CC BY
96
УДК 616.12-008.331.1
О.Л. ЧЕРНОВА, Е.С. МИЛЮТИНА
Межрегиональный клинико-диагностический центр, 420101, Казань, ул. Карбышева, д. 12а
Легочная артериальная гипертензия как один из вариантов сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией
Чернова Ольга Леонидовна — врач-кардиолог поликлинического отделения, e-mail: [email protected], тел. +7-927-033-89-87 Милютина Елена Серафимовна — заведующая поликлиническим отделением, e-mail: [email protected], тел. (843)291-11-23
Сегодня в мире отмечается пандемия ВИЧ-инфекции, заболеваемость населения планеты неуклонно растет. Пациенты, инфицированные ВИЧ, имеют повышенный риск и частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний, появление которых ассоциировано со значительным ухудшением прогноза. Так, легочная гипертензия является независимым предиктором летального исхода у пациентов с ВИЧ-инфекцией. В статье проведен обзор и анализ доступных нам литературных данных, освещающих проблему развития сердечно-сосудистых заболеваний у ВИЧ-инфицированных, детально рассмотрены вопросы эпидемиологии и патогенеза развития ассоциированных с ВИЧ-инфекцией сердечно-сосудистых осложнений, в частности легочной артериальной гипертензии, особенности диагностики и лечения данной патологии у этой категории пациентов.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, ВИЧ-ассоциированные заболевания, легочная артериальная гипертензия.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-169-173
(Для цитирования: Чернова О.Л., Милютина Е.С. Легочная артериальная гипертензия как один из вариантов сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 6, С. 169-173) Список сокращений: ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, СПИД-синдром приобретенного иммунодефицита, ВААРТ — высокоактивная антиретровирусная терапия, ЛГ — легочная гипертензия, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, КПОС — катетеризация правых отделов сердца.
O.L. CHERNOVA, E.S. MILYTINA
Interregional Clinical and Diagnostic Center, 12a Karbyshev Str., Kazan, Russian Federation, 420101
Pulmonary arterial hypertension as one of variants of heart-vascular diseases associated with HIV-infection
Chernova O.L. — cardiologist of a polyclinic, tel. +7-927-033-89-87, e-mail: [email protected] Milyutina E.S. — Head of the Polyclinic Department, tel. (843) 291-11-23, e-mail: [email protected]
Today in the world there is a pandemic of HIV infection, the incidence of the world population is steadily growing. The patients infected with HIV have an increased risk and incidence of cardiovascular disease, the appearance of which is associated with a significant deterioration in the prognosis. Thus, pulmonary hypertension is an independent predictor of death in patients with HIV infection. The article reviews and analyzes available literature data on the development of cardiovascular diseases in HIV-infected patients, examines in detail the epidemiology and pathogenesis of the development of cardiovascular complications associated with HIV infection, in particular, pulmonary arterial hypertension, the features of its diagnosis and treatment of this category of patients.
Key words: HIV-infection, HIV-associated diseases, pulmonary arterial hypertension
(For citation: Chernova O.L., Milyutina E.S. Pulmonary arterial hypertension as one of variants of heart-vascular diseases associated with HIV-infection. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 169-173)
170 ^tL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 16, №6. 2018
Вирус иммунодефицита человека является одной из наиболее значимых угроз для глобального здоровья человечества. По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИД Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Роспотреб-надзора, эпидемическая ситуация в Российской Федерации продолжает ухудшаться: сохраняется высокий уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией, увеличивается общее число больных и число смертей ВИЧ-инфицированных, активизировался выход эпидемии из уязвимых групп населения в общую популяцию [1].
С 2005 года регистрируется ежегодный рост количества новых выявленных случаев инфицирования ВИЧ. За последние 10 лет было выявлено 63,8 % (779 тыс.) всех случаев ВИЧ-инфекции среди россиян. В 2011-2015 годах ежегодный прирост количества новых выявленных случаев инфицирования ВИЧ составлял в среднем 10 %, в 2016 г. — 4,1 % по сравнению с предыдущим годом. За 2017 г. территориальными центрами по профилактике и борьбе со СПИД было сообщено о 104 402 новых случаях ВИЧ-инфекции (по предварительным данным), исключая выявленных анонимно и иностранных граждан, что на 2,2 % больше, чем за аналогичный период 2016 г. [2].
Кроме того, с началом применения в клинической практике высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) эта тема приобрела новое звучание. Увеличилась продолжительность жизни пациентов с ВИЧ, и, как следствие, кумулятивное количество больных. Вторичные инфекции отодвинулись на задний план и более актуальными стали различные поражения органов и систем, обусловленные непосредственно ВИЧ, нежелательным побочным действием лекарственной терапии или процессами старения организма на фоне инфекции. В связи с этим состояние здоровья ВИЧ-инфицированных стало определяться в большей степени наличием у них сопутствующей патологии и факторов риска ее развития [3].
ВИЧ-ассоциированные заболевания представляют существенные трудности для диагностики, т. к. основываются на весьма многообразных клинических проявлениях хронического вирусного процесса, поражающего сердечно-сосудистую систему, органы дыхания, желудочно-кишечного тракта, лимфатические узлы, кожу и слизистые оболочки, нервную систему и др. [4]
К типичным сердечно-сосудистым осложнениям, наблюдающимся у ВИЧ-инфицированных пациентов, относятся следующие: дилатационная кардиомиопатия и дисфункция левого желудочка, поражения перикарда, неинфекционный тромбоэн-докардит, прогрессирующий атеросклероз, опухолевые поражения сердца, дисфункция автономной нервной системы, васкулиты, артериальные аневризмы и легочная гипертензия. В сравнении с общей популяцией эти заболевания сердца и сосудов у лиц, страдающих ВИЧ/СПИД, встречаются на порядок чаще, развиваются в более молодом возрасте, протекают всегда агрессивно и нередко являются непосредственной причиной смерти [5].
Так, известно, что частота встречаемости ИБС у ВИЧ-инфицированных пациентов молодого возраста (средний возраст обследованных пациентов 44,2 года) составляет 7,5 %, в то время как в общей популяции в аналогичной возрастной группе 4,4 % у мужчин и 2,6 % у женщин, ИМ — 6,3 % против
3,6 % у мужчин и 1,3 % у женщин, хроническая сердечная недостаточность — 5,2 %, против 0,2 % у мужчин и 0,1 % у женщин [6].
Развитие сердечно-сосудистых заболеваний у ВИЧ-инфицированных может быть связано как с непосредственным воздействием самого вируса на ткани сердца и сосудов, так и с оппортунистическими инфекциями, влиянием антиретровирусных препаратов и средств для лечения оппортунистических осложнений. Нельзя оставлять без внимания и классические (не связанные с ВИЧ-инфекцией) факторы риска развития ССЗ (курение, наследственность, возраст, малоподвижный образ жизни и др.).
Раннее развитие ССЗ у ВИЧ-инфицированных пациентов долгое время связывали с действием ВААРТ на факторы риска ССЗ. Известно, что на фоне применения ВААрТ возрастает уровень липопротеи-дов низкой и очень низкой плотности, а также три-глицеридов, развиваются нарушения углеводного профиля [7, 8, 9]. Выявлено влияние ВААРТ на «новые» факторы риска, такие как провоспалительный и прокоагулянтный профиль. В ходе исследования SMART было продемонстрировано, что риск общей смертности у ВИЧ-инфицированных, получающих ВААРТ, напрямую ассоциирован с уровнем ИЛ-6 [10]. В то же время однозначного мнения о влиянии ВААРТ на провоспалительный и прокоагулянтный статус до сих пор не сформировано; имеются данные как о положительном [10,11], так и об отрицательном влиянии [10, 12].
Исследования последних лет продемонстрировали наличие прямого влияния ВИЧ-инфекции на традиционные и «новые» факторы риска. В ходе проведенных ранее исследований было продемонстрировано, что на фоне естественного течения ВИч-инфекции развиваются нарушения липидного обмена, проявляющиеся снижением уровня общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности и повышением уровня липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов [13].
Известно также, что на фоне естественного течения ВИЧ-инфекции повышается уровень провос-палительных маркеров. Это связывают как с хронической персистенцией вируса в организме, так и с активацией моноцитов остатками белков вИч для выработки ИЛ — 6, Ил — 8 и ФНО — а и стимуляцией иммунного ответа путем влияния на сигнальный механизм цитокинов [14]. В ходе проведенных ранее исследований был выявлен достоверно более высокий уровень СРБ и ИЛ — 6 у ВИЧ-инфицированных с естественным течением ВИЧ-инфекции [15, 16]. Также известно, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ-инфекции выше, чем в общей популяции, уровень прокоагу-лянтных маркеров. Был выявлен достоверно более высокий уровень D-димера, sICAM-1, ФВ и гомоци-стеина [17, 18]. Несмотря на большое количество проведенных ранее исследований, однозначного мнения о причинах развития ССЗ у не сформировано.
Одним из грозных сердечно-сосудистых осложнений, развивающихся у ВИЧ-инфицированных пациентов, является легочная гипертензия. Легочная гипертензия — группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии, которое приводит к развитию правожелу-дочковой сердечной недостаточности преждевременной смерти пациентов [19].
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ
В клинической классификации легочной гипер-тензии выделяют следующие 5 классов:
1. Легочная артериальная гипертония (ЛАГ):
1.1. Идиопатическая ЛГ;
1.2. Семейная ЛГ;
1.3. ЛГ, ассоциированная: 1) с диффузными заболеваниями соединительной ткани;2) ВИЧ-инфекцией; 3) портальной гипертензией; 4) врожденными пороками сердца — ВПС (системно-легочные шунты); 5) лекарственными и токсическими воздействиями; 6) другими заболеваниями (поражения щитовидной железы, болезнь Гоше, болезни накопления гликогена, гемоглобинопатии, миело-пролиферативные заболевания, спленэктомия);
1.4. лГ, ассоциированная со значительным поражением вен и капилляров;
1.5. Персистирующая ЛГ новорожденных.
2. ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца (систолическая и диастолическая дисфункция, клапанные пороки);
3. ЛГ, ассоциированная с патологией дыхательной системы и гипоксемией (хроническая обструк-тивная болезнь легких, интерстициальные заболевания легких, нарушения дыхания во время сна, альвеолярная гиповентиляция, высокогорная ЛГ, пороки развития легких);
4. ЛГ вследствие хронических тромботических или эмболических заболеваний;
5. Смешанные формы (саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиоматоз, компрессия легочных сосудов) [20].
Таким образом, легочная гипертензия, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией, относится к первому классу ЛГ — легочной артериальной гипертонии.
Встречаемость ВИЧ-ассоциированной легочной гипертензии составляет 1:200, что значительно больше, чем в общей популяции (1:200 000) [21]. В исследовании A. Saidi и J.T. Bricker [22] она была обнаружена у 0,5 % госпитализированных пациентов с ВИЧ.
По сравнению с ежегодной заболеваемостью идиопатической легочной гипертензией наличие ВИЧ-инфекции увеличивает относительный риск развития ЛАГ почти в 600 раз. Он особенно велик у ВИЧ-инфицированных лиц, употребляющих внутривенные наркотические средства [20].
Проблема развития ЛАГ при ВИЧ-инфекции настолько не изучена и настолько не известна широкой массе практикующих врачей, что нередко сталкиваясь с проблемой изолированной недостаточности правого желудочка, причину которой не удается объяснить, многие даже не догадываются включить в перечень диагностических поисков ВИЧ-инфекцию.
Легочная артериальная гипертония — группа редких заболеваний сосудов малого круга кровообращения, которые имеют сходную клиническую картину и идентичные морфологические изменения в дистальных легочных артериях [23]. ЛАГ, как упоминалось уже ранее в клинической классификации, может быть идиопатической, семейной или наследуемой, индуцированной приемом лекарств и токсинов и ассоциированной с другими патологическими процессами и состояниями. Ассоциированными с ЛАГ заболеваниями могут быть диффузные заболевания соединительной ткани (системная склеродермия, системная красная волчанка), врожденные пороки сердца, портальная гипертензия, шистосомоз. Выделяют и ЛАГ, ассоциированную с ВИЧ-инфекцией.
Если идиопатическая легочная гипертензия за последние десятилетия, патогенез ее развития, методы диагностики и лечения были достаточно масштабно и детально изучены, то литературы, касающейся проблем развития легочной гипертензии у ВИЧ-инфицированных больных, крайне мало.
Патогенез ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, остается до сих пор не до конца изученным.
У большинства пациентов при выполнении аутопсии выявляют сужение легочной артерии, ее ветвей, что может свидетельствовать о наличии ар-териопатии и ее связи с ВИЧ. Повреждение альвеолярных макрофагов ВИЧ приводит к увеличению содержания супероксидных анионов, ФНО-а, про-теолитических ферментов, которые являются токсичными и вызывают развитие воспаления в стенке сосуда. Они также обусловливают повышение адгезии лейкоцитов и эндотелиальной пролиферации. Увеличение гликопротеина Gp-120 (маркер ВИЧ) приводит к повышению уровня эндотелина-1 и ФНО-а, которые в свою очередь являются мощными вазоконстрикторами [21].
Гистологическая картина ЛАГ при ВИЧ напоминает идиопатическую легочную гипертензию. Mette с соавторами при описании морфологических особенностей легочных сосудов у 83 % пациентов с ЛАГ-ВИЧ выявили плексиформные структуры [24]. Отсутствие вирусных частиц в плексиформных поражениях указывает на то, что вирусная инфекция, вероятнее всего, оказывает опосредованное воздействие за счет индукции процессов воспаления, повышения продукции факторов, активируя тем самым макрофаги и лимфоциты [25, 26]. Таким образом, вирусная инфекция выступает в роли триггера у предрасположенных к развитию ЛАГ пациентов [27].
В одной из работ показано, что в основе механизма патогенеза ВИЧ-ассоциированной легочной гипертензии лежит сопровождающее ВИЧ-инфекцию хроническое воспаление, приводящее к накоплению асимметричного диметиларгинина и следующем за этим опосредованной оксидом азота эндотелиальной дисфункции [28].
У части пациентов развитие легочной гипертен-зии может быть обусловлено внутривенным введением талька (у наркоманов), наличием хронических заболеваний печени, легких и коагулопатиями. Также возникновение данного осложнения часто связано с перенесенной ранее тромбоэмболией легочной артерии или наличием тяжелой дисфункции левого желудочка [21].
ЛАГ является независимым фактором риска смерти у ВИЧ-инфицированных пациентов [20]. Показатели однолетней выживаемости у пациентов с ВИЧ хуже, чем таковые у больных с первичной легочной гипертензией. Она не зависит от количества CD-4-лимфоцитов или перенесенной легочной инфекции [21]. В эру современной ЛАГ-специфической терапии 1-, 2- и 3-летняя выживаемость больных с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией составляет 93, 86 и 66 % соответственно [20, 29].
Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией, имеет схожие клинические, гемодинамические и гистологические черты, как и при идиопатической легочной гипертензии [20].
У большинства пациентов уже имеется установленная ВИЧ-инфекция, и патология проявляется одышкой при физической нагрузке. Учитывая ее
172 ^ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 16, №6. 2018
постепенный характер, она часто просматривается и, следовательно, диагностируется на поздних стадиях. Одышка наблюдается у 90 % больных [20].
Гораздо реже, клиническими проявлениями ЛАГ являются головокружение, кардиалгии, сердцебиение, цианоз, синкопы, отеки нижних конечностей, увеличение живота.
Стратегия диагностики предполагает проведение комплексного обследования с целью установления диагноза, оценки клинического класса (существует 5 клинических классов ЛГ), а также функционального и гемодинамического статуса пациентов.
В диагностике легочной гипертензии решающую роль играет эхокардиография. Эхокардиография рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным пациентам с необъяснимой одышкой. Как правило, при допплеровском исследовании определяют скорость потока трикуспидальной регургитации и рассчитывают систолическое давление в легочной артерии. Помимо того находят расширение полостей правых отделов сердца, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки и признаки регургитации на трикуспидальном и клапане легочной артерии, свидетельствующие о их недостаточности. Нередко визуализируется перикардиальный выпот. Иногда бывает трудно определить, связан ли выпот с ЛАГ или является проявлением перикардита при ВИЧ-инфекции.
В качестве рутинных исследований проводятся рентгенография органов грудной клетки и электрокардиография, изменения на которых, характерные для лАг, выявляются у 25-70 % [20]. К основным электрокардиографическим диагностическим признакам ЛАГ относятся отклонение электрической оси сердца вправо, гипертрофия и перегрузка правого желудочка, к рентгенологическим — расширение тени легочной артерии и правой границы сердца.
Выполнение катетеризации правых отделов сердца обязательно для верификации ЛАГ и исключения врожденных пороков сердца, патологии левых отделов сердца, в том числе поражения миокарда вследствие ВИЧ-инфекции [20]. ЛАГ определяется при следующих показателях, измеренных при КПОС: среднее давление в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм рт. ст. при нагрузке, давление заклинивания в легочной артерии менее 15 мм рт. ст., легочное сосудистое сопротивление более 3 мм рт. ст/л/мин (единицы Вуда) [23].
Обследование должно включать оценку функции легких (исследование ФВД), компьютерную томографию для исключения эмфиземы легких на фоне ВИЧ, идиопатического интерстициального пневмо-нита, легочной вено-окклюзионной болезни и других поражений легких; перфузионную сцинтиграфию легких, поскольку венозные тромбозы также часто встречается у ВИЧ-инфицированных вследствие дефицита протеина С, S и антитромбина III [20].
Исследование ФВД позволяет оценить вклад поражения дыхательных путей или паренхиматозного заболевания легких в развитие ЛАГ: выявить об-структивные или рестриктивные изменения с целью дифференциальной диагностики ЛГ и уточнения тяжести поражения легких. Для больных ЛАГ характерны уменьшение диффузионной способности монооксида углерода (40-80 % от нормы), небольшое или умеренное снижение легочных объемов, нормальное или незначительно сниженное Ра02 и обычно сниженное из-за альвеолярной гипервентиляции РаС02 [23].
Необходимо также проведение серологического исследования на вирусные гепатиты (частые «спутники» ВИЧ-инфекции), оценка функциональных проб печени и ультразвуковое исследование гепа-тобилиарной системы для исключения порто-легочной гипертензии.
Объективная оценка функциональной способности больных ЛАГ необходима для оценки тяжести ЛГ и динамики клинического состояния на фоне терапии. При изучении толерантности к физическим нагрузкам наиболее часто используется тест с 6-минутной ходьбой и кардиопульмональный нагрузочный тест с оценкой газообмена [23].
Лечение ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, по сравнению с другими формами, остается малоизученным, в связи с относительно небольшим абсолютным числом этих больных, а также по причине того, что наличие ВИЧ-инфекции, как правило, является критерием исключения для проведения больших рандомизированных клинических исследований.
В лечении данной категории пациентов первостепенную роль играет антиретровирусная терапия. Активная антивирусная терапия по данным некоторых работ у ряда больных может приводить к умеренному снижению давления в легочной артерии [30, 31].
Специфическое лечение ВИЧ-ассоциированной ЛАГ не разработано. Обычно используют те же методы лечения, которые являются базисными для идиопатической ЛАГ.
Имеются исследования об эффективности применения антагониста рецепторов эндотелина — бозен-тана [27, 32] и простаноидов [27, 33]. Применение ингибитора фосфодиэстеразы типа 5-силденафила у ВИЧ-инфицированных ограничено из-за возможных лекарственных взаимодействий с ингибиторами протеаз [20].
Необходимо также отметить, что широкое использование современных препаратов ограничено прежде всего их высокой стоимостью.
Антикоагулянты, как правило, не рекомендуются при ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, из-за высокого риска кровотечений и лекарственных взаимодействий.
Таким образом, проблема развития сердечно-сосудистых осложнений, в частности легочной артериальной гипертензии у ВИЧ-инфицированных пациентов, на сегодняшний день является очень актуальной, но малоизученной, что требует дальнейшего активного поиска путей снижения риска их развития и разработки методики ведения данной категории пациентов как на этапах диагностики, постановки на учет, динамического наблюдения, так и на этапах лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Справка ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 31 декабря 2016 г. // Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии.
2. Справка ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2017 г. // Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Ро-спотребнадзора.
3. Гусев Д.А., Бузунова С.А., Яковлев А.А. и др. Сопутствующие заболевания и факторы риска их развития у больных ВИЧ-инфекцией старше 40 лет // Журнал инфектологии. — 2017. — Т. 9. — №3. — С. 40-45.
4. ВИЧ-инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания // Тематический архив Балтийского медицинского образовательного центра по материалам журналов: «ВИЧ-инфекция и иммуно-супрессии», «Лучевая диагностика и терапия», «Медицинский академический журнал» / под ред. Н.А. Белякова, В.В. Рассохина,
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ
Е.В. Степановой. — СПб.: — Балтийский мед. образовательный центр. — 2014. — №8. — С. 131.
5. Sabin C.A., Worm S.W. et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration // Lancet. — 2008. — Vol. 371. — P. 1417-1426.
6. Esser S., Gelbrich G., Brockmeyer N. et al. Prevalence of cardiovascular diseases in HIV-infected outpatients: results from a prospective, multicenter cohort study. // Clinical Research in Cardiology. — 2013. — Vol. 102 (3). — Р. 203-213.
7. Purnell J.Q., Zambon A., Knopp R.H., et al. Effect of ritonavir on lipids and post-heparin lipase activities in normal subjects. // AIDS. — 2000. — Vol. 14. — Р. 51-57.
8. Hui D.Y. Effects of HIV protease inhibitor therapy on lipid metabolism. // Prog Lipid Res. — 2003. — V. 42. — №2. - Р. 81-92.
9. Triant V.A. HIV and Cardiovascular Disease // HIV/AIDS Annual Update. — 2010.
10. Vatier C., Leroyer S., Quette J. et al. HIV protease inhibitors differently affect human subcutaneos and visceral fat: they induce IL — 6 production and alter lipid storage capacity in subcutaneous but not visceral adipose tissue explants // Antiviral Therapy. — 2008. — V.13. — №4.
11. Miller T.L., Borkowsky W., DiMeglio L.A. et al. Metabolic Abnormalities and Viral Replication is Associated with Biomarkers of Vascular Dysfunction in HIVInfected Children. // HIV Med. — 2012. — V.13. — №5. — Р. 264-275.
12. Subramanian S., Tawakol A., Burdo T.H. et al. Arterial Inflammation in Patients with HIV // JAMA. — 2012. — V.308. — №4. — Р. 379-386.
13. Комарова И.В. Сердечно-сосудистый риск у ВИЧ-инфицированных пациентов: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., — 2014. — 24с.
14. Mu H., Chai H., Lin P.H. et al. Current update on HIV-associated vascular disease and endothelial dysfunction // World Journal Surgery. — 2007. — V.31. — №4. — Р. 632-643.
15. Bernardino J., Merino J., Serrano L. et al. Longitudinal comparison of inflammatory, coagulation and metabolic biomarkers in patients who start ART versus patients who remain ART-nai've. Abstracts of the Eleventh International Congress on Drug Therapy in HIV Infection // Journal of the International AIDS Society. — 2012. — V.15. — №4. — Р.182-184.
16. Arildsen H., S0rensen K.E., Ingerslev J.M. et al. Endothelial dysfunction, increased inflammation, and activated coagulation in HIV-infected patients 142 improve after initiation of highly active antiretroviral therapy // HIV Med. — 2013. — V.14. — №1. — Р. 1-9.
17. Baker J., Ayenew W., Quick H. et al. High-density lipoprotein particles and markers of inflammation and thrombotic activity in patients with untreated HIV infection // Journal Infectious Disease. — 2010. — V. 201. — Р. 285-292.
18. Abdollahi A., Shoar T.S. Hyperhomocysteinemia in HIVInfected Individuals: Correlation of a Frequent Prothrombotic Factor with CD4+ Cell Count // Oman Med Journal. — 2012. — V.27. — №3. — Р. 224-227.
19. Чазова И.Е. Мартынюк Т.В., Авдеев С.Н., Арутюнов Г.П., Волков А.В., Наконечников С.Н., Привалова Е.В. Диагностика и лечение легочной гипертензии. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. — №6.
20. Легочная гипертензия / под ред. И.Е. Чазовой и Т.В. Мартынюк. — М. — Практика. — 2015. — С. 467-478.
21. С.С.Якушин, Е.В. Филиппов. ВИЧ-инфекция и сердечно-сосудистые осложнения // Клиницист. — 2011. — №2. — С.6-12.
22. Saidi A., Bricker J.T. Pulmonary hypertension in patients infected with HIV // Cardiology in AIDS. - Lipshultz S.E. ed. NY: Chapman & Hall. — 1998. — Р. 255-63.
23. ЧазоваИ.Е., АвдеевС.Н., ЦареваН.А. идр. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии // Терапевтический Архив. — 2014. — № 9. — С. 4-23.
24. Mette S.A., Palevsky H.I., Pietra G.G. et al. Primary pulmonary hypertension in association with human immunodeficiency virus infectiion. A possible viral etiology for some forms of hypertensive pulmonary arteriopathy // The American Review of Respiratory Disease. — 1992. — V.145. — Р. 1196-1200.
25. Pellictlli A.M., Palmieri F., Cicalini et al. Pathogenesis of HIV-related pulmonary hypertension // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2001. — V.946. -Р. 82-94.
26. Dorfmller P., Perros F., Balabanian K. et al. Inflammation in pulmonary arterial hypertension // The European Respiratory Journal. — 2003 — V. 22. -Р. 358-363.
27. Simonneau G., Gatzoulis M.A., Ian Adatia I.,et al. Update Clinical Classification of Pulmonary Hypertension // Journal of the American College of Cardiology. — 2013. — V.62. — №25. — Р. 34-41.
28. Parikh R.V., Scherzer R., Nitta Е.М^ al. Increased levels of asymmetric dimethylarginine are associated with pulmonary arterial hypertension in HIV infection // AIDS. — 2014. — V.28. — I.4. — Р.511-519.
29. Degano B., Guillaume M., Savale L. et al. HIV-associated pulmonary arterial hypertension: survival and prognostic factors in the modern therapeutic era // AIDS. — 2010. — V. 24. — P.67-75.
30. Zuber J.P., Calmy A., Evison J.M. et al. Swiss HIV Cohort Study Group Pulmonary arterial hypertension related to HIV-infection: improved hemodynamics and survival associated with antiretriviral therapy // Clinical Infectious Diseases. — 2004. — V. 38. — P.1178-1185.
31. Petitpretz P., Brenot F., Azarian R. et al. Pulmonary hypertension in patients with human immunodeficiency virus infection: comparison with primary pulmonary hypertension // Circulation. — 1994. — V. 89. — P. 2722-2727.
32. Sitbon O., Gressin V., Speich R. et al. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. — 2004. — V.170. — P. 1212-1217.
33. Ghofrany H.A., Friese G., Discher T. et al. Inhaled iloprost is a potent acute pulmonary vasodilatator in HIV-related severe pulmonary hypertension // Europear Respiratory Journal. — 2004. -V. 23. — P. 321-326.
