CC BY
227
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ЩЦ
ВИЧ-инфекция и патология сердечно-сосудистой системы
Матиевская Н.В.,
доктор мед. наук, доцент кафедры инфекционных болезней Гродненского медицинского университета
Токунова И.О.,
ассистент кафедры инфекционных болезней Гродненского государственного медицинского университета
Снежицкий В.А.,
доктор мед. наук, профессор, член-корреспондент НАН Беларуси, ректор Гродненского государственного медицинского университета
Matsiyeuskaya N.V., Tokunova I.O., Snezhitskiy V.A.
Grodno State Medical University, Belarus HIV infection and cardiovascular pathology
Резюме. Представлены современные данные по частоте распространения, факторам риска и причинам, особенностям патогенеза, клиники, исходов и мониторинга сердечно-сосудистой патологии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Рассмотрены механизмы непосредственного влияния ВИЧ и сопутствующих состояний на поражение сердечно-сосудистой системы. Представлены современные точки зрения на патогенез формирования атеросклероза, липодистрофии, коронарной патологии сердца у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии, а также возможности их коррекции.
Ключевые слова: ВИЧ, сердечно-сосудистая патология, антиретровирусная терапия, липодистрофия, острый коронарный синдром, кардиомиопатия.
Медицинские новости. — 2015. — №6. — С. 6-12. Summary. The current data of incidence rate, risk factors and causes, features of pathogenesis, clinic, outcomes and monitoring of cardiovascular diseases in HIV-infected patients are described in the article. The mechanisms of the direct effect of HIV and related conditions to defeat cardiovascular disease are discussed. Presents current views on the pathogenesis of atherosclerosis formation, lipodystrophy, coronary heart disease in HIV-infected patients receiving combination antiretroviral therapy, the possibility of their correction are presented. Keywords: HIV, cardiovascular diseases, antiretroviral therapy, lipodystrophy, acute coronary syndrome, cardiomyopathy.
Meditsinskie novosti. - 2015. - N6. - P. 6-12.
ВИЧ-инфекция является актуальной проблемой здравоохранения во всем мире. С повсеместным внедрением в клиническую практику комбинированной антиретровирусной терапии (кбАРТ) во многих странах мира ВИЧ-инфекция перешла в разряд длительно протекающих хронических заболеваний [1, 8]. В Республике Беларусь (РБ) количество людей, живущих с ВИЧ, продолжает увеличиваться как за счет выявления новых случаев инфицирования, так и в связи с увеличением продолжительности и улучшением качества жизни пациентов, получающих кбАРТ. По состоянию на 1 декабря 2014 г. в РБ зарегистрировано 17 344 случая ВИЧ-инфекции. Количество людей, живущих с ВИЧ в РБ, составило 13 398. Наибольшее количество ВИЧ-инфицированных выявлено в молодом трудоспособном возрасте от 15 до 29 лет - 9 261 пациентов (удельный вес в общей структуре ВИЧ-инфицированных составляет 53,4%) [7].
Параллельно с удлинением продолжительности жизни при ВИЧ-инфекции во многих странах зафиксирован рост частоты сердечно-сосудистой патологии, включая острый коронарный синдром (ОКС), коронарную болезнь сердца (КБС), атеросклероз сосудов, миокардиты и другую патологию, у ВИЧ-инфицированных пациентов моложе 50 лет [15, 16, 33].
По результатам нескольких опубликованных исследований, средний возраст ВИЧ-инфицированных пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) составляет 48 лет, что значительно меньше, чем в популяции в целом. Такая ранняя манифестация ИМ связывается как минимум с двумя факторами: ускорением формирования атеросклероза при ВИЧ-инфекции и/или ранним воздействием кардиоваскулярных факторов риска [15].
По данным двух обсервационных исследований, при сравнении частоты летальности от ИМ при ВИЧ-инфекции по сравнению с ВИЧ-негативными пациента-
ми стандартизированное отношение шансов летальности у ВИЧ-инфицированных пациентов составило 1,5 (1,4 у мужчин и 2,7 у женщин) во французской когорте пациентов и 1,7 - у североамериканских пациентов [16].
ВИЧ-инфекция считается одним из важнейших факторов, вызывающих ди-латационную кардиомиопатию (ДКМП) у пациентов относительно молодого возраста. По современной клинической классификации ВИЧ (ВОЗ, 2012), при наличии у пациента кардиомиопатии, обусловленной ВИЧ, с клиническими проявлениями диагностируется терминальная 4-я стадия ВИЧ-инфекции (СПИД) [8, 16]. Доказано, что медиана продолжительности жизни у пациентов на стадии СПИД с наличием дисфункции левого желудочка в 4 раза меньше, чем у пациентов на той же стадии ВИЧ-инфекции с отсутствием эхокардиографических признаков поражения сердца [16].
Эпидемиология. Распространенность ДКМП до внедрения кбАРТ составляла 15,9/1000. Внедрение кбАРТ в развитых странах привело к снижению частоты ВИЧ-ассоциированной кардиомиопатии на 30% [2, 16, 33]. По данным продольных исследований, проведенных до внедрения кбАРТ, признаки кардиомиопатии выявлялись у 6-8% ВИЧ-инфицированных пациентов. Однако по результатам скрининговых программ, эхокардиографические признаки диастолической дисфункции левого желудочка имелись у значительно большего количества пациентов. Вероятность ее обнаружения зависела от тяжести иммунодефицита. После введения кбАРТ частота ДКМП уменьшилась в 7 раз [1, 8]. Легочная гипертензия у ВИЧ-инфицированных выявляется с частотой 0,5%, связывается с генетической предрасположенностью. Инфекционный эндокардит трехстворчатого клапана у ВИЧ-инфицированных парентеральных наркопотребителей (ПИН) выявляется в 4 раза чаще, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции [3].
В США сердечно-сосудистая патология (ССП) занимает 3-е место среди причин смерти и госпитализации ВИЧ-инфицированных пациентов [14].
Количество клинически доказанных случаев патологии коронарных артерий у ВИЧ-инфицированных пациентов стало увеличиваться с 1996 г., когда в клиническую практику были внедрены ингибиторы протеазы (ИП) как компонент кбАРТ. По результатам американского исследования, частота ИМ у ВИЧ-инфицированных пациентов значительно выше, чем у не-инфицированных ВИЧ: 11,13 и 6,98 на 1000 человеко-лет [1, 33].
В итальянском исследовании было обнаружено, что у пациентов, получавших ИП, ежегодная частота коронарной патологии составляла 5,1/1000, а у пациентов, которые в схемах кбАРТ вместо ИП получали препараты группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), - 0,4/1000 (р<0,001)[11]. В других исследованиях частота коронарной патологии у пациентов, получавших и не получавших ИП, составляла 9,8/1000 и 6,5/1000 соответственно (р=0,0008) [27]. Французское исследование также подтвердило увеличение относительного риска ИМ с ростом продолжительности приема ИП [21, 29].
В ряде исследований сообщается о снижении риска ССП у пациентов, получающих кбАРТ. Так, в исследовании SMART (Strategies for Management of Antiretroviral Therapy) было показано, что у пациентов, прервавших терапию, ССП встречалась
чаще по сравнению с теми, кто продолжал получать терапию [21].
В Гродненском регионе РБ среди 176 умерших ВИЧ-инфицированных пациентов (на 01.02.2015) ССП как одна из ведущих причин смерти установлена у 13 пациентов (11 мужчин и 2 женщины), что составило 7,3% в структуре общей летальности данных пациентов. Среди нозологических форм установлены: острая сердечная недостаточность - 4 случая, ВИЧ-ассоциированная кардиомиопатия -5 случаев, острый период артериальной гипертензии, приведший к инфаркту головного мозга - 2, хроническое легочное сердце - 1, врожденный порок сердца, первичная легочная гипертензия, болезнь Айерда, открытое овальное окно - 1 случай. Средний возраст умерших составил 38,6 года (самому молодому из них было 29 лет, самому старшему - 56 лет). Следует отметить, что у остальных умерших пациентов также имели место признаки поражения сердечно-сосудистой системы различной степени выраженности, однако они не были ведущими причинами смерти данных пациентов.
Факторы риска ССП и патогенез поражения сердца при ВИЧ-инфекции. У ВИЧ-инфицированных пациентов более высокая частота доказанных факторов риска КБС, таких как курение, дислипиде-мия, гипертензия, инсулинорезистентность и сахарный диабет. Например, употребление кокаина, прием которого увеличивает риск атеросклероза, относительно часто встречается среди ВИЧ-инфицированных пациентов, особенно в Северной Америке и в Европе [15, 16, 19].
Однако необходимо учитывать, что к факторам риска ССП у ВИЧ-инфицированных пациентов следует относить и факторы, непосредственно связанные с ВИЧ-инфекцией и сопутствующими ей состояниями: наличие хронического воспаления, активация иммунной системы, коагулопатия, поражение почек, непосредственное воздействие ВИЧ на ткани сердца и сосуды, побочные эффекты кбАРТ [15, 16, 21, 32]. Имеет место синергизм различных факторов риска ССП, что затрудняет оценку роли каждого из них, особенно непосредственного влияния ВИЧ и кбАРТ [29].
Предполагается, что факт инфицирования ВИЧ способствует формированию атеросклероза в результате механизмов активации ИС, хронического воспаления, коагулопатии, дислипидемии. Повреждение эндотелия сосудов при ВИЧ-инфекции поддерживается адгезией белка Tat ВИЧ. Непосредственно ВИЧ может стимулиро-
вать пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов и тем самым поддерживать процессы атеросклероза. ВИЧ-инфекция может приводить к коагулопатиям, обеспечивая тем самым увеличение концентрации D-димеров, фибриногена, фактора VII, фактора Виллебранда, тканевых факторов коагуляции, аномальную реактивность тромбоцитов [21, 25, 32].
Инфицирование ВИЧ, независимо от получения АРТ ассоциируется с доказанной атерогенной дислипидемией: увеличением концентрации триглицеридов в связи с нарушением активности липазы и снижением концентрации высокоплотных липопротеинов, ростом концентрации цитокинов [15, 16].
Доказано участие иммунных нарушений в формировании патологии сердечно-сосудистой системы [25, 31].
0 роли хронического воспаления и активации ИС в патогенезе поражения ССС у ВИЧ-инфицированных пациентов свидетельствуют данные о негативном влиянии повышенной экспрессии ци-токинов в ткани сердца. В биоптатах сердца ВИЧ-инфицированных пациентов методом иммуногистохимии определяется более выраженная экспрессия TNFalpha и индуцированной синтазы оксида азота по сравнению с пациентами с идиопа-тической кардиомиопатией. При этом наиболее выражены данные наблюдения при коинфекции ВИЧ и различных вирусов (вирус коксаки В3, простого герпеса
1 типа, аденовируса и другими). Доказана негативная роль повышенной экспрессии цитокинов в тканях сердца. Предполагается, что негативный инотропный эффект TNFalpha связан с нарушением внутриклеточного гомеостаза кальция, вероятно, в результате индукции синтеза оксида азота, который снижает сократимость миоцитов. Было показано, что поверхностный белок ВИЧ gp120 увеличивает продукцию оксида азота миоцитами. В то же время, несмотря на то что миокардит и дилатационная кар-диопатия ассоциируются со значимым увеличением уровня цитокинов в миокарде, системное увеличение уровня цитокинов при данных патологических состояниях может отсутствовать [9, 15].
Показана роль аутоиммунных нарушений в формировании ВИЧ-ассоциированной кардиомиопатии. Уровень кардиоспеци-фических аутоантител (анти-альфа-мио-зин антитела) значительно более высокий у ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением сердца по сравнению с пациентами без патологии сердца [15].
Недостаточность питания - распространенное состояние у ВИЧ-
инфицированных, оно может способствовать формированию желудочковой недостаточности независимо от приема кбАРТ. Мальабсорбция и диарея, которые являются одними из основных причин дефицита массы тела у ВИЧ-инфицированных, приводят к недостатку в организме таких важнейших элементов, как селен и витамин В12, прямо или косвенно приводя к кардиопатиям. ВИЧ-инфекция часто ассоциируется с низким уровнем l-карнитина, гормона роста, гормонов щитовидной железы, дефицит которых также способствует формированию дисфункции левого желудочка [15, 18, 32].
Влияние кбАРТ на формирование КБС. Комбинированная антиретровирус-ная терапия (комбинация трех и более антиретровирусных препаратов (АРВП)) является стандартом противовирусной терапии ВИЧ-инфекции и назначается пожизненно. В настоящее время одобрены к применению у взрослых и подростков 27 АРВП. Механизм их действия заключается в подавлении разных этапов репликации ВИЧ в клетках человека. В зависимости от точки воздействия на цикл репликации ВИЧ выделяют 6 групп АРВП: 1 группа - нуклеозидные и нуклео-тидные ингибиторы обратной транскрип-тазы (НИОТ); 2 группа - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ); 3 группа - ингибиторы про-теазы (ИП); 4 группа - ингибиторы слияния (ИС); 5 группа - антагонисты CCR 5 ко-рецептора; 6 группа - ингибиторы интегразы (ИИ). Как правило, комбинируются два препарата из группы НИОТ и один из группы ННИОТ или ИП. В РБ схемы кбАРТ включающие два препарата из группы НИОТ и один из группы ННИОТ являются стартовыми схемами АРТ, их получает большинство ВИЧ-инфицированных. ИП включаются в стартовые схемы у ВИЧ-инфицированных беременных, пациентов, имеющих противопоказания к назначению ННИОТ как третьего компонента схемы АРТ а также как схемы следующего ряда при формировании иммунологической или вирусологической неэффективности терапии. К препаратам резерва в РБ относятся ингибиторы интегразы (ИИ), пока не применяются у пациентов ингибиторы фузии (ИФ), антагонисты CCR5 [1, 3, 8].
Прием кбАРТ провоцирует возникновение различных метаболических нарушений у ВИЧ-инфицированных пациентов. Первые случаи инфаркта миокарда (ИМ) у молодых ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали схемы кбАРТ с ИП, были описаны в 1998 г. [16]. Позже в ряде других
исследований также была установлена связь между длительным приемом ИП и ростом риска ИМ. Риск ИМ был подтвержден для длительного приема любого препарата из группы ИП (кроме саквинавира) (отношение шансов 1,15 в год; 95% С1: 1,06-1,26). Прием индинавира или лопинавира/ритонавира ^ на каждый дополнительный год приема: 1,12 (95% С1: 1,07-1,18) и 1,13 (95% С1: 1,05-1,21) соответственно) также ассоциировался с риском ИМ. В то же время не обнаружено достоверных ассоциаций между развитием ИМ и приемом ННИОТ (эфавир или невирапин) [15].
В исследовании D:A:D была обнаружена связь между приемом абакавира (НИОТ) и риском ИМ № 1,07 (95% С1: 1,00 - 1,14) и 1,70 (95% С1: 1,17 - 2,47)) и диданозина № 1,41; 95% С1: 1,09 -1,82) [16].
Механизмы негативного влияния кбАРТ на формирование атеросклероза коронарных артерий у ВИЧ-инфицированных пациентов окончательно не раскрыты. При этом показано, что эффективная кбАРТ снижает выраженность ряда ВИЧ-ассоциированных факторов риска КБС (таких как хроническое воспаление, активация иммунной системы), уменьшает уровень вирусной нагрузки ВИЧ до неопределяемого и способствует восстановлению иммунитета. Под влиянием эффективной кбАРт существенно снижается экспрессия маркеров активации на Т-лимфоцитах, цитотоксических Т-лимфоцитах, однако не достигает уровня здоровых лиц, что свидетельствует о продолжающейся, хотя и менее выраженной, активации ИС [18, 30]. Возможно, в связи с этим кбАРТ как сама по себе, так и в комбинации с генетическими предпосылками и факторами внешней среды способна поражать ССС.
Существует гипотеза, которая связывает нарушение отложения жировой ткани и дисфункцию печени на фоне кбАРТ с нарушением накопления висцерального жира и эпикардиального жира, что на фоне стеатоза печени приводит к метаболическим нарушениям, таким как снижение адипонектина, рост уровня глюкозы, формирование инсулинорезистентности, дислипидемии, усиление местного и системного воспаления [16].
Как ВИЧ, так и кбАРТ оказывают неблагоприятное воздействие на жировую ткань. Остаточная репликация ВИЧ на фоне кбАРТ, а также реактивация различных вирусов, таких как цитомегаловирус (ЦМВ), может привести к перманентной иммунной активации и способствовать старению иммунной системы, что рассма-
тривается как один из пусковых факторов атеросклероза. Хроническая активация иммунной системы продолжается также и под влиянием увеличенной микробной транслокации в кишечнике, связанной с нарушением процессов коагуляции. Таким образом, нарушение накопления жировой ткани, активация иммунной системы, хроническое воспаление считаются пусковыми факторами сосудистой и эндотелиальной дисфункции, приводя к атеросклерозу и острым ишемическим событиям у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне кбАРТ [14, 16].
Предполагается, что молекулярный механизм формирования липодистрофии, ассоциированной с приемом ИП, связан с наличием гомологии между каталитическим регионом протеазы вИч-1, которая является точкой приложения ИП, и двух белков человека, принимающих участие в регуляции метаболизма липидов: цито-плазматического белка-1, связывающего ретиноевую кислоту (CRABP-1), и низкоплотного липопротеина-рецептора, связанного с белком (LRP). Была предложена гипотеза, что данное сходство позволяет ИП взаимодействовать с человеческими белками, приводя к метаболическим и соматическим нарушениям, которые наблюдаются у пациентов, получающих ИП. У таких пациентов отмечается увеличение частоты апоптоза адипоцитов и снижение дифференцировки преадипоцитов в адипоциты, результатом чего становится снижение запасов триглицеридов и увеличение расхода липидов. Нарушение захвата печеночных хиломикронов и эндотелиального клиренса триглицеридов приводит в конечном итоге к гиперлипи-демии и инсулинорезистентности. Была описана гомология между протеазой ВИЧ-1 и человеческой site-1 протеазой (S1P), которая активирует SREBP-1 c и SREBP-2 сигнальные пути. Полиморфизм гена S1P/SREBP-1c объясняет различие в частоте повышения общего холесте-рола на терапии ИП, что подтверждает генетическую предрасположенность к гиперлипопротеинемии у пациентов на терапии ИП. Также было доказано, что ИП напрямую ингибируют захват глюкозы инсулинчувствительными тканями, такими как скелетные мышцы [6, 15, 17, 28].
Липоатрофия с истощением запасов периферического жира приводит к уменьшению митохондриальной ДНК в подкожной жировой ткани на фоне приема режимов кбАРТ с НИОТ. Данный эффект особенно выражен на фоне приема ста-вудина и диданозина. Замена ставудина абакавиром или зидовудином приводит к
увеличению показателя митохондриально-го индекса [3, 6,17].
КбАРТ -ассоциированная эндотелиаль-ная дисфункция на фоне приема зидову-дина, эфавира, ИП связана с разрушением соединений между эндотелиальными клетками, нарушением цитоскелета. Эти данные подтверждены в экспериментах как in vivo, так и in vitro. Так, было показано, что ритонавир в концентрациях, близких к клиническим, приводит к прямому повреждению митохондриальной ДНК эндотелия и некрозу клеток [15].
По результатам ряда клинических исследований, кбАРТ признается сильным, независимым предиктором формирования субклинического атеросклероза, независимо от наличия известных «больших» кардиоваскулярных факторов риска и атерогенных метаболических нарушений, индуцируемых кбАРТ [20, 22, 24].
Причины и клинические проявления поражения сердечно-сосудистой системы у ВИЧ-инфицированных, не получающих кбАРТ.
Одной из наиболее хорошо изученных причин дилатационной кардиомиопа-тии у ВИЧ-инфицированных является миокардит. Barbaro G. определил ВИЧ-ассоциированный миокардит как процесс, характеризующийся лимфоцитарной инфильтрацией миокарда с наличием некроза и/или дегенерацией смежных миоцитов, что нетипично для ишемической болезни сердца, которая ассоциируется с поражением коронарных сосудов. Такие поражения миокарда имеют место у ВИЧ-инфицированных лиц независимо от наличия или отсутствия этиологических агентов оппортунистических инфекций [9].
Миокардит определялся при аутопсии у 40-52% пациентов, умерших на стадии СПИД до введения высокоактивной анти-ретровирусной терапии (ВААРТ). В итальянском исследовании гистологический диагноз миокардита на аутопсии был установлен у 30 из 82 пациентов (37%), имевших различные формы поражения сердца [14, 15].
Посмертные исследования миокарда пациентов со СПИД, умерших от острой левожелудочковой недостаточности, как правило, демонстрируют выраженную воспалительную инфильтрацию. Однако слабовыраженная очаговая инфильтрация миокарда мононуклеарными клетками часто выявляется у пациентов, умерших на стадии СПИД, независимо от наличия кардиальных симптомов [21, 28].
Нарушение внутрисердечной проводимости у пациентов на стадии СПИД, как правило, является осложнением
миокардита. Первичное поражение проводниковой системы сердца чаще всего ассоциируется с наличием оппортунистических инфекций (ОИ), использованием кардиотоксических препаратов, первичной репликацией ВИЧ в проводниковой системе сердца [15].
Мононуклеарная инфильтрация вну-трисердечной проводниковой ткани часто обнаруживается на фоне васкулита, фрагментации пучков, формирования дольчатости и фиброза. Эти нарушения часто ассоциируются с наличием электрокардиографических признаков нарушения проводимости (наличием различных блокад) [15].
Миокардиты не вирусной этиологии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Наиболее распространенной причиной невирусных миокардитов при СПИД является Toxoplasma gondii, которая выявлялась на аутопсии у 12% пациентов, умерших от СПИД в период с 1987 по 1991 г., когда еще не было кбАРТ. Микроскопически определяется воспалительная инфильтрация миокарда полиморфноядерными лейкоцитами, макрофагами и лимфоцитами. Выделяют три морфологические формы поражения сердца Toxoplasma gondii: острый диффузный миокардит, фокальный миокардит, присутствие возбудителя в миокарде без признаков значимой воспалительной реакции [9].
Редко встречаются поражения ткани сердца грибами, наиболее распространены Candida sp, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum. Как правило, поражение сердца грибами свидетельствует о генерализованной диссеминации инфекции, что встречается на терминальных стадиях ВИЧ-инфекции у пациентов с выраженной иммуносупрес-сией. Поражение сердца при атипичных микобактериозах (Mycobacterium avium complex) может встречаться на стадии «продвинутого» СПИД, морфологически характеризуется наличием кластеров крупных макрофагов, заполненных палочковидными кислотоустойчивыми микроорганизмами [8, 15].
Pneumocystis jirovecii - известный возбудитель специфической пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов на стадии СПИД. Pneumocystis jirovecii может поражать сердце в случае широкой диссеминации этого микроорганизма у пациентов с выраженной иммуносу-прессией. Первичная профилактика пневмо-цистной пневмонии при падении уровня CD4 Т-лимфоцитов ниже 200 кл/мкл и токсоплаз-моза при уровне CD4 Т-лимфоцитов ниже 100 кл/мкл триметопримом/сульфамето-
ксазолом на фоне приема кбАРТ является обязательным компонентом мониторинга ВИЧ-инфицированных пациентов во всем мире [15, 23].
Вирусные миокардиты. Несмотря на то что вирусы редко выявляются в ткани миокарда, у ВИЧ-инфицированных пациентов с наличием тяжелой дисфункцией левого желудочка методом in situ гибридизации или ПЦР была установлена высокая частота ЦМВ, или ВИЧ-1, или их совместное присутствие. Эти данные подтверждают гипотезу о прямом влиянии ВИЧ-1 на формирование дилатационной кардиомиопатии. ВИЧ-1 был выявлен в аутопсийном материале в сердце путем DNA гибридизации in situ у 35% ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением сердца, которые в 86% случаев имели доказанный гистологически активный миокардит. Среди других вирусных патогенов у ВИЧ-инфицированных пациентов с миокардитом были выявлены коинфекция вирусами foxsackie B3 (32%), Epstein - Barr (8%), ЦМВ (4%) [15].
Эндокардит. Частота эндокардита у ВИЧ-инфицированных парентеральных наркопотребителей варьирует от 6,3 до 34%, независимо от приема кбАРТ. Наиболее часто поражается трикуспидальный клапан. Staphylococcus aureus как этиологический агент эндокардита отмечен в 75% случаев, реже в качестве инфекционных агентов выступают Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Candida albicans, Aspergillus fumigatus и Cryptococcus neoformans. Клинические проявления и исходы инфекционного эндокардита у ВИЧ-инфицированных и не инфицированных пациентов существенно не различаются. Однако у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции летальность от инфекционного миокардита на 30% больше по сравнению с пациентами, находящимися на бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции [12].
К СПИД-ассоциированным опухолям сердца относят саркому Капоши и неход-жкинскую лимфому. По результатам посмертных исследований сердца пациентов на стадии СПИД, не получавших кбАРТ частота саркомы Капоши с вовлечением сердца составляла от 12 до 28%. Внедрение кбАРТ привело к уменьшению общей частоты опухолевого поражения сердца саркомой Капоши и неходжскинской лимфомой приблизительно на 50% [12].
Кардиопатии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих кбАРТ. ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие кбАРТ на фоне имеющихся у них дополнительных кардиоваскулярных факторов риска (гипертензия, диабет, увеличенный
уровень плазменного гомоцистеина), могут быть отнесены в группу повышенного риска по развитию болезней коронарных артерий и ускорению формирования атеросклероза. Данные о связи между приемом ИП-содержащих режимов кбАРТ и возникновением острого коронарного синдрома в виде нестабильной стенокардии и ИМ противоречивые. Тем не менее есть исследования, свидетельствующие о том, что длительный прием кбАРТ с ИП увеличивает риск ИМ у ВИЧ-инфицированных пациентов. Так, по результатам D:A:D было показано, что кбАРТ ассоциируется с 26% относительным риском возрастания частоты ИМ на каждый год приема кбАРТ [15-17].
В метаанализе 11 опубликованных исследований (2442 пациента) ставилось целью оценить факторы риска, исходы и влияние кбАРТ на течение ССП у ВИЧ-инфицированных пациентов. Было установлено, что острый коронарный синдром возникал через 7,45 года (95% С1: 2,38-12,51) после диагностики ВИЧ-инфекции в основном среди пациентов, получавших схемы лечения на основе НИОТ - 84,23% (95% С1: 74,15-94,3) и ИП - 66,21% (95% С1: 59,77-72,65). На момент госпитализации у большинства пациентов (57,19%) имел место ИМ с подъемом сегмента ST (БТЕМ1) (95% С1: 47,64-66,75), с основным ангиографи-ческим проявлением «окклюзия одного сосуда» - у 52,83% (95% С1: 34,83 - 70,83). Пациенты, госпитализированные с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ составили 46,08% (95% С1: 38,13-54,02). Наиболее часто в данной группе использовалась стратегия реваскуляризации чрескожная коронарная ангиопластика - 54,23% (95% С1: 38,97-69,49) пациентов. Госпитальная летальность среди этих пациентов составила 8% (95% С1: 2,8-12,5), причинами которой в 7,9% (95% С1: 2,43-13,37) случаев были различные сердечно-сосудистые нарушения, у 2,31% (95% С1: 0,60-4,01) пациентов развился кардиогенный шок [18].
Авторы метаанализа сделали заключение, что наиболее часто коронарная болезнь сердца имела место у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих схемы кбАРТ на основе ИП и НИОТ. В представленный объединенный анализ были включены лишь те пациенты, которые получали схемы с ИП. Индуцируемый ИП метаболический синдром, приводящий к нарушению обмена липидов и инсулино-резистентности, безусловно, играет роль кофактора, приводящего к прогрессиро-ванию фоновой коронарной патологии,
формированию воспалительных бляшек и их разрыву. У таких пациентов необходимо модифицировать факторы риска ССП, назначать гиполипидемическую терапию, учитывая возможные взаимодействия назначаемых препаратов [18].
Прогноз ОКС и коронарной реваску-ляризации у ВИЧ-инфицированных пациентов оценивался в ряде исследований. Госпитальная летальность варьировала от 0 до 8%. ВИЧ-инфицированные пациенты демонстрировали более высокую частоту возврата ишемических состояний по сравнению с контролем, в то же время отдаленные сердечно-сосудистые проблемы и общая летальность в группах не различалась статистически достоверно [18].
В исследовании PACS (Prognosis of Acute Coronary Syndrome in HIV-infected Patients) рецидив ОКС был более частым у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению с неинфицированными (RR: 6,5; 95% CI: 1,7-23,9). После трех лет наблюдения единственными независимыми факторами рецидива ОКС оставались ВИЧ-статус и уровни липидов [14].
В исследованиях последних лет стали появляться данные о значительно более низком уровне вирусной нагрузки ВИЧ (4769±3109, p<0,001) и высоком уровне CD4 клеток (298±184, p=0,11) у ВИЧ-инфицированных пациентов с острым коронарным синдромом по сравнению с пациентами, у которых имела место ВИЧ/СпИД-ассоциированная кардиомио-патия. Таким образом, было показано, что ОКС формируется на более ранних стадиях ВИЧ-инфекции, до формирования СПИД, в отличие от ВИЧ-ассоциированной кардиопатии. Это, по мнению авторов, подтверждает тот факт, что сама по себе ВИЧ-инфекция без приема кбАРТ имеет незначительную роль в формировании патологических изменений коронарных артерий [18].
В исследовании Soweto Study Cohort, включавшем 518 ВИЧ-инфицированных пациентов, госпитализированных с впервые установленным диагнозом кардио-васкулярной патологии в период между 2006 и 2008 г. (период повсеместной кбАРТ), сообщалось об относительно невысокой частоте острого коронарного синдрома в данной группе пациентов (3%), несмотря на значительное количество пациентов, получавших кбАРТ. Эти результаты противоречат ранее представленным данным, что, с точки зрения авторов, может быть связано с предвзятым отношением и переоценкой роли ИП в индуцировании ССП у ВИЧ-инфицированных пациентов [19].
С внедрением кбАРТ отмечается увеличение частоты ВИЧ-ассоциированной легочной гипертензии, которая составляет 1/200, в то время как среди населения в целом - l/200 000. Предполагается, что ключевую роль в патогенезе данного состояния играют легочные дендритные клетки, которые остаются устойчивыми к воздействию кбАРТ, в результате чего в этих клетках сохраняется персистенция ВИЧ, приводя к выделению цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, TNF - a и др.), которые вызывают поражение сосудов и тканей, независимо от наличия оппортунистических инфекций, стадии ВИЧ-инфекции, схемы кбАРТ [13].
Проблемы, связанные с мониторингом ССП у ВИЧ-инфицированных пациентов. Мониторинг ССП включает два основных раздела: модификацию факторов риска и контроль гиперлипи-демии [10, 14, 16, 18].
Снижение кардиоваскулярных факторов риска должно стать рутинной практикой мониторинга ВИЧ-инфицированных пациентов в связи с увеличением продолжительности их жизни. Доказана позитивная роль отказа от курения, увеличения физической активности, использования гиполипидемических препаратов, аспирина.
У ВИЧ-инфицированных, принимающих кбАРТ необходимо лечить дис-липидемию. Сывороточная концентрация липидов, особенно триглицеридов, должна исследоваться за 3-6 месяцев до старта кбАРТ и далее ежегодно при отсутствии отклонений [2, 8, 10].
Гиполипидемическая терапия при ВИЧ-инфекции должна назначаться и контролироваться с особой тщательностью. Необходимо учитывать, что многие гиполипидемические препараты взаимодействуют с ингибиторами про-теазы, поскольку некоторые статины метаболизируются с участием цитохрома P450 CYP3A4. ИП, включая ритонавир, в основном ингибируют P450 CYP3A4, тем самым могут увеличивать токсичность некоторых статинов. ННИОТ (эфавиренц) являются индукторами CYP и могут, наоборот, приводить к снижению активности статинов. У пациентов, получающих ИП, предпочтение следует отдавать таким статинам, как правастатин и флува-статин, низким дозам аторвастатина или розувастатина, поскольку эти препараты имеют низкий риск взаимодействия с ИП. Новый статин питавастатин практически не метаболизируется CYP3A4, в связи с чем перспективен у ВИЧ-инфицированных [28].
При лечении артериальной гипертен-зии у ВИЧ-инфицированных пациентов с метаболическим синдромом необходимо помнить, что бета-блокаторы и диуретики могут усугублять метаболические нарушения. Блокаторы кальциевых каналов должны применяться с осторожностью, так как могут взаимодействовать с ИП, в то время как антагонисты рецепторов ангиотензина II могут рекомендоваться к широкому использованию [34].
В качестве гипогликемических агентов могут назначаться глитазоны в комбинации с метформином. Но необходимо учитывать, что глитазоны могут взаимодействовать с ИП, а метформин - приводить к лактацидозу [34].
У пациентов с ВИЧ-ассоциированной липодистрофией информативно эхокар-диографическое исследование эпикар-диальной жировой ткани. Оно высоко достоверно коррелирует с накоплением интраабдоминального висцерального жира, определяемого при ядерно-магнитном резонансе, и клинико-лабораторными параметрами метаболического синдрома (уровнем артериальной гипертензии, содержанием высокоплотных липопроте-инов, холестерола и др.) [26].
Необходимо подчеркнуть, что ИП, несмотря на имеющиеся у них нежелательные явления, входят в число наиболее эффективных антиретровирусных препаратов и поэтому еще долго будут использоваться в терапии ВИЧ-инфекции. Разработка новых препаратов из этой группы идет по пути минимизации побочных эффектов, в том числе вызываемых ими метаболических нарушений [1, 2, 8]. Спорным является вопрос о необходимости замены ИП в схеме кбАРТ на препарат из группы ННИОТ или антагонист хемокинового рецептора CCR5 при наличии дислипидемии, чтобы избежать назначения статинов [28].
Рассматривается несколько подходов в отношении антиретровирусных препаратов при ведении ВИЧ-инфицированного пациента с дислипидемией, получающего кбАРТ продолжить терапию схемой кбАРТ содержащей ИП, с назначением статинов или заменить ИП на ННИОТ или антагонист хемокинового рецептора CCR5. Сравнительных исследований эффективности этих стратегий пока нет [16].
Назначение антагониста CCR5 - ма-равирока требует проведения дополнительных генетических исследований по определению тропизма доминирующей популяции ВИЧ в организме конкретного пациента. Маравирок эффективен лишь в том случае, если пациент инфицирован R5-тропным ВИЧ. Наличие у пациента до-
минирующей популяции не R5-тропного вируса является противопоказанием к назначению данного препарата [3].
В РБ исследования по определению тропизма ВИЧ-1 субтипа А выполнены в группе из 57 ВИЧ-инфицированных, проживающих в Гродненском регионе Рб. Это направление перспективно, поскольку наиболее обширные исследования в мире по определению тропизма ВИЧ выполнены на редких в РБ субтипах В и С. Инфекция R5-тропным ВИЧ в 1,7 раза превышала популяцию не R5-тропного при значении показателя разделения двух популяций вируса (FRP - false positive rate) 20%, и в 6,3 раза - при показателе 10%. Эти данные свидетельствуют о значительной прослойке ВИЧ-инфицированных пациентов в 1родненском регионе, которые являются потенциальными кандидатами для назначения антагониста CCR5. Данный аспект особенно важен в контексте замены схем кбАРТ с ИП на другие препараты, поскольку накапливающиеся с течением времени мутации резистентности к кбАРТ требуют включения препаратов из новых групп [5, 8].
Таким образом, внедрение в клиническую практику кбАРТ, наряду с несомненными успехами в мониторинге ВИЧ-инфицированных пациентов, привело к появлению дополнительных проблем, связанных с негативным влиянием АРВП на состояние их сердечно-сосудистой системы. В мире выделяют две тенденции в динамике сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности ВИЧ-инфицированных пациентов. В развитых странах, длительно и повсеместно использующих кбАРТ отмечается значительное снижение частоты ВИЧ/СПИД-ассоциированной кардиомиопатии и одновременно рост кбАРТ-ассоциированной сердечно-сосудистой патологии, в основе которой лежит формирование липодистрофии на фоне длительного приема антиретрови-русных препаратов. В развивающихся странах, где охват ВИЧ-инфицированных пациентов кбАРТ значительно ниже, сохраняется высокий удельный вес ВИЧ/ СПИД-ассоциированных кардиомиопатий и связанной с данными проблемами летальности [10].
Заключение. Патология сердечнососудистой системы и связанная с ней летальность у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет более высокую частоту, чем в популяции в целом. У ВИЧ-инфицированных ССП формируется в более молодом возрасте и характеризуется ускорением прогрессирования патологии и процессов старения по сравнению с населением в целом.
Ускоренное формирование атеросклероза под влиянием различных факторов у относительно молодых ВИЧ-инфицированных пациентов требует дальнейшего изучения фундаментальных механизмов ускорения процессов старения в данной группе пациентов для разработки новых подходов в контролировании этой общебиологической проблемы.
Внедрение кбАРТ значительно снизило частоту ВИЧ-ассоциированной кардиопа-тии, которая оказывала крайне неблагоприятное влияние на прогноз выживаемости ВИЧ-инфицированных пациентов. Однако с внедрением кбАРТ растут проблемы, связанные с формированием липодистрофии, которая является доказанной причиной формирования сердечно-сосудистой патологии на фоне кбАРТ. Накапливается все больше доказательств о неблагоприятном течении сердечно-сосудистой патологии среди ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих пожизненную кбАРТ, что обосновывает необходимость взаимодействия кардиологов и инфекционистов в мониторинге данных пациентов. Требуется разработка и внедрение эффективных методов диагностики ранних доклинических стадий ССП у ВИЧ-инфицированных пациентов, что позволит дополнительно снизить летальность, увеличить продолжительность и улучшить качество их жизни.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Барлетт Д., Галлант П. Фам Д. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции, 2009-2010 гг. - Москва, 2010. - С. 490.
2. Беляков Н.А., Бобкова М.Р., Виноградова А.Н. и др. Вирус иммунодефицита человека - медицина / под ред. Н.А.Белякова, А.Г.Рахмановой. - 2-е изд. - СПб., 2011. - 656 c.
3. Матиевская Н.В., Цыркунов В.М., Красавцев Е.Л., ЕреминВ.Ф. ВИЧ-инфекция у взрослых и детей. Оппортунистические инфекции и заболевания: учеб. пособие. - Гродно, ГрГМУ 2011. - 400 с.
4. Оптимизация обследования и проведения анти-ретровирусной терапии у взрослых и подростков: инструкция по применению: утв. МЗ РБ 20.12.2012 №240-1212 / Учреждения-разработчики: УО «БГУ», УЗ «Гор. клинич. инфекц. больница №3»; авт.: И.А. Карпов [и др.]. - Минск, 2012. - 63 с.
Б. Токунова И.О., Кондратович И.А., Матиевская Н.В. и др. // Современные достижения молодых ученых в медицине: м-лы науч.-практ. конф. - Гродно: ГрГМУ, 2014. - С.20Б-207.
6. Токунова И.О., Матиевская Н.В, Курбат М.Н. и др. // Клинич. инфектология и паразитология. -№3. - 2014. - С.98-104.
7. Эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции на территории Республики Беларусь [Электрон. ресурс]. - Режим доступа: http://belaids.net/ - Дата доступа: 27.02.2015.
8. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. Recommendations for a public health approach. 2010 revision. - WHO, 2010 - 145 p.
9. Barbaro G. // Heart Failure Clin. - 2005. - Vol.1. -P.439-448.
10. Barbaro G. // World J. Cardiol. - 2010. - Vol.2(3). - P.53-57.
11. Barbaro G, Di Lorenzo G, Cirelli A. et al. // Clin. Ther. - 2003. - Vol.25(9). - P.2405-2418.
12. Barbaro G, Di Lorenzo G, Grisorio B, Barbarini G. // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 1998. -Vol.14. - P.1071-1077.
13. Barbaro G. // J. Respir. Dis. - 2004. - Vol.25. -P. 289-293.
14. Barbaro G, Barbarini G. // Indian. J. Med. Res. -2011. - Vol.134. - P.898-903.
15. Barbaro G, da Silva E. // Rev Assoc. Med. Bras. -2009. - Vol.55(5). - P.621-30
16. Boccara II, Lang S, Meuleman C. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol.61, N5. - P.511-523.
17. CarrA.D, Samaras K, Chisholm D.J., CooperD.A. // Lancet. - 1998. - Vol.351. - P.1881-1883.
18. Cerrato E. // Cardiovasc. Diagn. Ther. - 2012. -Vol.2(1). - P.50-55.
19. Cerrato E, D'Ascenzo F, Biondi-Zoccai G. et al // Eur. Heart. J. - 2012. - Vol.33. - P.875-880.
20. Currier J.S., KendallM.A., Zackin R. et al. // AIDS. -2005. - Vol.19. - P.927-933
21. Dau B, Holodniy M. // Curr. Cardiol. Rev. - 2008. -Vol.4. - P.203-218.
22. Depairon M, ChessexS, Sudre P. et al. // AIDS. -2001. - Vol.15. - P. 329-334.
23. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America // Morbidity and Mortality Weekly Report. -2009. - Vol.58, NRR-4. - 216.p
24. Hsue PX, Lo J.C., Franklin A, BolgerA.Fet al. // Circulation. - 2004. - Vol.109. - P.1603-1608.
25. Hsue Y, Deeks S.G., Hunt P.W. // JID. - 2012. -Vol.205 (Suppl. 3). - P.S375.
26. lacobellis G, Sharma A.M., Pelllcelll A.M. et al. // Curr. HIV Res. - 2007. - Vol.5. - P.275-279.
27. Iloeje U.H., Yuan Y, L'ltaiien G. et al. // HIV Med. -2005. - Vol.6(1). - P.37-44.
28. Klatt EC. // Adv. Cardiol. - 2003. - Vol.40. - P.23-48.
29. Mary-Krause M, Cotte L, Simon A. et al. //AIDS. -2003. - Vol.17(17). - P.2479-2486.
30. Matsiyeuskaya N, Tsyrkunov V. // Sanamed. -2013. - Vol.8 (1). - P.11-18.
31. Pamukcu B, Lip G. Y H, Snezhitskiy V, Shant-sila E. // Annals of Medicine. - 2011. - Vol.43, N5. -P.331-340.
32. Rawdanowicz J, Pikto-Pietkiewicz W, Marczynska M. // Kardiologia Polska. - 2013. - Vol.71, №11. - P.1183-1187.
33. Triant V.A., Lee H, Hadigan C, Grinspoon S.K. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol.92(7). -P.2506-2512.
34. Volberding P.A., Murphy R.L., Barbaro G. et al. // AIDS. - 2003. - Vol.17. - P.170-179.
Поступила 05.03.2015г.
ЭТО ИНТЕРЕСНО ЗНАТЬ
ЕЯ ПРОБЛЕМА СОЗДАНИЯ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВИЧ: |М| БРИТАНСКИЙ ИЗДАТЕЛЬ ОТОЗВАЛ ВИРУС ЗАРАЖАЕТ КЛЕТКИ, „ ДЕСЯТКИ НАУЧНЫХ МЕДИЦИНСКИХ СТАТЕЙ ИНДУЦИРОВАННЫЕ ВАКЦИНОЙ ИЗ-ЗА ФАЛЬШИВЫХ РЕЦЕНЗИЙ The National Institutes of Health попытался объяснить, почему Издательский сервис научной периодики BioMedCentral в до сих пор не создана вакцина для борьбы с ВИЧ/СПИДом. Великобритании отозвал 43 статьи из нескольких журналов Оказывается, что ВИЧ обладает уникальными способностями из-за фабрикации рецензий. Редакторы признают, что это уклонения от иммунной системы человека и организм не способен лишь вершина айсберга, и внутреннее расследование может эффективно выстраивать систему защиты против него. Недавно установить новые случаи фальсификации. опубликованные исследования на животных показали, что вакцины, Все отозванные из BioMedCentral статьи - из Китая, при-предназначенные для защиты от ВИЧ, не способны предотвратить чем многие работы выполнены в ведущих научных институтах. заражение. Причем ожидаемый и полученный повышенный уровень Издатель считает, что проблема не специфична для страны, активированных CD4+ T-cells приводит к вспышкам случаев нового а носит международный характер и связана с давлением на инфицирования среди тех, кто был вакцинирован. исследователей, требованиями публиковаться как можно Одним из основных иммунологических механизмов является скорее. взаимодействие пары так называемых Т-лимфоцитов. Так, CD4+ На фоне развернувшегося скандала обсуждается сама T-сells посылают сигналы об обнаружении нарушителей, а CD8+ система допуска статей к публикации на основе рецензий, T-cells тут же принимаются за уничтожение бактерий, вирусов... приводящая к подобным злоупотреблениям. CD4+ T-cells, обозначаются как хелперы (помощники), а CD8+ Насколько можно понять из заявлений BioMedCentral и T-cells - как киллеры. Эта эффективная система может выходить Комитета по этическим вопросам публикаций, манипуляции из строя, когда человек заражается ВИЧ. Вирус атакует CD4+ с рецензиями на статьи были организованы агентствами, T-cells и затем использует их для собственного размножения. предлагающими авторам различные сопроводительные Поэтому ученые решили использовать именно CD4+ T-cells в ка- услуги. Невинная часть их деятельности состоит в редактуре честве потенциальной мишени при разработке вакцин против ВИЧ, и корректуре английского перевода, однако другие услуги или в обезьяньей модели - SIV (simian immunodeficiency virus). могут включать продвижение публикаций вплоть до фаль- В исследовательском проекте Silvestri's Research Project шивых рецензий. оценивали пять различных стратегий для иммунизации 36 макак- Рецензирование - обязательная часть процесса резус против SIV Схема включала три введения вакцины: 1 день, научных публикаций, призванная отсеивать работы с бустер на 16 и 32 неделе. Далее обезьяны подвергались воздей- грубыми нарушениями. Редакторы журналов, получая на ствию малых доз SIV В целом ни одна из вакцин не предотвратила рассмотрение работы, обычно отправляют их в аноним-SIV инфекции. Все привитые обезьяны имели определяемые ном виде на оценку другим исследователям. В данном уровни циркулирующих CD8+ T-cells, но эти клетки оказались не случае агентства предлагали журналам кандидатуры способны предотвратить инфекцию. Стоит все же отметить, что в рецензентов, под видом которых давали положительные начале процесса инфицирования SIV вакцинированные животные отзывы на работы. Пока не выяснено, знали ли сами показали более низкий, чем ожидалось, уровень SIV в крови. авторы работ о том, что рецензирование их работ про-Что было самым важным открытием исследователей? Обезьяны ходило с нарушениями. демонстрировали более высокие уровни активированных CD4+ Рецензирование в научных журналах вызывает бес-T-cells в их ректальной слизистой оболочке до инфицирования SIV покойство у научного сообщества уже много лет. Почти Заключение авторов исследования: «Некоторые схемы иммуни- всегда рецензенты с трудом выкраивают время на чтение зации, предназначенные для защиты от ВИЧ-инфекции и СПИДа, присылаемых статей (отвлекаясь от своих научных и пре-на самом деле способны привести к увеличению риска передачи подавательских забот), мало кому из них платят за эту вируса. Это не только теоретическое беспокойство, поскольку работу (и даже их собственные работодатели обычно никак последние три крупномасштабные клинические испытания лишь не поощряют эту деятельность во благо науки). Многие показали тенденцию к более высоким рискам инфицирования у рецензенты неофициально признаются, что не уделяют рас-вакцинированных лиц, чем у реципиентов, получивших плацебо». смотрению статей должного внимания. В то же время одним Вакцины, предназначенные для защиты от последствия ВИЧ- из главных показателей научной продуктивности являются инфекции приводят к увеличению, а не уменьшению числа новых публикации в рецензируемых журналах. Это подстегивает случаев инфицирования. Вероятно, это происходит вследствие появление рынка услуг по продвижению публикаций самыми большего количества активированных CD4+ T-cells. разными способами. http://www.medicaldaily.com http://medportaLru/mednovosti/news/2015/03/30/219biomed
