unit weight
Группы / Groups Затраты ХТ, % / CT Costs, % Затраты на НПТ, % / BST Costs, % Затраты на МУ и ЛП, % / MS and TA Costs, % Общие затраты, % / Total Costs, %
Винфлунин + НПТ / Vinflunine + BST 93,7 3,9 2,4 100,0
НПТ / BST 0,0 78,8 21,2 100,0
Примечание: УПКР - уротелиальный переходно-клеточный рак, ХТ - химиотерапия, НПТ - наилучшая поддерживающая терапия, МУ - медицинские услуги, ЛП - лекарственные препараты. Notation: UTCC-urothelial transitional cell carcinoma; CT-chemotherapy; BST-best supportive therapy; MS-medical services; TA- therapeutic agents
600 000 500 000 400 000
Ю
£ 300 000
200 000
100 000
523 334 23 1,14 □ ЛП и МУ/TA and MS
Химиотерапия/Chemotherapy
1 48 786 -tH6i—
Винфлунин + НПТ/ Vinflunine+BST
НПТ/BST
0
Рисунок 1. Общие затраты на курс лечения, руб.
Figure 1. Total costs per a course of treatment.
Примечание: ЛП - лекарственные препараты, МУ - медицинские услуги, НПТ - наилучшая поддерживающая терапия / Notation: MS - medical services; TA - therapeutic agents; BST - best supportive therapy
Таблица 9 Table 9
Результаты анализа «затраты-эффективность» Cost-effectiveness analysis results
Показатель / Indicator Винфлунин + НПТ / Vinflunine + BST НПТ/BST
Затраты, руб. / Costs, rubles 558 339 61 947
ОВ, мес. / OS, months 6,90 4,30
CER, руб. / CER, rubles 80 919 14 406
Примечание: НПТ - наилучшая поддерживающая терапия, ОВ - общая выживаемость, CER - коэффициент «затраты-эффективность» / Notation: BST-best supportive therapy; OS - overall survival; CER - cost-effectiveness ratio.
90 000 80 000 70 000 60 000 50 000 40 000 30 000 20 000 10 000 0
80 919 Q3 начения коэффициентов затраты-эффективность"/ -ost-effectivenessratio
14 406
Винфлунин + НПТ/ Vinflunine+BST
НПТ/BST
Рисунок 2. Значения коэффициентов «затраты-эффективность» для сравниваемых терапий, с использованием в качестве критерия эффективности данных об общей выживаемости из расчета на одного пациента, руб.
Figure 2. Cost-effectiveness ratio for compared therapies by using overall survival per patient as an effectiveness criterion.
Примечание: НПТ - наилучшая поддерживающая терапия / Notation: BST - best supportive therapy.
97
характеризуется наибольшей эффективностью, выраженной в продлении жизни, в связи с этим далее был рассчитан инкрементальный коэффициент «затраты-эффективность».
В результате расчетов было установлено, что стоимость дополнительного сохраненного месяца жизни для пациентов, принимавших винфлунин + НПТ, составляет 190 920 руб. Для проведения сравнительной оценки нами были использованы данные эффективности пембролизумаба (препарат, включенный в ПЖ-НВЛП) - единственного препарата данной группы с доказанным преимуществом ОВ по сравнению с химиотерапией доцетакселом, гемцитабином или вин-флунином [3, 5, 17-25] при УПКР по показателю ОВ -10,3 мес. Стоимость курса терапии РМП (на основании режима дозирования 200 мг каждые 3 недели [22]) составляет 2 975 568 руб. (16 упаковок) с учетом зарегистрированной в Государственном реестре предельных отпускных цен (ГРЛС) стоимости препарата + 10% НДС и 11,83% оптовая надбавка (190 642,47 руб.). Показатель ICER для пембролизумаба в сравнении с НПТ составил 498 055,36 руб., что на 61,7% выше, чем аналогичный показатель ICER для винфлунина + + НПТ в сравнении с НПТ.
Анализ чувствительности анализа «затраты-эффективность»
По результатам анализа чувствительности применение винфлунина остается «затратно-эффективным» при колебаниях параметров стоимости и эффективности в пределах 20% (Табл. 10).
Анализ влияния на бюджет
Анализ «влияния на бюджет» проводили на основе рассчитанного выше графика пенетрации препарата винфлунин в структуру лекарственного обеспечения пациентов с УПКР. АВБ учитывал стоимость основной терапии (химиотерапии), НПТ, сопутствующей терапии, включавшей МУ и ЛП, указанные в стандарте оказания медицинской помощи больным УПКР, а также то, что на территории России около 586 больных с данным диагнозом, резистентных к режимам на основе платины.
Общие затраты на полный курс лечения всех больных РФ с УПКР, резистентных к препаратам платины, отражены в таблице 11.
Можно сделать вывод о том, что при перевода пациентов с УПКР, резистентных к лечению на основе платины или при невозможности использования имму-ноонкологических препаратов, с использования только
Таблица 10 Table 10
Результаты анализа чувствительности для анализа «затраты-эффективность» Results of sensitivity analysis for cost-effectiveness analysis
Общая выживаемость, месяцы, % / Overall survival, months, % CER Винфлунин + НПТ / Vinflunine + BST
Стоимость / Costs 388839 413141 437444 461746 486049 510351 534653 558956 583258
ОВ / OS -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20%
5,52 -20% 80 919 85 976 91 034 96 091 101 148 106 206 111 263 116 321 121 378
5,87 -15% 76 159 80 919 85 679 90 439 95 199 99 958 104 718 109 478 114 238
6,21 -10% 71 928 76 423 80 919 85 414 89 910 94 405 98 901 103 396 107 892
6,56 -5% 68 142 72 401 76 660 80 919 85 178 89 437 93 695 97 954 102 213
6,90 0% 64 735 68 781 72 827 76 873 80 919 84 965 89 011 93 057 97 102
7,25 5% 61 652 65 506 69 359 73 212 77 065 80 919 84 772 88 625 92 479
7,59 10% 58 850 62 528 66 206 69 884 73 562 77 241 80 919 84 597 88 275
7,94 15% 56 291 59 810 63 328 66 846 70 364 73 882 77 401 80 919 84 437
8,28 20% 53 946 57 317 60 689 64 061 67 432 70 804 74 176 77 547 80 919
Общая выживаемость, месяцы, % / Overall survival, months, % CER НПТ/BST
Стоимость / Costs 59593 63317 67042 70766 74491 78215 81940 85664 89389
ОВ / OS -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20%
3,44 -20% 14 406 15 307 16 207 17 108 18 008 18 908 19 809 20 709 21 610
3,66 -15% 13 559 14 406 15 254 16 101 16 949 17 796 18 644 19 491 20 338
3,87 -10% 12 806 13 606 14 406 15 207 16 007 16 807 17 608 18 408 19 208
4,09 -5% 12 132 12 890 13 648 14 406 15 165 15 923 16 681 17 439 18 198
4,30 0% 11 525 12 245 12 966 13 686 14 406 15 127 15 847 16 567 17 288
4,52 5% 10 976 11 662 12 348 13 034 13 720 14 406 15 092 15 778 16 464
4,73 10% 10 477 11 132 11 787 12 442 13 097 13 752 14 406 15 061 15 716
4,95 15% 10 022 10 648 11 275 11 901 12 527 13 154 13 780 14 406 15 033
5,16 20% 9604 10 205 10 805 11 405 12 005 12 606 13 206 13 806 14 406
98
НПТ на схему винфлунин в сочетании с НПТ с учетом рассчитанного графика пенетрации потребуются дополнительные затраты 49 639 191 руб. (57,76%) за первый год, 138 516 980 руб. (80,03%) за второй год и 263 841 866 руб. (88,91%) за третий год анализируемого внедрения винфлунина в структуру лекарственного обеспечения пациентов с УПКР в РФ.
Анализ чувствительности для анализа влияния на бюджет
В табл. 12 показано, как изменяются конечные результаты, если стоимость винфлунина будет меняться на +10%, стоимость НПТ снизится на 10% и на 10% снизится количество пациентов.
ВЫВОДЫ
1. По результатам анализа эффективности применение винфлунина в сочетании с НПТ более эффективно, по сравнению с использованием только НПТ ОВ составила при применении винфлунина в комбинации с НПТ 6,9 мес., только НПТ - 4,3 мес.
2. Стоимость курсового лечения одного пациента с УПКР с резистентностью к препаратам платины и невозможности использования иммуноонкологических препаратов при использовании винфлунина и НПТ составит 558 339 руб., а при применении только НПТ -61 947 руб.
3. Инкрементальный коэффициент «затраты-эффективность» для винфлунина в комбинации с НПТ
Таблица 11 Table 11
Общие затраты на курс лечения популяции по России Total costs for a treatment course of Russia's population
Параметр/ Parameter Затраты на XT, руб. / CT costs, rubles Затраты на НПТ, руб. / BST costs, rubles Затраты на ЯП и МУ, руб. / ТА and MS costs, rubles Общие затраты, руб. / Total costs, rubles Затраты на XT, руб. / CT costs, rubles Затраты на НПТ, руб. / BST costs, rubles Затраты на ЯП и МУ, руб. /ТА and MS costs, rubles Общие затраты, руб. / Total costs, rubles Затраты на XT, руб. / CT costs, rubles Затраты на НПТ, руб./ BST costs, rubles Затраты на ЯП и МУ, руб. /ТА and MS costs, rubles Общие затраты, руб. / Total costs, rubles
Моделируемый сценарий / Baseline scenario
Год 1 / Year 1 Год 2 / Year 2 Год 3 / Year 3
Винфлунин + НПТ / Vinflunine +BST 52 333 429 2 184 392 1 316 108 55 833 929 153 336 947 6 400 269 3 856 197 155 803 251 306 673 895 12 800 537 7 712 394 296 768 096
НПТ /BST 0 23 710 144 6 396 286 30 106 430 0 14 294 387 3 856 197 17 286 271 0 0 0 0
Итого, руб. / Total, rubles 85 940 360 173 089 522 296 768 096
Текущая практика / Current practice
Год 1 / Year 1 Год 2 / Year 2 Год 3 / Year 3
Винфлунин +НПТ / Vinflunine + BST 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
НПТ / BST 0 28 588 775 7 712 394 36 301 169 0 28 588 775 7 712 394 34 572 542 0 28 588 775 7 712 394 32 926 231
Итого, руб. / Total, rubles 36 301 169 34 572 542 32 926 231
Примечание: XT - химиотерапия, НПТ - наилучшая поддерживающая терапия, МУ - медицинские услуги, ЯП - лекарственные препараты. Notation: CT - chemotherapy; BST - best supportive therapy; MS - medical services; TA - therapeutic agents.
I
о т;
x
I
О ь о
0
J= m
1
по
ÇT
en О ~о
Таблица 12 Table 12
Результаты анализа чувствительности при изменении параметров на +10% Results of sensitivity analysis by varying the parameters on +10%
Параметр / Parameter Изменение значения параметра, % / Varying the parameter, % Разница затрат 1 год, руб. / 1 year costs difference, rubles Разница затрат при изменении параметра, руб. / Costs difference by varying the parameter, rubles Дополнительные затраты, руб. / Additional costs, rubles
Стоимость винфлунина / Vinflunine costs 10 49 639 191 55 492 007 5 852 817
Стоимость НПТ / BST costs -10 49 639 191 55 492 007 5 852 817
Количество пациентов / Number of patients -10 49 639 191 55 492 007 5 852 817
CO CO
по отношению к НПТ по показателю ОВ составил 190 920 руб. Референтный показатель ICER для пембро-лизумаба (препарат, включенный в ПЖНВЛП) по отношению к НПТ составил 498 055,36 руб., что на 61,7% выше, чем аналогичный показатель ICER для винфлу-нина + НПТ в сравнении с НПТ.
4. Анализ «влияния на бюджет» показал, что при использовании винфлунина в сочетании с НПТ потребуются дополнительные затраты в размере 49 639 191 руб. (57,76%) за первый год, 138 516 980 руб. (80,03%) за второй год и 263 841 866 руб. (88,91%) за третий год при моделировании ожидаемой практики внедрения винфлунина в структуру лекарственного обеспечения пациентов с УПКР в РФ, но эти затраты являются обоснованными с позиции клинико-экономической эффективности, т.к. винфлунин является единственным эффективным химиотерапевтическим лекарственным препаратом, после резистентности к платиносодержа-щим препаратам и невозможности применения имму-ноонкологических препаратов для терапии УПКР.
Дополнительная информация
Конфликт интересов: исследование выполнено при поддержке ООО «Пьер Фабр».
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Статья поступила 01.03.2019 г. Принято к публикации 23.03.2019 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. Каприна А.Д., Старнинского В.В., Петровой Г.В. М.:, 2018. URL: http://www. oncology.ru/service/statistics/condition/2017.pdf
2. Носов Д.А., Болотина Л.В., Воробьев Н.А., Гладков О.А., Матвеев В.Б., Русаков И.Г. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря. В: Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии. М. 2016. URL: https:// rosoncoweb.ru/standarts/RUSSC0/2016/29.pdf
3. Тактика применения препарата винфлунин, определение наилучшей поддерживающей терапии при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря Ш-^стадии. Резолюция экспертного совета. Газета Российского общества клинической онкологии RUSSCO. 2019: (4): 19.URL: https://rosoncoweb.ru/newspaper/ archive/2019/04/
4. Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: the future is now. Cancer Treat Rev. 2017; 54: 58-67. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007
5. Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L., et al; KEYN0TE-045 Investigators. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. NEngl J Med. 2017; 376(11): 10151026. doi:10.1056/NEJMoa1613683
6. Bellmunt J., Fougeray R., Rosenberg J.E., von der Maase H., Schutz F.A., Salhi Y., et al. Long-term survival results of a randomized phase III trial of vinflunine plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced urothelial carcinoma patients after failure of platinum-based chemotherapy. Ann Oncol. 2013; 24 (6): 1466-72. doi: 10.1093/annonc/mdt007 //Annals of Oncology. 2013. Т. 24. № . 6. С. 1466-1472.
7. Retz M., de Geeter P., Goebell P.J., Matz U., de Schultz W., Hegele A. Vinflunine in routine clinical practice for the treatment of advanced or metastatic urothelial cell carcinoma-data from a prospective, multicenter experience. BMC Cancer. 2015; 15: 455. doi: 10.1186/s12885-015-1434-3.
8. Médioni J., Di Palma M., Guillot A., Spaeth D., Théodore C. Efficacy and safety of Vinflunine for advanced or metastatic urothelial carcinoma in routine practice based on the French multi-centre CURVE study. BMC Cancer. 2016; 16: 217. doi: 10.1186/s12885-016-2262-9
9. Pistamaltzian N., Tzannis K., Pissanidou V., Peroukidis S., Milaki G.,
Karavasilis V., et al. Treatment of relapsed urothelial bladder cancer with vinflunine: real-world evidence by the Hellenic Genitourinary Cancer Group. Anticancer Drugs. 2016; 27 (1): 48-53. doi: 10.1097/ CAD.0000000000000297
10. Holmsten K., Dohn L., Jensen N.V., Shah C.H., Jäderling F., Pappot H., et al. Vinflunine treatment in patients with metastatic urothelial cancer: A Nordic retrospective multicenter analysis. Oncol Lett. 2016; 12 (2): 1293-1300. Erratum in: Oncol Lett. 2017; 13 (6): 5035.
11.Hussain S.A., Ansari J., Huddart R., Power D.G., Lyons J., Wylie J., et al. VICTOR: Vinflunine in advanced metastatic transitional cell carcinoma of the urothelium: A retrospective analysis of the use of vinflunine in multi-centre real life setting as second line chemotherapy through Free of Charge Programme for patients in the UK and Ireland. Int J Oncol. 2017. Mar; 50 (3): 768-772. doi: 10.3892/ijo.2017.3847
12. Passalacqua R., Lazzarelli S., Donini M., Montironi R., Tambaro R., De Giorgi U., et al. Real-life clinical practice results with vinflunine in patients with relapsed platinum-treated metastatic urothelial carcinoma: an Italian multicenter study (MOVIE-GOIRC01-2014). BMC Cancer. 2017; 17(1): 493. doi: 10.1186/s12885-017-3466-3.
13. Castellano D., Puente J., de Velasco G., Chirivella I., Löpez-Criado P., Mohedano N., et al. Safety and effectiveness of vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract after failure of one platinum-based systemic therapy in clinical practice. BMC Cancer. 2014; 14: 779. doi: 10.1186/1471-2407-14-779
14. Bellmunt J., Théodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009; 27 (27): 4454-61. doi: 10.1200/ JCO.2008.20.5534
15. Bellmunt J., Choueiri T.K., Fougeray R., Schutz F.A., Salhi Y., Winquist E., et al. Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens.J Clin Oncol. 2010; 28 (11): 1850-5. doi: 10.1200/Jœ.2009.25.4599
16. Клинические рекомендации. Рак мочевого пузыря. (КР 11/1) 2018. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/89
17. Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J., et al. Atezolizumab as first-linetreat mentincis platin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial.Lancet. 2017; 389 (10064): 67-76. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2
18. Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K., et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ibstudy. J Clin Oncol. 2017; 35 (19): 2117-2124. doi: 10.1200/Jœ.2016.71.6795
19. Aragon-Ching J.B., Trump D.L. Systemic therapy in muscle-invasive and metastatic bladder cancer: current trends and future promises. Future Oncol. 2016; 12 (17): 2049-58. doi: 10.2217/fon-2016-0155
20. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A., et al. Atezolizumab in patients with locally
advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016; 387 (10031): 1909-20. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4
21. Sharma P., Bono P., Kim J.W., Spiliopoulou P., Calvo E., Pillai R.N., et al. Efficacy and safety of nivolumab monotherapy in metastatic urothelial cancer (mUC): Results from the phase I/II CheckMate 032 study (Abstract). J Clin Oncol 2016; 34 (15_suppl): 4501
22. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Жавлор от 02.07.2012 г.
23. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; 18 (3): 312-322. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7
24. Powles T., Duran I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor 211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018; 391 (10122): 748-757. doi: 10.1016/ S0140-6736(17)33297-X
25. Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J., Sonpavde G., Hutson T., Oh W.K., et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer "unfit" for cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2011; 29 (17): 2432-8. doi: 10.1200/jœ.2011.34.8433
REFERENCES
1. The state of cancer care for the population of Russia in 2017. Ed. Kap-rina A.D., Starninsky V.V., Petrova G.V. M., 2018. URL: http://www. oncology. ru/service/statistics/condition/2017.pdf
2. Nosov D.A., Bolotina L.V., Vorobyev N.A., Gladkov O.A., Mat-veev V.B., Rusakov I.G. and others. Practical recommendations for the medicinal treatment of bladder cancer. Q: Practical recommendations for the medicinal treatment of malignant tumors of the Russian Society of Clinical Oncology. M., 2016. URL: https://rosoncoweb.ru/standarts/ RUSSCO/2016/29.pdf
3. Tactics of using vinflunin, determining the best supportive therapy for malignant neoplasms of the bladder of stage III-IV. Resolution of the expert council. Newspaper of the Russian society of clinical oncolo-gyRUSSCO. 2019; (4): 19. URL: https://rosoncoweb.ru/newspaper/ archive/2019/04/(In Russ)
4. Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: the future is now. Cancer Treat Rev. 2017; 54: 58-67. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007
5. Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L., et al; KEYNOTE-045 Investigators. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma.N Engl. J. Med. 2017; 376 (11): 1015-1026. doi:10.1056/NEJMoa1613683
6. Bellmunt J., Fougeray R., Rosenberg J.E., von der Maase H., Schutz F.A., Salhi Y., et al. Long-term survival results of a randomized phase III trial of vinflunine plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced urothelial carcinoma patients after failure of platinum-based chemotherapy. Ann Oncol. 2013; 24 (6): 1466-72. doi: 10.1093/annonc/mdt007 // Annals of Oncology. 2013. T. 24. № 6. P. 1466-1472.
7. Retz M., de Geeter P., Goebell P.J., Matz U., de Schultz W., Hegele A. Vin-flunine in routine clinical practice for the treatment of advanced or metastat-ic urothelial cell carcinoma-data from a prospective, multicenter experience. BMC Cancer. 2015; 15: 455. doi: 10.1186/s12885-015-1434-3
8. Médioni J., Di Palma M., Guillot A., Spaeth D., Théodore C. Efficacy and safety of Vinflunine for advanced or metastatic urothelial carcinoma in routine practice based on the French multi-centre CURVE study. BMC Cancer. 2016; 16: 217. doi: 10.1186/s12885-016-2262-9
9. Pistamaltzian N., Tzannis K., Pissanidou V., Peroukidis S., Milaki G., Karavasilis V., et al. Treatment of relapsed urothelial bladder cancer with vinflunine: real-world evidence by the Hellenic Genitourinary Cancer Group. Anticancer Drugs. 2016; 27 (1): 48-53. doi: 10.1097/ CAD.0000000000000297
10. Holmsten K., Dohn L., Jensen N.V., Shah C.H., Jaderling F., Pap-pot H., et al. Vinflunine treatment in patients with metastatic urothelial cancer: A Nordic retrospective multicenter analysis. Oncol Lett. 2016; 12 (2): 1293-1300. Erratum in: Oncol Lett. 2017; 13 (6): 5035.
11. Hussain S.A., Ansari J., Huddart R., Power D.G., Lyons J., Wylie J., et al. VICTOR: Vinflunine in advanced metastatic transitional cell carcinoma of the urothelium: A retrospective analysis of the use of vin-flunine in multi-centre real life setting as second line chemotherapy through Free of Charge Programme for patients in the UK and Ireland. Int J Oncol. 2017 Mar; 50 (3): 768-772. doi: 10.3892/ijo.2017.3847
12. Passalacqua R., Lazzarelli S., Donini M., Montironi R., Tambaro R., De Giorgi U., et al. Real-life clinical practice results with vinflunine in patients with relapsed platinum-treated metastatic urothelial carcinoma: an Italian multicenter study (MOVIE-GOIRC01-2014). BMC Cancer. 2017; 17 (1): 493. doi: 10.1186/s12885-017-3466-3
13. Castellano D., Puente J., de Velasco G., Chirivella I., Lôpez-Criado P., Mohedano N., et al. Safety and effectiveness of vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract after failure of one platinum-based systemic therapy in clinical practice. BMC Cancer. 2014; 14: 779. doi: 10.1186/1471-2407-14-779
14. Bellmunt J., Théodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009; 27 (27): 4454-61. doi: 10.1200/Jœ.2008.20.5534
15. Bellmunt J., Choueiri T.K., Fougeray R., Schutz F.A., Salhi Y., Win-quist E., et al. Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens. J Clin Oncol. 2010; 28 (11): 1850-5. doi: 10.1200/JCO.2009.25.4599
16. Clinical guidelines. Bladder cancer. The Association of Oncologists of Rus-
sia, the Russian Society of Oncourology, the Russian Society of Urology, the Russian Society of Clinical Oncology (KR11/1) 2018. Subject Clinical Guidelines URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/89 (In Russ).
17. Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J., et al. Atezolizumabasfirst-linetreatmentincisplatin-ineligi-ble patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial.Lancet. 2017; 389 (10064): 67-76. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2
18. Apolo A.B., Infante J.R,. Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K., et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol. 2017; 35 (19): 2117-2124. doi: 10.1200/Jœ.2016.71.6795
19. Aragon-Ching J.B., Trump D.L. Systemic therapy in muscle-invasive and metastatic bladder cancer: current trends and future promises.Fu-ture Oncol. 2016; 12 (17): 2049-58. doi: 10.2217/fon-2016-0155
20. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial.Lancet. 2016; 387 (10031): 1909-20. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4
21. Sharma P., Bono P., Kim J.W., Spiliopoulou P., Calvo E., Pillai R.N., et al. Efficacy and safety of nivolumab monotherapy in metastatic urothelial cancer (mUC): Results from the phase I/II Check Mate 032 study (Abstract). J Clin Oncol 2016; 34 (15_suppl): 4501.
22. Instructions for medical use of the drug Javlor from 02.07.2012.
23. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (Check Mate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; 18 (3): 312-322. doi:10.1016/S1470-2045(17)30065-7
24. Powles T., Duran I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients
with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor 211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial.Lancet. 2018; 391 (10122): 748-757. doi: 10.1016/ S0140-6736(17)33297-X
25. Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J., Sonpavde G., Hutson T., Oh W.K., et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer "unfit" for cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2011; 29 (17): 2432-8. doi: 10.1200/JC0.2011.34.8433
102
Сведения об авторах:
Недогода Сергей Владимирович
заведующий кафедрой терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России, д-р мед. наук, профессор
Рогов Владимир Александрович
старший преподаватель кафедры управления и экономики фармации медицинского и фармацевтического товароведения ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России, канд. фарм.наук
Саласюк Алла Сергеевна
ассистент кафедры терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России, канд. мед. наук
Фролов Максим Юрьевич
доцент курса ФУВ кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России, канд. мед. наук
Authors:
Nedogoda Sergei Vladimirovich
Head of the Therapy and Endocrinology Department at the Faculty of Advanced Medical Studies, Volgograd State Medical University, MD, Professor
Rogov Vladimir Alexandrovich
Senior Lecturer at the Department of Management and Economics of Pharmacy, Medical and Pharmaceutical Commodity Research, Volgograd State Medical University, Ph D
Salasyuk Alla Sergeevna
Assistant at the Therapy and Endocrinology Department at the Faculty of Advanced Medical, Volgograd State Medical University, Ph D
Frolov Maksim Yurevich
Associate Professor at the Course HFC at the Department of Clinical Pharmacology, Volgograd State Medical University, Ph D
Адрес для переписки:
ул. Циолковского, д. 1, Волгоград 400001, Российская Федерация Тел.: +7 (8442) 974-251 Е-mail: [email protected]
Address for correspondence:
ul. Tsiolkovsky, 1, Volgograd 400001, Russian Federation Tel.: +7 (8442) 974-251 E-mail: [email protected]
