CC BY
18
CS
U
Стратегии лекарственной терапии рака мочевого пузыря
Л.В. Болотина, А.Д. Каприн, А.А. Костин
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
Контакты: Лариса Владимировна Болотина lbolotina@yandex.ru
Расширение спектра лекарственных противоопухолевых средств для лечения нерезектабельного/метастатического уротелиаль-ного рака требует определения оптимальной последовательности их использования в различных клинических ситуациях. Представляется целесообразным сохранение винфлунина в ряду эффективных лечебных опций.
Ключевые слова: уротелиальный рак, ингибитор точек иммунного контроля, винфлунин
■а-
Для цитирования: Болотина Л.В., Каприн А.Д., Костин А.А. Стратегии лекарственной терапии рака мочевого пузыря. Онкоуро- Е логия 2018;14(3):85-91. S
со
DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-3-85-91 Я
со
Bladder cancer: medical treatment strategies яв
L.V. Bolotina, A.D. Kaprin, A.A. Kostin ^
P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Center of Radiology,
Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia о
Variety of treatment options for unresectable/metastatic bladder cancer calls for definition of consistency to use medications for different e cases. There is expediency to keep vinflunine for bladder cancer as one of effective options.
Key words: urothelial cancer, checkpoint inhibitor, vinflunine
For citation: Bolotina L.V., Kaprin A.D., Kostin A.A. Bladder cancer: medical treatment strategies. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(3):85—91.
Внедрение в клиническую практику ингибиторов точек иммунного контроля (ИТИК) привело к существенному изменению возможностей лечения уротелиаль-ного рака (УТР). Возможности эффективного использования препаратов этой группы связаны с высокой частотой соматических мутаций при УТР [1]. Кроме того, именно для терапии этой патологии с мая 2016 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрено наибольшее число лекарственных средств данной группы при прогрессировании после платиносодержащей химиотерапии (ХТ): атезо-лизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, дурвалумаб и аве-лумаб. Из перечисленных препаратов 2 (атезолизумаб и пембролизумаб) также имеют показания к применению в терапии 1-й линии у пациентов, не подходящих для лечения препаратами платины. В России одобрение имеют только 3 из вышеупомянутых препаратов (атезо-лизумаб, пембролизумаб, ниволумаб), что также создает условия для обсуждения наиболее оптимальной стратегии терапии — последовательности применения ИТИК и цитостатиков.
Для пациентов, которым по общесоматическому статусу могут быть предложены любые варианты терапии, цисплатинсодержащие режимы остаются основной лечебной опцией. С учетом профиля токсичности большинство клиницистов отдают предпочтение комбинации препаратов платины с гемцитабином. Безопасным считается применение цисплатина у больных с клиренсом креатинина 60 мл/мин [2]. Для ряда клиник стандартным подходом у больных с клиренсом 40—50 мл / мин являются дробление курсовой дозы цисплатина на 1-й и 2-й дни и использование активной гипергидратации (3 л) после его введения. Дополнительные ограничения для применения цисплати-на — снижение слуха по данным аудиометрии и периферическая нейропатия II степени и выше, а также значимая кардиальная патология, исключающая гипергидратацию. Для некоторых больных может быть рассмотрена замена цисплатина на карбоплатин или оксалиплатин (но не в случае периферической нейропатии). При абсолютной невозможности применения платиновых производных лечение может ограничиваться использованием гемцитабина в режиме
ев
u
в* U
JN СО
монотерапии. По результатам исследований, опубликованных в последнее время, больным, не подходящим для лечения препаратами платины, в терапии 1-й линии могут эффективно использоваться ИТИК. Эффективность атезолизумаба была проанализирована в исследовании II фазы IMvigor 210 [3]. Изученная когорта объединяла 119 больных, большинству из которых применение цисплатина было невозможно в связи с почечной дисфункцией или плохим функциональным статусом (сумма баллов по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2). К периоду наблюдения 17,2 мес частота объективного ответа (ЧОО) составила 23 %, из них 9 % приходились на полную регрессию опухоли. На момент оценки результатов длительные ответы сохранялись у 19 из 27 пациентов. Удивительным представляется тот факт, что уровень экспрессии PD-L1 не коррелировал с эффективностью атезолизумаба в 1-й линии терапии (табл. 1).
Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 15,9 мес. У 12 % больных были зарегистрированы значимые иммуноопосредованные токсические реакции, что потребовало отмены терапии у 10 % пациентов.
Возможность применения пембролизумаба у больных с ограничением использования препаратов платины по аналогичным причинам изучалась в исследовании II фазы KEYNOTE-052 [4]. Когорта включала больных старшей возрастной группы (медиана возраста 74 года). К 9,5 мес наблюдения ЧОО составила 29 %, среди которых в 7 % случаев отмечена полная регрессия. И вновь эффективность препарата не зависела от уровня экспрессии PD-L1, хотя в подгруппе
с высоким уровнем (>10 %) зафиксированы лучшие результаты. Также оказалось схожим с применением атезолизумаба число случаев отказа от продолжения терапии в связи с развившимися иммуноопосредован-ными реакциями (11 %). Таким образом, для очень сложной категории больных, практически не имеющих возможности получить активное противоопухолевое лечение, появилась дополнительная эффективная и вполне безопасная современная терапевтическая опция.
Еще сложнее решать вопрос в отношении больных с прогрессированием заболевания после 1-й линии лечения, и большинству предлагалась лишь симптоматическая поддерживающая терапия. Это было связано с практически полным отсутствием эффективных препаратов. В европейских и российских рекомендациях до 2017 г. присутствовал лишь 1 вариант противоопухолевой терапии — цитостатик винфлунин с доказанной эффективностью у больных УТР с прогрессирова-нием после применения платиносодержащих режимов ХТ 1-й линии [5]. В регистрационное исследование III фазы не могли быть включены больные, получавшие платину в режимах неоадъювантной или адъю-вантной терапии [6].
Винфлунин является митотическим ядом, который ингибирует полимеризацию тубулина. Отличие в эффективности по сравнению с другими винкаалка-лоидами связано со структурными изменениями в ка-тарантиновой части молекулы, а способность обратимо взаимодействовать с микротрубочками снижает нейротоксичность винфлунина. Для препарата характерны 2 взаимодополняющих действия — цитотокси-
Таблица 1. Эффективность 1-й линии терапии атезолизумабом в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 (адаптировано из [3]) Table 1. Efficacy of 1st line atezolizumab treatment depending on the PD-L1 expression level (adapted from [3])
Уровень экспрессии
Expression level
Число больных, n
Number
of patients, n
Частота объективного i, n (%)
Медиана продолжительного ответа, мес
Экспрессия PD-L1 на IC Expression of PD-L1 on IC 119 11 16 27 (23) 14,1—не достигнута 14,1—not reached
IC 2/3 32 4 5 9 (28) 11,1—не достигнута 11,1—not reached
IC 1/2/3 80 8 11 19 (24) Не достигнута Not reached
IC 1 48 4 6 10 (21) Не достигнута Not reached
IC 0 39 3 5 8 (21) 12,8—не достигнута 12,8—not reached
Примечание. Здесь и в табл. 4: IC — иммунокомпетентные клетки. Note. Here and in Table 4: IC — immunocompetent cells.
Таблица 2. Эффективность винфлунина при лечении уротелиального рака в реальной клинической практике Table 2. Efficiency ofvinflunine in the treatment of urothelial carcinoma in routine clinical practice
Показатель
M. Retz и соавт. [15
J. Medioni и соавт.
N. Pista-maltzian и соавт. [8]
K. Holm-
sten и соавт. [9]
S.A. Hus-
sain и соавт. [10]
R. Passa-lacqua и соавт. [11]
D. Castellano и соавт. [12]
S. Culine и соавт. [13]
Число больных, n Number of patients, n
Медиана ОВ, мес (95 % ДИ) Median OS, months (95 % CI)
Медиана ВДП, мес (95 % ДИ) Median TTP, months (95 % CI)
77
134
71
100
49
217
102
51
D.J. Vaughn и соавт. [14]
151
6,3
7,7 8,2 11,9 (не до- 9,1 8,1 10,0 6,6 8,2
(4,1-10,4) (6,5-9,4) (7,4-21) (6,0-12,7) (6,3-8,9) (7,3-12,8) (4,8-7,6) (6,8-9,6)
reached) 2,8
Не достиг- 4,2 6,2 (не до- 5,1 3,2 3,9 3,0 2,8
NotHeiLd (2,8-4,8) (4,4-8,8) ^J™ (4,3-8,7) (2,6-3,7) (2,3-5,5) (2,4-3,8) (2,6-3,8)
reached)
ЧОО, % ORR, % 23 22 13 18 29 13 25 18 15
ПР, % CR, % 5 5 3 1 0 3 2 0 0
ЧКО, % CRR, % 53 51 44 43 49 Не достигнута Not reached 66 67 57
CS
u
в* u
JN CO
Примечание. ОВ — общая выживаемость; ДИ — доверительный интервал; ВДП — время до прогрессирования; ЧОО — частота объективного ответа; ПР — полная регрессия; ЧКО — частота клинического ответа.
Note. OS — overall survival; CI — confidence interval; TTP — time to progression; ORR — objective response rate; CR — complete regression; CRR — clinical response rate.
ческое и антиангиогенное. Результаты, полученные для всей популяции больных, включенных в исследование, представляются достаточно скромными. Так, частота клинической эффективности составила 41,4 % с ЧОО 8,6 % и медианой ОВ 6,9 мес [6]. Крайне важным в данном исследовании стало выявление факторов неблагоприятного прогноза течения заболевания и ответа на терапию винфлунином. Это позволило сформировать группу больных, для которых терапия УТР винфлунином во 2-й линии окажется наиболее эффективной. К таким факторам были отнесены хорошее функциональное состояние (сумма баллов по шкале ECOG 0—1), исходный уровень гемоглобина >10 г/дл, отсутствие метастазов в печени/функциональное состояние печени. В последующие годы в Европе был накоплен опыт использования винфлунина в реальной клинической практике. Семь исследований, проведенных в 9 странах (Германия, Франция, Греция, Швеция/Дания, Англия/Ирландия, Италия,
Испания), объединили 750 больных. Большинство исследований носят ретроспективный характер [7—14], а исследование, проведенное в Германии, — проспективный [15]. При анализе результатов этих исследований отмечено, что ЧОО и медиана ОВ оказались выше, чем в регистрационном исследовании J. ВеПтиМ и соавт. [6]. Так, среди всей популяции больных ЧОО колебалась от 13 до 29 % с медианой ОВ от 8,1 до 11,9 мес в 6 из них (табл. 2).
При оценке результатов у больных группы наибольшей предполагаемой эффективности, т. е. в хорошем функциональном статусе, с нормальным уровнем гемоглобина и отсутствием метастатического поражения печени, были получены существенно более убедительные результаты. Так, наилучшие показатели для медианы ОВ при сумме баллов по шкале ECOG 0 были зафиксированы в исследованиях J. Mëdюш и соавт. [7] и N. Pistamaltzian и соавт. [8] и составили соответственно 14,5 и 17,6 мес.
GS
CV
со
Таблица 3. Медиана общей выживаемости больных при терапии винфлунином в реальной клинической практике в зависимости от факторов прогноза, мес
Table 3. Median overall survival of patients receiving vinflunine in routine clinical practice depending on prognostic factors, months
Показатель Parameter
Число больных, n Number of patients, n
Сумма баллов по шкале ECOG ECOG score 0
M. Retz и J. Médioni соавт. [15] и соавт. [7]
77
Не достигнута Not reached
>2
Исходный уровень гемоглобина: Baseline hemoglobin level: >10 г/дл > 10g/dl
Не достигнута Not reached
134
14,5
6,1
9,6
N. Pista-maltzian и соавт. [8]
71
17,6
4,5
17,3
K. Holmsten и соавт. [9]
100
7,0
4,1
Не
достигнута Not reached
49
13,1 (не достигнута) (not reached)
7,6 (не достигнута) (not reached)
Не
достигнута Not reached
R. Passalac-qua и соавт. [11]
R. Passalacqua et al. [11]
217
9,7
Не
достигнута Not reached
D. Castellano и соавт. 12]
102
13,2
6,7
Не
достигнута Not reached
<10 г/дл < 10g/dl
2,4
4,2
Не
достигнута Not reached
Не
достигнута Not reached
Не
достигнута Not reached
Функция печени: Liver function: норма normal
Не достигнута Not reached
8,7
Не
достигнута Not reached
Не
достигнута Not reached
Не
достигнута Not reached
Не
достигнута Not reached
Не
достигнута Not reached
снижена reduced
1,6
Не
достигнута Not reached
Не
достигнута Not reached
Не
достигнута Not reached
Метастазы в печени: Liver metastasis: нет no
Не достигнута Not reached
9,4
17,6
Не
достигнута Not reached
Не
достигнута Not reached
8,6
11,7
есть yes
5,6
6,2
Не
достигнута Not reached
6,1
1
В исследовании N. Pistamaltzian и соавт. при уровне гемоглобина >100 г / л медиана ОВ составила 17,3 мес, а при отсутствии метастазов в печени — 17,0 мес (табл. 3) [8].
Также удивительным оказалось и то, что применение винфлунина в реальной клинической практике продемонстрировало более благоприятный профиль токсичности. В ранее упомянутых исследованиях
нейтропения Ш—ГУ степеней развилась в 1—23 % случаев, в то время как в регистрационном исследовании этот показатель составил 50 %. Другие же виды гематологической токсичности практически отсутствовали. По представленным результатам можно отметить, что винфлунин является единственным цитостатиком, продемонстрировавшим эффективность в отношении УТР, прогрессирующего после терапии 1-й линии
в рамках международного рандомизированного исследования. Результаты же применения винфлунина в реальной клинической практике позволили подтвердить эффективность монотерапии о сложной категории больных и очертить группу пациентов с отсутствием факторов неблагоприятного прогноза, у которых можно рассчитывать на достижение 1,5-годичной продолжительности жизни. Сохраняющийся интерес к возможностям использования цитостатиков в случае прогрессирования на ИТИК как инициальной терапии подтверждают результаты проводимых в настоящее время международных исследований. Примером может служить рандомизированное клиническое исследование III фазы RANGE, в котором изучается комбинация рамуцирумаба с доцетакселом в сравнении с монотерапией доцетакселом [16]. Конечно, большинство больных (90 %), объединенных в протокол, имеют прогрессирование после платиносодержа-щей терапии, но 10 % пациентов получали в качестве 1-й линии терапию ИТИК. Первичной оценочной точкой является время до прогрессирования. Первые результаты среди общей популяции продемонстрировали достоверное увеличение этого показателя на фоне комбинированной терапии (4,07 мес против 2,76 мес; отношение рисков 0,76; р = 0,0118). Сведения по ОВ ожидаются в 2019 г. Несмотря на то, что в течении нескольких лет винфлунин мог рассматриваться как единственный препарат, одобренный для 2-й линии терапии УТР, к 2017 г. в международных рекомендациях появилась новая группа препаратов ИТИК [17].
Как уже упоминалось, в международной практике получили одобрение 5 препаратов этой группы. Атезолизумаб - гуманизированное антитело против лиганда PD-L1 - получил ускоренное одобрение FDA в мае 2016 г. для терапии больных местно-рас-пространенным или метастатическим УТР, которые имеют прогрессирование на фоне платиносодержа-щей терапии или имеют прогрессирование в течение
года после завершения неодъювантнои или адъю-вантной ХТ, включавшей препараты платины. Препарат был зарегистрирован по результатам исследования II фазы IMvigor 210 [3]. В последующем было проведено исследование III фазы IMvigor 211 [18], в котором пациенты группы сравнения получали терапию паклитакселом, доцетакселом или винфлуни-ном. Непосредственная эффективность оказалась схожей между группами. Несколько больше оказалась продолжительность достигнутого ответа, однако ожидаемого увеличения ОВ не зафиксировано. В отличие от 1-й линии терапии была отмечена зависимость достигаемого эффекта от уровня экспрессии PD-L1. При более высоком уровне регистрировались лучшие результаты (табл. 4).
Пембролизумаб — гуманизированное антитело к рецептору PD1, блокирующее связь рецептора с ли-гандами PD-L1 /PD-L2, получил одобрение FDA в мае 2017 г. для лечения той же категории больных, что и атезолизумаб. Эффективность пембролизумаба изучалась в сравнении с паклитакселом, доцетакселом или винфлунином в рандомизированном исследовании III фазы KEYNOTE-045 [20]. Авторы продемонстрировали увеличение медианы ОВ по сравнению с цитостатиками (10,3 мес против 7,4 мес; р = 0,0022). При этом медиана времени до прогрессирования, которая также была одной из первичных точек в этом исследовании, оказалась одинаковой в обеих лечебных группах. Преимущество терапии пембролизумабом было отмечено в отношении ЧОО (21 % против 11 %), которая сохранялась у большего числа больных к году наблюдения (68 % против 35 %).
Ниволумаб — полностью гуманизированное антитело, относящееся к иммуноглобулинам класса G, блокирующее рецептор PD1. Препарат был одобрен FDA в феврале 2017 г. на основании обобщенного анализа эффективности из 2 исследований I/II фазы — CheckMate 032 [21] и CheckMate 275 [22].
CS
u
в* u
JN CO
Таблица 4. Эффективность 2-й линии терапии атезолизумабом в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 (адаптировано из [19]) Table 4. Efficacy of 2Fd line atezolizumab treatment depending on the PD-L1 expression level (adapted from [19])
IC 2/3 100 26 (26) 11 (11) 15 (15) 16 (16) 44 (44)
IC 1/2/3 207 37 (18) 13 (6) 24 (12) 34 (16) 107(52)
Всего Total 310 45 (15) 15 (5) 30 (10) 59 (19) 159 (51)
IC 3 107 11 (10) 2 (2) 9 (8) 18 (17) 63 (59)
IC 0 103 8 (8) 2 (2) 6 (6) 25 (24) 52 (50)
CS
U
et u
JN CO
По результатам этих исследований была продемонстрирована эффективность ниволумаба при анализе ЧОО (19,6-24,4 %), медиана ОВ составила 8,7 мес.
Дурвалумаб — гуманизированное антитело к ли-ганду PD-L1 — был изучен в исследовании I/II фазы у 1108 пациентов, ранее получавших платиносодержа-щую ХТ [23]. Авторы показали, что среди всех больных, включенных в исследование, ЧОО составила 17,8 %. Анализ ЧОО в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 вновь подтвердил значение этого показателя для 2-й линии терапии. Среди больных с высоким уровнем экспрессии ЧОО оказалась 27,6 % по сравнению с 5,1 % среди пациентов с низким уровнем экспрессии или с ее отсутствием. Более половины больных (55 %) пережили годичный рубеж на терапии дурвалумабом, медиана ОВ на момент подведения результатов превысила 1,5 года (18,2 мес). Препарат получил одобрение FDA в мае 2017 г.
В это же время для 2-й линии терапии УТР получил одобрение FDA еще один препарат из группы ИТИК — авелумаб — блокатор PD-L1. В результате исследования IB фазы было отмечено достижение вторичных целей — ЧОО 18,2 %, и у 15 из 44 больных зафиксирована стабилизация заболевания [24]. Значимо более высокий уровень ответа наблюдался при PD-L1-положительных опухолях (53,8 % против 4,2 %).
Несмотря на то, что использование препаратов иммунологической направленности открывает новые перспективы в лечении УТР, остается много нерешенных вопросов. В частности, почему не более 20—30 % больных отвечают на этот вид лечения? Почему уровень экспрессии рецептора, казалось бы являющегося ключевой целью данной терапии, играет роль для 2-й линии терапии и не имеет значения для использования препаратов перед применением цитостатиков? Возможно, использование химиопрепаратов до назначения ИТИК с исследованием уровня экспрессии PD-L1 поможет отобрать более целевую группу для их применения. Дополнительным вариантом стартовой терапии может быть комбинация этих 2 лечебных модальностей.
Таким образом, пока можно предложить следующую лечебную стратегию в отношении больных нере-зектабельным или метастатическим УТР.
1. Для пациентов, подходящих для активной терапии, рекомендована 1-я линия ХТ платино-содержащими комбинациям (цисплатин + гемцитабин), при прогрессировании заболевания в течение полугода после завершения ХТ 1-й линии — анти-PD/PD-L1-препараты. При прогрессировании заболевания более чем через полгода после окончания платино-содержащей ХТ больным, которым могут быть назначены цитостатики, показано применение винфлунина. Этой подгруппе больных иммуноонкологические препараты могут рассматриваться как резерв для последующей терапии в случае экспрессии PD-L1.
2. Для пациентов, которые не подходят для терапии 1-й линии режимами, включающими платиновые производные, в качестве стартовой терапии в случае необходимого уровня экспрессии PD-L1 (5 % для атезолизумаба и 10 % для пембролизумаба [25]) целесообразно применение ИТИК, а при прогрессировании болезни может использоваться винфлунин.
К перспективным направлениям терапии УТР можно отнести разработку противоопухолевых препаратов с принципиально особым механизмом действия. В настоящее время продолжается большое количество исследований таких средств. Примером может служить конъюгат антитело-цитостатик. Одной из изучаемых молекул является энфортумаб ветодин — моноклональ-ное антитело, нацеленное на нектин 4, которое связано с цитотоксическим агентом ауристатином Е [26]. Промежуточные результаты исследования I фазы по применению препарата у больных после прогресси-рования на ХТ или ИТИК привели к определению данного вида лечения как прорывной терапии по заключению FDA в марте 2018 г. В настоящее время проводится II фаза изучения лекарственного средства.
Результаты этих исследований, возможно, приведут к смене парадигмы в лечении метастатического УТР и создадут еще больше условий для необходимости выстраивания наиболее рациональной стратегии применения различных препаратов в определенных клинических ситуациях.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Glaser A.P., Fantini D., Shilatifard A. et al. The evolving genomic landscape of urothelial carcinoma. Nat Rev Urol 2017;14(4):215-29. DOI: 10.1038/nru-rol.2017.11. PMID: 28169993.
2. Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J. et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer unfit for cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 2011;29(17):2432-8.
DOI: 10.1200/jc0.2011.34.8433. PMID: 21555688.
3. Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E. et al; IMvigor 210 Study Group. Atezoli-zumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017;389(10064):67-76. DOI: 10.1016/
S0140-6736(16)32455-2. PMID: 27939400.
4. Balar A.V., Castellano D., O'Donnell P.H. et al. First-line pembrolizumab in cisplat-in-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYN0TE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18(11):1483-92. DOI: 10.1016/
S1470-2045(17)30616-2. PMID: 28967485.
5. Гладков О.А., Матвеев В.Б., Митин Т. и др. Практические рекомендации
по лекарственному лечению злокачественных опухолей. Злокачественные опухоли 2017:411-20. [Gladkov O.A., Matveev V.B., Mitin T. et al. Practical recommendations on the medicinal treatment of malignant tumors. Zlokachestvennye opukholi = Malignant tumors 2017: 411-20. (In Russ.)].
6. Bellmunt J., Théodore C., Demkov T.
et al. Phase III Trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009;27(27): 4454-61. DOI: 10.1200/ JCO.2008.20.5534. PMID: 19687335.
7. Médioni J., Di Palma M., Guillot A. et al. Efficacy and safety of Vinflunine for advanced or metastatic urothelial carcinoma in routine practice based on the French multi-centre CURVE study. BMC Cancer 2016;16(1):217. DOI: 10.1186/s12885-016-2262-9. PMID: 26975779.
8. Pistamaltzian N., Tzannis K., Pissanidou V. et al. Treatment of relapsed urothelial bladder cancer with vinflunine: real-world evidence by the Hellenic Genitourinary Cancer Group. Anticancer Drugs 2016;27(1):48-53. DOI: 10.1097/CAD.0000000000000297. PMID: 26421462.
9. Holmsten K., Dohn L., Jensen N.V. et al. Vinflunine treatment in patients with met-astatic urothelial cancer: a Nordic retrospective multicenter analysis. Oncol Lett 2016;12(2):1293-300. DOI: 10.3892/ ol.2016.4775. PMID: 27446429.
10. Hussain S.A. ESMO 2016: abstract #800P and poster.
11. Passalacqua R. ASCO 2016: abstract #e16031.
12. Castellano D., Puente J., de Velasco G. et al. Safety and effectiveness of vinfl-
unine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract after failure of one platinum-based systemic therapy in clinical practice. BMC Cancer 2014;14:779. DOI: 10.1186/14712407-14-779. PMID: 25342282.
13. Culine S., Theodore C., De Santis M. et al. A phase II study of vinflunine in bladder cancer patients progressing after firstline platinum-containing regimen.
Br J Cancer 2006;94(10):1395-401. DOI: 10.1038/sj.bjc.6603118. PMID: 16622447.
14. Vaughn D.J., Srinivas S., Stadler W.M. et al. Vinflunine in platinum-pretreated patients with locally advanced or metastatic urothe-lial carcinoma: results of a large phase 2 study. Cancer 2009;115(18):4110-7. DOI: 10.1002/cncr.24460. PMID: 19536904.
15. Retz M., de Geeter P., Goebell P.J. et al. Vinflunine in routine clinical practice for the treatment of advanced or metastatic urothelial cell carcinoma - data from
a prospective, multicenter experience. BMC Cancer 2015;15:455. DOI: 10.1186/ s12885-015-1434-3. PMID: 26040470.
16. Grivas P. ASCO Annual Meeting, 2018.
17. Petrylak D.P., de Wit R., Chi K.N. et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy (RANGE): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2017;390(10109): 2266-77. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32365-6. PMID: 28916371.
18. Powles T., Duran I., van der Heijden M.S.
et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor 211): a multicenter, open-label, phase 3 randomized controlled trial. Lancet 2017.
19. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following
treatment with platinum based chemotherapy: a single arm, multicenter, phase II trial. Lancet 2016;387(10031):1909-20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4. PMID: 26952546.
20. Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J. et al. KEYNOTE-045 Investigators. Pembroli-zumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376(11):1015-26. DOI: 10.1056/ NEJMoa1613683. PMID: 28212060.
21. Sharma P., Callahan M.K., Bono P. et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016;17(11):1590-8.
DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30496-X. PMID: 27733243.
22. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A. et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(3):312-22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7. PMID: 28131785.
23. Powles T., O'Donnell P.H., Massard C. et al. Efficacy and safety of durvalumab in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: updated results from a phase 1/2 open-label study. JAMA Oncol 2017;3(9):e172411. DOI: 10.1001/jama-oncol.2017.2411. PMID: 28817753.
24. Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A. et al. Avelumab, an anti- programmed death-ligand 1 an body, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study.
J Clin Oncol 2017;35:2117-24.
25. www.thelancet.com/oncology. Vol. 19. July 2018, e341.
26. Rosenberg J.E. EV-101: updated results from phase I study of enfortumab vedotin in patients with metastatic urothelial cancer ASCO 2018. Abstract 4504. Clinical-Trials.gov. NCT02091999.
ев
u <
u
JN CO
Вклад авторов
Л.В. Болотина: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи;
А.Д. Каприн, А.А. Костин: административная поддержка, обзор публикаций по теме статьи.
Authors' contributions
L.V. Bolotina: reviewing of publications of the article's theme, article writing;
A.D. Kaprin, A.A. Kostin: administrative support, reviewing of publications of the article's theme.
ORCID авторов/ORCID of authors
Л.В. Болотина/L.V. Bolotina: orcid.org/0000-0003-4879-2687 А.Д. Каприн/A.D. Kaprin: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Статья подготовлена без спонсорской поддержки. Financing. The article was prepared without external funding.
Статья поступила: 26.04.2018. Принята к публикации: 17.08.2018. Article received: 26.04.2018. Accepted for publication: 17.08.2018.
