CC BY
55
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
DOI: 10.15690/onco.v5i3.1937
Т.С. Лисица1' 2, Е.В. Жуковская1, А.Ю. Иконникова2, Т.В. Наседкина1' 2
1 Лечебно-реабилитационный научный центр «Русское поле» ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва, д. Гришенки, Московская обл., Российская Федерация 2 Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта, Москва, Российская Федерация
Венозный тромбоз на фоне химиотерапии у ребенка с лимфомой Беркитта:
клинический случай
Обоснование. Венозные тромбозы в раннем возрасте являются крайне редким событием, однако у детей с гемобластозами представляют собой частое и серьезное осложнение. В основе данного явления лежат дисбаланс свертывающей системы крови, связанный с основным заболеванием, длительное использование центрального венозного катетера и полихимиотерапия, также свой вклад вносит наследственная предрасположенность. Описание клинического случая. У пациента Б. в возрасте 12 лет диагностирована лимфома Беркитта, на фоне полихимиотерапии развился тромбоз правой внутренней яремной вены и правой подключичной вены. После окончания специфической терапии наблюдался рецидив тромбоза. Семейный анамнез отягощен по сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям. В связи с этим проведено молекулярно-генетическое тестирование на наличие аллельных вариантов генов F2, F5, F9, F13A1, HABP2, HCF2, HRG, MTHFR, PLAT, PROC, PROS1, SERPINC1, THBD, ассоциированных с тромбофилией. Выявлены лейденовская мутация в гене F5 в гетерозиготном состоянии (c.1601G>A) и интронный вариант в гене PROC, кодирующем протеин С (c.-21-37G>A). Выполнено фармакогенетическое тестирование с целью персонализации антикоа-гулянтной и антиагрегантной терапии. Заключение. Выявление генетических факторов риска развития тромбофилии имеет значение для ранней диагностики тромботических осложнений химиотерапии.
Ключевые слова: клинический случай, венозный тромбоз, фактор V, мутация Лейдена, лимфо-ма, детская онкология.
(Для цитирования: Лисица Т.С., Жуковская Е.В., Иконникова А.Ю., Наседкина Т.В. Венозный тромбоз на фоне химиотерапии у ребенка с лимфомой Беркитта. Онкопедиатрия. 2018;5(3):197-203. Doi: 10.15690/onco.v5i3.1937)
ОБОСНОВАНИЕ
Онкологические заболевания являются одной из ведущих причин смерти детей в России [1]. За последние несколько десятилетий показатель выживаемости значительно улучшился, и сегодня все актуальнее становится вопрос о профилактике осложнений противоопухолевой терапии [2]. Одним из таких осложнений являются венозные тромбозы. Распространенность венозных тромбозов у детей с онкологическими заболеваниями на сегодняшний день неизвестна: данные исследований варьируют в широких пределах — от 2 до 50% [3]. Многие венозные тромбозы протекают бессимптомно, а информация только лишь о клинически значимых проявлениях недостаточна для изучения частоты данной патологии [3, 4]. Необходимо учитывать, что венозные тромбозы, как клинически проявляющиеся, так и бессимптомные, имеют значимые последствия [4-6]. Наибольшему риску развития венозных тромбозов подвержены пациенты с острым лимфо-бластным лейкозом, лимфомами и саркомой [3, 5].
К развитию венозных тромбозов при онкологических заболеваниях приводит множество фак-
торов: само заболевание, центральный венозный доступ, полихимиотерапия, хирургическое лечение, иммобилизация, инфекционные осложнения, наследственная предрасположенность к гиперкоагуляции [3, 6]. В настоящей работе рассматривается клинический случай венозного тромбоза, развившегося на фоне химиотерапии у ребенка с лимфомой Беркитта.
Целью описания клинического случая является демонстрация роли генетических факторов для прогноза осложнений противоопухолевой терапии.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
О пациенте
Пациент Б., 2003 г.р. В сентябре 2015 г. появились периодическая боль в животе, рвота, снизился аппетит. Родители пациента по месту жительства самостоятельно обратились в Волгоградскую детскую областную клиническую больницу № 1, где были выявлены рентгенологические признаки кишечной непроходимости. Пациент был переведен больницу № 7 (Волгоград), где в ходе
диагностической лапароскопии была обнаружена инвагинация кишечника, а при расправлении петель кишки визуализировано новообразование. Произведены конверсия на лапаротомию, удаление новообразования, резекция илеоце-кального угла. Выполнено гистологическое исследование операционного материала, установлен диагноз: «Лимфома Беркитта брюшной полости». В послеоперационном периоде присоединились множественные абсцессы брюшной полости, спаечная болезнь кишечника; 26.10.2015 г. выполнены релапаротомия, санация брюшной полости. Пациент был переведен в детский областной гематологический центр (Волгоград). В ноябре 2015 г. начата полихимиотерапия по схеме R-CHOP (ритук-симаб, циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, преднизолон) [7, 8]. В январе 2016 г. на фоне персистирования центрального венозного катетера у пациента начал нарастать отек верхней части грудной клетки справа с переходом на шею: наблюдались усиление венозного рисунка, повышение температуры тела до 39 °С, появился болезненный инфильтрат в нижней трети шеи справа. Катетер был удален. По данным ультразвукового
дуплексного сканирования (УЗДС) выявлен тромбоз правой внутренней яремной вены и правой подключичной вены. Начата терапия нефракци-онированными гепаринами по 10 000 Ед / 24 ч (17 Ед/кг). На начало следующего блока полихимиотерапии гепаринотерапия прекращена, на контрольном ультразвуковом исследовании — полное восстановление кровотока. Полихимиотерапия закончена в марте 2016 г.
В июле 2016 г. пациент стал отмечать увеличение объемов правой верхней конечности; неоднократно обращался с жалобами в поликлинику по месту жительства, но по данным ультразвукового исследования признаков тромбоза брахиоце-фальных вен выявлено не было.
В августе 2016 г. ребенок госпитализирован в Лечебно-реабилитационный научный центр «Русское поле» (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва; д. Гришенки, Московская обл.; далее ЛРНЦ РП), где в связи с увеличением объемов правой верхней конечности выполнено УЗДС сосудов экстракраниальных отделов брахиоцефальных вен: выявлены окклюзивный тромбоз правой внутренней яремной вены и правой брахиоцефальной вены,
Tatiana S. Lisitsa1'2, Elena V. Zhukovskaya1, Anna Yu. Ikonnikova2,
Tatiana V. Nasedkina1, 2
1 Clinical Rehabilitation Research Center «Russkoye Pole» at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, v. Grishenki,
Moscow region, Russian Federation 2 Engelhardt Institute of Molecular Biology, Moscow, Russian Federation
Venous Thrombosis in a Child with Burkitt Lymphoma Receiving Chemotherapy: A Clinical Case
Background. Venous thrombosis is extremely rare in children of early age; however, it occurs as a frequent and serious complication in children with hemoblastosis. The phenomenon is basically caused by the imbalance of blood coagulation system associated with the main disease, prolonged use of the central venous catheter, and polychemotherapy; hereditary predisposition contributes to the development of the complication as well. Clinical Case Description. A 12-year-old patient B. was diagnosed with Burkitt lymphoma. During chemotherapeutic treatment, the thrombosis of right internal jugular vein and right subclavian vein was registered. The thrombosis recurrence was observed at the end of specific therapy. The family history was burdened by cardiovascular and oncological diseases, consequently we performed the molecular-genetic analysis to reveal the presence of allelic variants associated with thrombophilia in the genes F2, F5, F9, F13A1, HABP2, HCF2, HRG, MTHFR, PLAT, PROC, PROS1, SERPINC1, THBD. The F5 gene Leiden mutation (c.1601G>A) in heterozygous state and intronic variant in the PROC gene encoding protein C (c.-21-37G>A) were revealed. The pharmacogenetic testing was conducted to personalize anticoagulant and antiplatelet therapy. Conclusion. The detection of genetic risk factors for inherited thrombophilia is vital for early diagnostics of thrombotic complications in patients on chemotherapy.
Key words: clinical case, venous thrombosis, factor V, Leiden mutation, lymphoma, pediatric oncology.
(For citation: Lisitsa Tatiana S., Zhukovskaya Elena V., Ikonnikova Anna Yu., Nasedkina Tatiana V. Venous Thrombosis in a Child with Burkitt Lymphoma Receiving Chemotherapy: A Clinical Case. Onkopediatria. 2018;5(3):197-203. Doi: 10.15690/onco.v5i3.1937)
пристеночный тромбоз правой подключичной вены. По результатам дополнительного обследования выявлены снижение активности протеина С, повышение концентрации липопротеина А ^р (а)] до 38 мг/дл (в норме — до 30 мг/дл). Повышение активности факторов свертывания F8, F9 или фактора фон Виллебранда (VWF) не наблюдалось; гомоцистеин, протеин S, антитромбин — в пределах референсных значений. Исключен антифосфо-липидный синдром: волчаночный антикоагулянт, антитела к р2-гликопротеину 1 и кардиолипину отрицательны. С начала октября 2016 г. пациент получал эноксапарин натрия в дозе 5000 МЕ каждые 12 ч подкожно. На фоне проводимой терапии у ребенка отмечалась положительная динамика по УЗДС в виде уменьшения размеров тромба правой подключичной вены, окклюзия правой брахиоцефальной вены сохранялась, определялся развитый коллатеральный кровоток. При повторном обследовании в декабре 2016 г. сохранялись сочетанный дефицит протеинов С и S, повышение концентрации Lp (а) до 32 мг/дл.
Физикальная диагностика
В октябре 2017 г. в ЛРНЦ РП было проведено медико-генетическое консультирование, в ходе которого установлено, что у пациента имеется отягощенный семейный анамнез по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, в т.ч. венозным тромбозам, и онкопатологии (рис. 1).
По данным осмотра, кожный покров чистый, без участков гипер- и гипопигментации, следов кровоизлияний; лицевой фенотип без особенностей, деформаций скелета не выявлено. Синдромальной патологии не выявлено.
Предварительный диагноз
Лимфома Беркитта брюшной полости с поражением подвздошной кишки. Состояние после
резекции илеоцекального угла. Множественные абсцессы брюшной полости. Спаечная болезнь кишечника. Рецидивирующий тромбоз правой брахиоцефальной и правой внутренней яремной вены. Пограничный дефицит протеина С и протеина S. Тромбофилия.
Диагностические процедуры Результаты лабораторных и инструментальных исследований
Коагулограмма: протромбин (активность по Квику) 93% (при норме 70-120); международное нормализованное соотношение 1,0 (0,97-1,30); активированное частичное тромбопластиновое время 35,2 сек (25,4-36,9); тромбиновое время 26,1 сек (14-21), фибриноген 2,25 г/л (1,8-3,5); Д-димер 51 нг/мл (<243); Lp (a) 0,33 г/л (<30); протеин S 70,2% (60-140); протеин С 60% (70-140); антитромбин III 81% (96-126).
Дуплексное исследование экстракраниальных отделов брахиоцефальных вен: признаки окклю-зивного тромбоза правой внутренней яремной вены, неокклюзивного тромбоза правой подключичной вены.
Пациенту выполнено молекулярно-генети-ческое исследование на наличие полиморфных вариантов в генах системы свертывания крови, ассоциированных с повышенной склонностью к тромбозам, и в генах, ассоциированных с индивидуальной чувствительностью к антикоагулянтной (варфарин) и антиагрегантной (клопидогрел, аспирин) терапии. Молекулярно-генетическое тестирование проводили с использованием технологии биочипов, как описано ранее [9]. Визуализация результатов генотипирования представлена на рис. 2, генотип пациента по исследованным полиморфным маркерам — в табл. 1 и 2.
Методом массового параллельного секвени-рования пациенту был выполнен поиск вариан-
" i
59
Рис. 1. Родословная пациента Б., 2003 г.р.
Примечание. ЗНО — злокачественное новообразование, римскими цифрами обозначены поколения, арабские цифры сверху — возраст родственников на момент осмотра либо на момент смерти, снизу — возраст на момент постановки диагноза
здоровая женщина
смбсы
□ здоровый / \ мужчина V—/
Р ПР0бзндоо
I выкидыши/ ,_. |-1
А аборты ( )—I I брак
рший родственник
ГЦ венозный тромбоз
| | лимфома Беркитта
| рак желудка | инсульт
□ заболевание сердечнососудистой системы ■¡¡¡а атеросклероз
рак молочной железы ЗНО малого таза
• Ш ф # • <
# • ® # •
IOIOO'
totooi
о®оооооо
OiOOOOOO
FGB (rs1800790) G A VKORC1 -1639 G A
F2 (rs1799963) G G CYP4F2 1347 G G
F5 (rs6025) G A CYP2C9 430 С С
F7 (rs6046) G G CYP2C9 1075 A A
GPIIIa (rs5918) T T CYP2C19 681*2 G G
PAI-1 (rs1799768) 5G 4G CYP2C19 636*3 G G
MTHFR (rs1801133) С T CYP2C19 -806*17 С С
ABCB1 3435 С С
ITGB3 176 T T
Рис. 2. Визуализация результатов генотипирования
Примечание. Гибридизационная картины образца ДНК пациента: А — на биочипе «ФИБР» (ООО «БИОЧИП-ИМБ», Россия), Б — на биочипе «ВАРФАРИН» (ООО «БИОЧИП-ИМБ», Россия).
Таблица 1. Результаты молекулярно-генетического тестирования полиморфных вариантов в генах системы свертывания крови
Ген Вариант Название по номенклатуре HGVS Генотип
FGB rs1800790 c.-463G>A G/А
F2 rs1799963 c.*97G>A G/G
F5 rs6025 c.1601G>A, p.Arg534Gln G/А
F7 rs6046 c.1076G>A, p.Arg359Gln G/G
ITGB3 rs5918 c.176T>C, p.Leu59Pro T/T
SERPIN-1 rs1799768 c.-821_-820insG 4G/5G
MTHFR rs1801133 c.788C>T, p.Ala263Val C/T
Примечание. HGVS (от Human genome variation society) — Общество по изучению вариаций генома человека.
Таблица 2. Результаты молекулярно-генетического тестирования полиморфных вариантов в генах, ассоциированных с изменением индивидуальной чувствительности к варфарину, клопидогрелу, аспирину
Ген Вариант Название по номенклатуре HGVS Генотип
VKORC1 rs9923231 c.-1639G>A G/A
CYP4F2 rs2108622 c.1297G>A, p.Val433Met G/G
CYP2C9 rs1799853 c.430C>T, p.Arg144Cys C/C
rs1057910 c.1075A>C, p.Ile359Leu A/A
CYP2C19 rs4244285 c.681G>A, p.Pro227= G/G
rs4986893 c.636G>A, p.Trp212Ter G/G
rs12248560 c.-806C>T C/C
ABCB1 rs1045642 c.3435T>C, p.Ile1145= T/T
ITGB3 rs5918 c.176T>C, p.Leu59Pro T/T
Примечание. HGVS (от Human genome variation society) — Общество по изучению вариаций генома человека.
тов в генах, ответственных за развитие наследственных тромбофилий — F2, F5, F9, F13A1, HABP2, HCF2, HRG, MTHFR, PLAT, PROC, PROS1, SERPINC1, THBD: выявлен интронный вариант в гене протеина С PROCс неизвестным клиническим значением c.-21-37G>A (rs371995306) и еще раз подтверждено наличие лейденовской мутации.
Клинический диагноз
Лимфома Беркитта брюшной полости с поражением подвздошной кишки. Состояние после
резекции илеоцекального угла. Множественные абсцессы брюшной полости. Спаечная болезнь кишечника. Рецидивирующий тромбоз правой брахиоцефальной и правой внутренней яремной вены. Пограничный дефицит протеина С и протеина S. Тромбофилия, связанная с резистентностью к активированному протеину С.
Динамика и исходы
В мае 2018 г. пациент был госпитализирован в ЛРНЦ РП для проведения реабилитационных
Выполнено удаление новообразования ЖКТ, установлен диагноз лимфомы Беркитта брюшной полости
Выявлен тромбоз правой внутренней яремной вены и правой подключичной вены,начата терапия нефракционированными гепаринами
Пациент стал отмечать увеличение объемов правой верхней конечности
Проведено медико-генетическое консультирование, молекулярно-генетическое тестирование, установлен диагноз тромбофилии
к > Ноябрь 2015 -январь 2016 Февраль -март 2016 Август 2016 Прогноз
Сентябрь 2015 Январь 2016 Июль 2016 Октябрь 2017
Проведено три блока химиотерапии
Проведено два блока химиотерапии
Рис. 3. Пациент Б.: хронология течения болезни
В ЛРНЦ «Русское поле» выявлены окклюзивный тромбоз правой внутренней яремной вены и правой брахиоцефальной вены, пристеночный тромбоз правой подключичной вены
Повышенный риск венозных тромбозов, в том числе рецидивирующих, при назначении терапии варфарином рекомендован расчет дозы по специальным алгоритмам
мероприятий. По данным ультразвуковой доппле-рографии брахиоцефальных сосудов сохраняется окклюзионный тромбоз правой внутренней яремной вены. Профилактика венозных тромбозов не проводится.
Прогноз
Наличие у пациента лейденовской мутации, а также других вариантов, ассоциированных со склонностью к тромбозам, связано с повышенным риском развития венозных тромбозов, тромбо-эмболий, ишемического инсульта в течение всей жизни. Дополнительными факторами риска у пациентов с лейденовской мутацией являются курение (у подростков), как активное, так и пассивное, длительная иммобилизация, оперативное вмешательство.
Временная шкала
Хронология течения болезни пациента Б. представлена на рис. 3.
ОБСУЖДЕНИЕ
Наследственная предрасположенность к гиперкоагуляции повышает риск развития венозных тромбозов как у взрослых, так и у детей. К факторам риска развития тромбозов относят мутации в гене проакцелерина (Г5 гв6025, мутация Лейдена) и протромбина (Г2 гв1799963); дефицит протеина С, протеина S и антитромбина и повышенный уровень факторов свертывания VIII, IX и XI; нарушение функционирования метиленте-трагидрофолатредуктазы (MTHFR), приводящее к гипергомоцистеинемии. Повышенные уровни гомоцистеина (Нсу) и Lp (а) в плазме крови недавно идентифицировали как факторы риска венозных тромбозов [4]. Наличие варианта гв1801133 в гене МТНГЯ в гетерозиготном состоянии, выявленное у пациента Б., ассоциировано с повышением концентрации гомоцистеина в крови [10].
У пациента Б. выявлен вариант гв6025 в гене Г5 (мутация Лейдена) в гетерозиготном состоянии. Мутация Лейдена приводит к развитию
тромбофилии, связанной с резистентностью к активированному протеину С (ОМ!М #188055), — заболеванию с аутосомно-доминантным типом н аследован ия, н аи более расп ростран енн ым и проявлениями которого являются тромбоз глубоких вен и легочная эмболия [11, 12]. Ген Г5 кодирует фактор V, который при участии тромбина ^2) преобразуется в активную форму — фактор Va . Активированный фактор V действует как кофактор для превращения протромбина в тромбин при участии фактора Ха ^10). Фактор Va расщепляется активированным протеином С, который представляет собой естественный антикоагулянтный белок. Активированный протеин С инактивирует фактор Va расщеплением в трех сайтах — А^306, А^506 и А^679. Мутация Лейдена приводит к замещению аргинина на глутамин в сайте расщепления А^506. Таким образом, фактор Va приобретает резистентность к активированному протеину С и инактивируется в 10 раз медленнее. Фактор V, расщепленный в позиции 506, также функционирует как кофактор (вместе с протеином S) для опосредованной активированным протеином С инактивации фактора VШa. Клиническое значение мутации Лейдена зависит от генотипа (гомо- или гетерозиготное состояние) и наличия других факторов риска [11, 12].
Одним из широко применяемых препаратов для профилактики тромбообразования является варфарин или его производные. У пациента Б. был выявлен аллель А (гв9923231) в гене VKORC1 в гетерозиготном состоянии. Пациентам с генотипом G/A может потребоваться более низкая доза варфарина, аценокумарола, маркумара. Для расчета начальной дозы варфарина рекомендовано использовать специальные алгоритмы, основанные на оценке как клинических, так и генетических факторов [13, 14].
Глюкокортикостероиды также повышают риск развития венозных тромбозов. Терапия глюко-кортикостероидами приводит к повышению концентрации факторов VIII и VWF, протромбина, антитромбина и ингибитора активатора плазми-
ногена-1 (РА1-1) и снижает уровни фибриногена и плазминогена, а также оказывает влияние на количество и активность тромбоцитов. Интересно отметить, что повышение уровня РА1-1 носит дозозависимый эффект. У пациента Б. выявлен гетерозиготный генотип 5G/4G гб1799786 в гене SERPIN-1. У пациентов с таким генотипом наблюдается повышение в крови концентрации ингибитора активатора плазминогена [15]. Другие химиотерапевтические агенты также оказывают влияние на систему гемостаза, но на сегодняшний день оно изучено недостаточно [15].
Наиболее важным фактором риска является наличие центрального венозного катетера. Центральные венозные катетеры препятствуют венозному потоку и раздражают стенку сосуда, тем самым активируя свертывающий каскад. Почти все постоянные катетеры окружены фибриновой пленкой, которая может также стать причиной тромбоза сосуда и служить источником бактериальной инфекции, а в самом центральном венозном катетере может сформироваться внутрипрос-ветный тромб [16-18].
К основным инструментальным методам диагностики венозных тромбозов относятся УЗДС либо ультразвуковая допплерография. Однако ультразвук не может полностью визуализировать верхнюю полую, подключичную и брахиоцефальную вены, которые закрываются ключицами, грудью и легкими. Дополнительные исследования включают в себя венографию, эхокардиографию, магнитно-резонансную и компьютерную томографию, а также плетизмографию [18].
Сочетание у данного пациента таких факторов риска, как наличие генетической предрасположенности к гиперкоагуляции, онкологическое заболевание (лимфома), полихимиотерапия, в состав которой входили глюкокортикостероиды (дексаметазон), наличие центрального венозного катетера, привело к обширному тромбозу бра-хиоцефальных вен с рецидивирующим течением. Диагностика рецидива венозных тромбозов также оказалась затруднена из-за ограничений метода ультразвуковой диагностики. При рецидивирующих венозных тромбозах у таких пациентов рекомендованы диспансерное наблюдение педиатром и гематологом, а также профилактика рецидивов [19]. Применение пероральных антикоагулянтов из группы антагониста витамина К в качестве профилактики венозных тромбозов возможно в случаях, когда необходим длительный (более 6 мес) прием препарата. Однако зависимость фармакодинамики препарата от множества факторов, таких как диета пациента, лекарственное взаимодействие, полиморфизм генов системы детоксикации, требует тщательного контроля терапии и коррекции дозы, поэтому препаратом выбора при лечении и профилактике венозных тромбозов у детей являются низкомолекулярные гепарины [19].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В данном клиническом наблюдении можно отметить сочетание у одного пациента многочисленных факторов риска, как клинических, так и генетических, предрасполагающих к венозному тромбозу. Профилактика венозного тромбоза представляет затруднения в связи с основным заболеванием. После окончания специфической терапии в данном случае имели место как отсутствие профилактики рецидива венозного тромбоза, так и сложности с диагностикой; не учитывались генетические факторы риска. Это привело к пер-систированию тромбоза и развитию посттромбо-тического синдрома.
Проспективные исследования с большим количеством пациентов необходимы для определения эпидемиологии, уточнения патогенеза и протоколов лечения и профилактики венозных тромбозов у детей со злокачественными новообразованиями. Выявленное при фармакогенетическом тестировании повышение индивидуальной чувствительности к варфарину еще раз подтвердило, что даже с учетом необходимости профилактики рецидива назначение этого препарата нецелесообразно в связи с повышенным риском развития кровотечения.
Информированное согласие
От родителя пациента получено письменное добровольное информированное согласие на использование его медицинских данных (результатов обследования, лечения и наблюдения) в обезличенной форме в научных целях (дата подписания 30.05.2018 г.).
Выражение признательности
Коллектив авторов выражает благодарность лаборанту-исследователю ЛРНЦ РП О.А. Чижовой за помощь в обработке данных.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Работа выполнена при поддержке Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы» (соглашение № 14.604.21.0166, уникальный идентификатор проекта RFMEFI60417X0166).
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
ORCID
Т.С. Лисица
https://orcid.org/0000-0002-6212-7627
Е.В. Жуковская
https://orcid.org/0000-0002-6899-7105
А.Ю. Иконникова
https://orcid.org/0000-0002-8434-5916
Т.В. Наседкина
https://orcid.org/0000-0002-2642-4202
202
ЛИТЕРАТУРА
1. Здравоохранение в России. 2017. Статистический сборник. — М.: Росстат; 2017. — 170 с. [Zdravookhranenie v Rossii. 2017. Statisticheskii sbornik. Moscow: Rosstat; 2017. 170 p. (In Russ).]
2. Oeffinger KC, Hudson MM. Long-term complication following childhood and adolescent cancer: foundation for providing risk-based health care for survivors. CA Cancer J Clin. 2004;54(4):208-236. doi: 10.3322/canjclin.54.4.208.
3. Жарков П.А., Румянцев А.Г., Новичкова Г.А. Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями (обзор литературы) // Российский журнал детской гематологии и онкологии. — 2015. — Т.2. — №1 — С. 66-74. [Zharkov PA, Rumyantsev AG, Novichkova GA. Venous thromboembolism in children with cancer. Russian Journal of Children Hematology and Oncology. 2015;2(1):66-74. (In Russ).] doi: 10.17650/2311-1267-2015-1-66-74.
4. Athale U, Siciliano S, Thabane L, et al. Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism in children with cancer. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(6):792-797. doi: 10.1002/pbc.21734.
5. Athale UH, Chan AK. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia: part I. Epidemiology of thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Thromb Res. 2003;111(3):125-131. doi: 10.1016/j. thromres.2003.10.013.
6. Athale UH, Chan AK. Thromboembolic complications in pedi-atric hematologic malignancies. Semin Thromb Hemost. 2007;33(4):416-426. doi: 10.1055/s-2007-976177.
7. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemo therapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(4):235-242. doi: 10.1056/NEJMoa011795.
8. British committee for standards in haematology (BCSH). Guidelines on diagnosis and therapy: nodal non-Hodgkin's lymphoma. London, UK: BCSH; 2002. 122 p.
9. Авдонина М.А., Наседкина Т.В., Иконникова А.Ю., и др. Исследование ассоциации полиморфных меркеров генов F12, PON1, PON2, NOS2, PDE4D, HIF1a, GPIba, CYP11B2 с ишемическим инсультом среди русского населения Центральной России // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2012. — Т.112. — №2 — С. 51-54. [Avdonina MA, Nasedkina TV, Ikonnikova AIu, et al. Association study of polymorphic markers of F12, PON1, PON2, NOS2, PDE4D, HIF1a, GPIba, CYP11B2 genes with
ischemic stroke in Russian patients. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2012;112(2):51-54. (In Russ).]
10. Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet. 2015;58(1):1-10. doi: 10.1016/j.ejmg.2014.10.004.
11. Kujovich JL. Factor V Leiden thrombophilia. Genet Med. 2011;13(1):1-16. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181faa0f2.
12. Van Cott EM, Khor B, Zehnder JL. Factor V Leiden. Am J Hematol. 2016;91(1):46-49. doi: 10.1002/ajh.24222.
13. Vear SI, Ayers GD, Van Driest SL, et al. The impact of age and CYP2C9 and VKORC1 variants on stable warfarin dose in the paediatric population. Br J Haematol. 2014;165(6):832-835. doi: 10.1111/bjh.12817.
14. Cerezo-Manchado JJ, Roldan V, Rosafalco M, et al. Effect of VKORC1, CYP2C9 and CYP4F2 genetic variants in early outcomes during acenocoumarol treatment. Pharmacogenomics. 2014;15(7):987-996. doi: 10.2217/pgs.13.232.
15. Wang J, Wang C, Chen N, et al. Association between the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of venous thromboembolism: a meta-analysis. Thromb Res. 2014;134(6):1241-1248. doi: 10.1016/j. thromres.2014.09.035.
16. Athale UH, Chan AK. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Part II. Pathogenesis of thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia: effects of the disease and therapy. Thromb Res. 2003;111(4-5):199-212. doi: 10.1016/j.thromres.2003.10.007.
17. Journeycake JM, Buchanan GR. Thrombotic complications of central venous catheters in children. Curr Opin Hematol. 2003;10(5):369-374. doi: 10.1097/00062752200309000-00008.
18. Schoot RA, van de Wetering MD, Stijnen T, et al. Prevalence of symptomatic and asymptomatic thrombosis in pediatric oncology patients with tunneled central venous catheters. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(8):1438-1444. doi: 10.1002/pbc.26036.
19. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жарков П.А., Свирин П.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков. — М.; 2015. — 114 c. [Rumyantsev AG, Maschan AA, Zharkov PA, Svirin PV. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike, profilaktike i lecheniyu trombozov u detei i podrostkov. Moscow; 2015. 114 p. (In Russ).]
203
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Лисица Татьяна Сергеевна, врач-генетик приемно-консультативного отделения ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва» Минздрава России; аспирант лаборатории биологических микрочипов ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН»
Адрес: 119991, Москва, ул. Вавилова, д. 32, e-mail: fuechsin@mail.ru, SPIN-код: 2289-4331, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6212-7627
Жуковская Елена Вячеславовна, профессор, заведующая отделом изучения поздних токсических эффектов противоопухолевой терапии ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва» Минздрава России Адрес: 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, e-mail: elena_zhukovskay@mail.ru, SPIN-код: 8225-6360, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6899-7105
Иконникова Анна Юрьевна, инженер лаборатории биологических микрочипов ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН»
Адрес: 119991, Москва, ул. Вавилова, д. 32, e-mail: anyuik@gmail.com, SPIN-код: 7157-4900, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8434-5916
Наседкина Татьяна Васильевна, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории биологических микрочипов ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН»; главный научный сотрудник отдела изучения поздних токсических эффектов противоопухолевой терапии ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва» Минздрава России
Адрес: 119991, Москва, ул. Вавилова, д. 32, e-mail: tanased06@rambler.ru, SPIN-код: 3741-8214, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2642-4202
