CC BY
36ВИЛЮЙСКИЙ ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТ -ПРОБЛЕМА ФУНДАМЕНТАЛЬНОЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ НАУКИ
Фёдор Алексеевич Платонов,
доктор медицинских наук, заведующий отделом ФГНУ «Институт здоровья».
Вилюйский энцефаломиелит как заболевание центральной нервной системы человека, наблюдаемое на территории Якутии, давно известен медицинской науке. Более 80 лет назад эпидемиологический подотряд Вилюйского медико-санитарного отряда Якутской экспедиции АН СССР 1925 - 1926 гг. провёл выборочное подворное обследование в Вилюй-ском округе с населением 80 000 человек. При осмотре 309 человек в Мас-тахском улусе (часть заречной территории нынешнего Вилюйского улуса) было выявлено 19 так называемых «босхонг», т.е. параличных больных, с трудом передвигавшихся, с маскообразными лицами, неясной и невнятной речью. Окружающие говорили, что заболели они внезапно лихорадкой, лежали месяцами, а после болезни стали ходить с трудом. Жили такие больные долго. Причем заболевали как взрослые мужчины и женщины, так и дети. Нервная система мас-тахцев оказалась «in loco minores resistentiae», говоря современным языком - «слабым звеном». Врач-
Ф. А. Платонов
микробиолог Якутской экспедиции АН СССР Тамара Александровна Колпа-кова не наблюдала острых случаев и предположила, что это гриппозная инфекция, осложнённая полиэнцефалитом и энцефалитом, с последствиями которых она встречалась [1]. Как видно из описания проявлений, данная патология вполне соответствует клиническим проявлениям вилюйско-го энцефаломиелита. В то же время в Мастахском улусе не было выявлено туберкулёза и рахита, что объяснялось удалённостью улуса от Ленского округа, занятием населения, в основном, охотничьим промыслом на свежем воздухе и молочным типом питания. В других улусах округа Т. А. Кол-пакова также встречала «босхонг», но не упоминала об этом в своём отчёте.
Более детально проявления заболевания и его распространённость изучались в 1950-х годах [2, 3]. Были даны клиническая и патоморфологи-ческая классификации вилюйского энцефаломиелита в острой и хронической стадиях заболевания. Однако
Республиканское совещание врачей-неврологов (г. Якутск, 1979 г.). Слева направо: к.м.н., доцент, министр здравоохранения Якутской АССР П. А. Петров; исследователь медленных нейроинфекций, лауреат Нобелевской премии К. Д. Гайдушек.
На одной из конференций, посвящённых проблемам вилюйского энцефаломиелита (Москва, 1970-е годы). Академик Академии медицинских наук СССР, директор Института полимиелита и вирусных энцефаломиелитов АМН СССР М. П. Чумаков (слева) и П. А. Петров.
все предложенные классификации содержали форму заболевания, не укладывающуюся в конкретные клинические формы проявления вилюйского энцефаломиелита. В 1960 - 1980-х годах это заболевание было зарегистрировано вне территории Вилюйской группы районов, что, несомненно, настораживало и косвенно указывало на его возможную инфекционную природу. Интенсивное изучение заболевания местными врачами и сотрудниками Института полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР во главе с академиком М. П. Чумаковым по раскрытию природы вилюйского энцефаломиелита имело драматический характер. Было два подхода к выявлению природы заболевания: наследственный и инфекционный. Приверженцы первого подхода упорно искали наследственный характер с определённым типом наследования, предполагая рецессивный моногенный характер болезни [4]. Исследователи, придерживающиеся второго подхода, изучали эпидемиологическую картину и скрупулёзно оценивали каждый случай заболевания, связывали с другими поражёнными (в части случаев это могли быть мигранты из Вилюйского улуса). Тем не менее обширные клинико-эпидемиологи-ческие, вирусологические и патоморфоло-гические исследования природы вилюйско-
го энцефаломиелита не дали однозначного результата.
Следующая «волна» интересов медицинской науки и практики к рассматриваемому заболеванию была связана с утверждением в 1992 г. первым президентом Республики Саха (Якутия) М. Е. Николаевым национальной научной программы «Биология вилюйского энцефаломиелита». Для разработки данной программы были привлечены иностранные исследователи под патронатом лауреата Нобелевской премии Карлтона Даниеля Гайдушек. Этот авторитетный исследователь медленных ней-роинфекций смог привлечь для раскрытия природы вилюйского энцефаломиелита самые передовые научные центры Австралии, Англии, США и Японии. Исследования также носили клинико-эпидемиологичес-кий, вирусологический и морфологический характер, но новые достижения медицинской науки позволяли проводить их с применением современных молекулярно-генетических и иммунно-химических методов. Хотя результаты исследований не дали прямых результатов в понимании природы вилюйского энцефаломиелита, но определённые косвенные признаки, указывающие на возможные направления изысканий, были получены. Многолетние клинико-генеалогические исследования в регионе традиционного распространения вилюйского энцефаломиелита показали, что это заболевание имеет семейный характер (встречалось несколько раз среди членов одной семьи,
Карлтон Даниель Гайдушек - международный куратор научной программы «Биология вилюйского энцефаломиелита», лауреат Нобелевской премии.
Участники II конференции по проблемам вилюйского энцефаломиелита (г. Якутск, 2000 г.) во время экскурсии на берегу р. Лены. Слева направо: к.б.н. В. Л. Осаковский; к.б.н. Т. М. Сивцева; невролог Р. Найт и иммунолог А. Грин (Англия); невролог, эксперт Всемирной организации здравоохранения М. Зайдлер и Л. Гольдфарб (Национальный институт здоровья, г. Бегезда, США); вирусолог Н. Ренвик (Рокфеллеровский институт, г. Нью-Йорк, США).
в одном или разных поколениях). Хотя гипотеза простого (моногенного) наследования не была подтверждена, коэффициент генетической детерминации в отношении родственников первой степени весьма значительный. В 2003 - 2005 гг. силами Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН (г. Иркутск), Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Республике Саха (Якутия)», Федерального государственного научного учреждения «Институт здоровья» (г. Якутск) была проведена оценка состояния естественной резистентности организма у жителей Вилюйского и для контроля у соседнего с ним Горного улусов путём сравнения показателей расчёта соотношений форменных элементов (лейкограмм) в крови доноров. Анализ адаптационных состояний у представителей населения этих улусов показал, что среди доноров Вилюйского улуса состояние «нормы адаптации» встречается реже, чем у доноров из Горного. В Ви-люйском улусе достоверно чаще выявлялись стрессовые состояния, приводящие к выраженному снижению резистентности организма [5]. Важным моментом явилось обнаружение гена иммунитета (^Ы-д), ассоциированного с заболеванием вилюйским энцефаломиелитом [6], что подтверждало перспективность иммуногенети-ческого подхода к изучению молекулярной природы болезни и разработки конкретных терапевтических мероприятий по профилактике и лечению данной патологии. Несмотря на многолетние и разносторонние проведенные исследования, проблема вилюйского энцефаломиелита всё еще остаётся нерешённой, поэтому продолжает представлять интерес для фундаментальной и прикладной науки. Так, Министерством здравоохранения Республики Саха (Якутия) сделан Государственный заказ
«Изучение этиологии и патогенеза вилюйского энцефаломиелита» на 2008-2010 гг. В разработке данной научной программы приняли участие Федеральное государственное научное учреждение «Институт здоровья», Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН им. М. П. Чумакова (г. Москва) и Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск). Были проведены клинико-генеалогические, клинико-эпиде-миологические, биохимические и молекулярно-генетические исследования случаев заболевания населения хронической формой в бассейне р. Вилюй и в Центральной Якутии. Биохимические исследования включали установление уровня определённых цитоки-нов (эндогенные низкомолекулярные белковые регуляторы, принимающие участие в наиболее эффективном проявлении иммунного ответа), олигоклональных иммуноглобулинов IgG (белки, нейтра-лизирующие большинство инфекционных возбудителей и токсинов в организме человека) в сыворотке крови и ликворе (табл. 1). Их отсутствие в сыворотке, при наличии в спинномозговой жидкости, указывает на локальный иммунный ответ организма, ограниченный пределами центральной нервной системы.
В результате реализации государственного заказа на научно-исследовательские работы по данной программе было выявлено два аспекта, раскрывающих возможную природу заболевания вилюйским энцефаломиелитом. Первый аспект - наличие триггера - пускового фактора активации интратекального иммунного ответа организма (это могут быть инфекции, травмы, энцефалопатия и стресс). Второй аспект - переход болезни в хроническую стадию - может быть вызван активацией в патогенетическом процессе ответа врождённого иммунитета центральной нервной системы организма.
Лабораторные исследования выявили динамические изменения в качественных показателях интратекального клеточного и гуморального иммунного ответа в ходе клинического течения болезни. В отличие от клеточного иммунного ответа (показатель ^Ы-д) гуморальный ответ (показатель IgG) в процессе хронизации болезни сходит на нет. У хронических больных, как показано нами, гуморальный ответ проявляется в период с двух недель до 18 лет. В дальнейшем процесс иммунореактивности идёт на фоне вторичной активации врождённого иммунитета (табл. 2).
В результате исследований разработана современная рабочая гипотеза природы вилюйского энцефаломиелита. Возможным фактором, инициирующим первичную энцефалопатию у больного, может быть ген ^М-д, определяющий врождённый метаболический дефект клетоктканей мозга и способствующий накоплению патологического продукта, подвергающего систематическо-
Таблица 1
Среднее значение уровня гена иммунитета №Ы-д в сыворотке крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) больных вилюйским энцефаломиелитом (п=18)
Результат Общая сумма показателей у больных, pg/ml Среднее значение IFN-g, pg/ml
Сыворотка СМЖ Сыворотка СМЖ
Олигобенд «+» (n=12) 72,2 82,7 6,01 6,90
Олигобенд «-» (n=6) 23,4 43,5 3,90 7,26
Примечание. Олигобенд - олигоклональные иммуноглобулины IgG; n - количество обследованных пациентов.
Таблица 2
Клиника и динамика типов иммунитета больных вилюйским энцефаломиелитом
Тип иммунитета Клинические формы вилюйского энцефаломиелита
острая (2-4 недели) подострая (1-2 года) хроническая
< 20 лет > 20 лет
Клеточный ТИ1 (^Ы-д) +++ ++ + +
Гуморальный ТИ2 (IgG-олигобенд) - ++ + -
Выраженность воспалительных явлений в тканях мозга +++ ++ +/- -
Примечание. «+++»- сильно выражен;«++»- умеренно выражен; «+/-»- нет однозначного ответа.
му раздражению иммунную систему головного мозга. Накопление этого продукта с возрастом или его усиленное производство в условиях стресса может явиться триггером неинфекционного воспалительного иммунного ответа.
Причиной срыва и перехода иммунного ответа на развитие неконтролируемого патогенного процесса при вилюйском энцефаломиелите является, по-видимому, неспособность генетического варианта ^Ы-д при сильных раздражителях (стрессах) остановить дистрофические процессы в тканях головного мозга.
Следующим логичным этапом работ по изучению этого заболевания должно стать более глубокое исследование генетического компонента заболевания, что позволило бы лучше понять конкретные механизмы им-мунопатогенеза вилюйского энцефаломиелита, выявить значимые мишени для более эффективного использования имеющихся препаратов в лечении больных.
Предлагается провести масштабный геномный анализ ДНК больных, для чего привлечь Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, который имеет большой опыт в изучении природы сложных болезней (сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, рассеянный склероз и др.), располагает необходимым кадровым и материально-техническим потенциалом.
Список литературы
1. Колпакова, Т. А. Эпидемиологическое обследование Вилюйского округа Якутской АССР/Т. А. Колпакова
// Труды комиссии по изучению Якутской АССР. - Л. : Изд-во Академии наук СССР, 1933. -292 с.
2. Шаповал, А. Н. Вилюйский энцефаломиелит / А. Н. Шаповал. - Якутск : Якутское кн. изд-во, 1958. -154с.
3. Петров, П. А. Клиническая картина острой стадии вилюйского энцефаломиелита / П. А. Петров. -Якутск: Якутское кн. изд-во, 1964.-122 с.
4. Зубри, Г. Л. О нозологической принадлежности бокорора / Г. Л. Зубри, К. Г. Уманский, А. П. Савинов, М. Н. Коротов и др. // Генетика. - 1977. - № 3:10 (октябрь).-С. 1843-1854.
5. Vladimirsev, V. A. Family Clustering of Viliuisk Encephalomyelitis in Traditional and New Geographic Regions / V. A. Vladimirsev, R. S.Nikitina, N. Renvick, A. A. Ivanova, A. P. Danilova, F. A. Platonov, V. G. Krivoshapkin, C. A. McLean, C. L. Masters, C. D. Gajdusek and L. G. Goldfarb // Emerging Infectious Diseases. www.cdc.gov/eid. Vol.13, No. 9, September 2007.-P. 1321-1326.
6. Савилов, Е. Д. Оценка напряжённости адаптации организма коренных жителей, проживающих в эпицентре вилюйского энцефаломиелита / Е. Д. Савилов, С. Н. Жданова, А. В. Хабаров, В. А. Владимирцев и др. // Проблемы вилюйского энцефаломиелита и других ней-родегенеративных заболеваний в Якутии: тезисы докладов III Международной научно-практической конференции, 23 - 25 августа 2006 г. - Якутск, 2006. -С. 36-38.
