CC BY
44
© Коллектив авторов, 2008
П.В. Свирин1,3, В.В. Вдовин1,3, Г.А. Суханова3, Т.Г. Плахута2, Л.Е. Ларина2, Е.Э. Шиллер3, Е.К. Донюш1,3, Е.А. Яценко3, В.Ю. Петров3, Э.В. Агеенкова1
ФАКТОРЫ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ТРОМБОЗАМИ, НЕ СВЯЗАННЫМИ С КАТЕТЕРИЗАЦИЕЙ СОСУДОВ*
1 ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, 2 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 3 Измайловская ДГКБ Департамента здравоохранения г. Москвы
Авторы проанализировали наиболее значимые факторы патологического тромбообразования, не связанные с применением сосудистых катетеров, у 12 детей с тромбозами различной локализации: у 2 детей были артериальные тромбозы, у 9 — венозные тромбозы, у одного ребенка рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии с неуточненным очагом тромбоза. Выявили фоновые заболевания: инфекционный процесс у 7, у 2 в сочетании с иммунопатологическим процессом, у одного — с избыточной инсоляцией; синдром портальной гипертензии; синдром мезенхимальной дисплазии. У 2 детей (у одного с артериальным и у одного с венозным тромбозом) фоновых заболеваний выявлено не было. Уровень гомоцистеина был повышен у ребенка с рецидивирующими эпизодами тромбоэмболии легочной артерии. У 2 пациентов с венозными тромбозами выявлено снижение антитромбина III (у одного в сочетании с волчаночным антикоагулянтом) и у одного — протеина Я в сочетании с гиперагрегационным синдромом. У 3 детей выявлена высокая активность фактора VIII и фактора Виллебранда, у одного — повышена концентрация фибриногена. У 11 из 12 обследованных детей выявлены различные протромботические полиморфизмы. В целом у 11 детей выявлено два и более факторов патогенеза тромбозов.
Authors studied most important factors of non- catheter- associated pathologic blood clotting in 12 children with different localization of thrombi: 2 cases of arterial thrombosis, 9 cases of venous thrombosis and 1 case of recurrent pulmonary embolism with undetermined thrombosis localization. Examination determined next background pathology: infectious process- 7 cases (including association with immune process — 2 cases and with excess solar irradiation—1 case ); portal hypertension; mesenchymal dysplasia. 2 children (1 with arterial and 1 with venous thrombosis) had not any background diseases. Patient with recurrent pulmonary embolism had increased serum homocysteine. 2 patients with venous thrombosis had decreased antithrombin III (associated with presence of lupus anticoagulant in 1 case) and 1 patient had decreased protein S level associated with hyperaggregation syndrome. High activity of factor VIII and von Willebrand factor was detected in 3 patients, increase serum fibrinogen — in 1 patient. Different prothrombotic polymorphisms were detected in 11|12 patients. 11 children in a whole had two ore more factors of thrombosis pathogenesis.
Тромбозы у детей возникают значительно реже, чем у взрослых. Частота неонатальных тромбозов составляет 5,1 на 100 000 живых новорожденных, а у детей старше 6 месяцев — от 0,7 до 1,4 на 100 000 детей [1]. Как правило, для возникновения тромбоза у детей необходимо сочетание ряда врожденных и приобретенных факторов [2].
К настоящему времени известно множество наследственных факторов, достоверно или предположительно приводящих к развитию тромбозов. Наиболее значимые из них — наследственное снижение активности физиологических антикоагулянтов — протеинов С, Я, антитромбина III [3].
Кроме этого, изучено множество полиморфизмов генов системы гемостаза. Доказана роль
следующих полиморфизмов: мутация фактора V (Лейден) (G1691A), фактора II (G20210A) [4].
Представляет интерес ряд других полиморфизмов, в частности мутация гена ингибитора активатора плазминогена (-675: 5G del 1G) [5], Р-цепи фибриногена (G455A) [6], полиморфизм тромбоцитарного рецептора фибриногена (GP IIIa) (T333C), интегрина а 2 (GP 1A) (C807T), мутация тромбоцитарного гли-копротеина 1В (GP1Ba) ((-5) T>C) [4, 7]. Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) и метионин синтазы редуктазы (MTRR) (A66G) влечет за собой нарушение метаболизма гомоцистеина и повышение его концентрации в крови [4, 8]. Высокая концентрация последнего, по имеющимся данным, повреждает эндотелий и вызывает тромбозы.
* Авторы статьи благодарят сотрудников лабораторий ГНЦ РАМН, отдела клинической лабораторной диагностики НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, ЗАО «Постгеномные и нанотехнологические инновации», лаборатории «Гемотест» за помощь в проведении исследования.
Изучается значение в процессах патологического тромбообразования повышения активности прокоагулянтов — факторов VIII, Виллебранда, фибриногена. К настоящему времени имеются публикации, показывающие значимость изменения их активности в развитии тромбозов [9]. Повышение агрегации тромбоцитов (гиперагрегационный синдром), который может быть генетически обусловленным или вторичным, также относят в группу факторов риска тромбоза [10].
Приобретенные факторы, вносящие вклад в тромбообразование у детей, — это тяжелые соматические и инфекционные заболевания, злокачественные опухоли, системные воспалительные заболевания соединительной ткани, гемолитические анемии, гипергомоцистеинемия, увеличение в крови уровня липопротеина (а) и др. [2]. В последнее время все большее внимание в патогенезе тромбозов у детей уделяют соединительнотканным (мезенхи-мальным) дисплазиям [11]. Самостоятельную роль в патологическом тромбообразовании у детей играет антифосфолипидный синдром [2].
В большинстве случаев важнейшим фактором, приводящим к тромбозу (триггером), является применение внутрисосудистого катетера. С катетеризацией связывают до 80% всех тромбозов у детей [12].
Очевидно, что внутрисосудистые манипуляции являются мощным стимулом тромбообразования, тем пусковым механизмом, который при отсутствии достаточного ограничительного потенциала приводит к избыточному росту тромба, окклюзии крупных сосудов и нарушению органного кровотока. Однако в ряде случаев тромбоз не связан с внут-рисосудистыми манипуляциями.
Цель работы — проанализировать наиболее значимые факторы патологического тромбообра-зования у детей с тромбозами, не связанными с применением сосудистых катетеров.
Материалы и методы исследования
Мы наблюдали 12 детей и подростков в возрасте от 4 до 17 лет с тромбозами различных локализаций, не связанными с применением внутрисосу-дистых катетеров: у 2 детей были артериальные, у 9 — венозные, один ребенок страдал рецидивирующей тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) с неуточненным очагом тромбоза.
Возраст детей, в котором развился тромбоз, колебался от 2 мес до 16 лет, в среднем — 9,6 лет. Дети поступали на обследование в срок от 1 мес до 3 лет с момента манифестации тромбоза. Период наблюдения составил от 6 мес до 3 лет.
Все тромбозы верифицировали объективными методами: у 9 детей проведена ультразвуковая доппле-рография, у 2 — МРТ, у одного — ангиография. В большинстве случаев верификацию тромбозов проводили до момента поступления под наше наблюдение.
Мы проанализировали следующие данные:
• наличие различных острых и хронических заболеваний в момент развития тромбоза или непосредственно перед этим;
• признаки мезенхимальной дисплазии;
• коагулологические показатели анализировали в лабораториях Измайловской ДГКБ, ГНЦ РАМН и Центра сердечно-сосудистой хирургии им. Бакулева: уровень фибриногена (по Квику); активность фактора VIII (FVIII:C) клоттинговым методом и фактора Виллебранда (ристомицин кофакторная активность — vWF:RCo) полуколичественным методом с реактивами фирмы «Dade Behring» на аппарате «Sysmex 1500»; активность протеинов С, S, антитромбина III амидолитическим методом с реактивами фирмы «Dade Behring» на аппарате «Sysmex 1500»; признаки гиперагрегационного синдрома оценивали по степени и времени агрегации тромбоцитов с АДФ, коллагеном, адреналином и ристомицином (агрегацию тромбоцитов проводили на 4-канальном оптическом агрегометре Chrono-log 490-4D фирмы Chrono-log с реактивами той же фирмы); волчаночный антикоагулянт исследовали в скрининговом и подтверждающем тесте с наборами реактивов фирмы «Dade Behring» на аппарате «Sysmex 1500»;
• полиморфизмы системы гемостаза выявляли в лаборатории ЗАО «Постгеномные и нанотехнологические инновации»: протромбин (G20210A), фактор V (Лейден) (G506A), ингибитор активатора плазминогена (PAI I) (675: 5G del 1G)*, фибриноген (G455A)*, тромбоцитар-ный рецептор фибриногена (GP IIIa) (T333C)*, интегрин а2 (GP 1A) (C807T)*, тромбоцитарный гликопротеин 1В (GP1Ba) ((-5) T>C)*, метионин синтаза редуктаза (MTRR) (A66G)*, метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) (C677T);
• биохимические исследования выполняли в лаборатории «Гемотест»: липопротеины (а), гомоцистеин.
Результаты и их обсуждение
Данные о характере тромбозов и фоновых заболеваниях у наблюдаемых детей представлены в табл.1.
Из табл. 1 видно, что у одного из пациентов с артериальным тромбозом эпизод развился без видимой провокации.
У 7 из 9 детей с венозными тромбозами развитию последних предшествовал инфекционный процесс. У 2 из них инфекция сочеталась с иммунопатологическим процессом (антифосфо-липидный синдром и иммунная тромбоцитопе-ническая пурпура в период реконвалесценции в сочетании с приемом кортикостериодных гормонов), у одного — с избыточной инсоляцией. Это согласуется с данными других авторов о том, что инфекция и иммунная патология являются частыми причинами развития тромбоза [1, 2]. Механизм провоцирующего действия этих факторов
* Исследование выполнено у 10 из 12 пациентов.
Таблица 1
Фоновые заболевания у наблюдаемых детей
Код пациента Пол Возраст, годы Возраст первого проявления тромбоза, годы Локализация тромбоза Артериальный/ венозный Фоновое заболевание
Б179 ж 4 0,2 ветви правой почечной артерии А врожденный гидронефроз правой почки, пиелонефрит
Е45 ж 7 3 артерии обеих голеней А нет
А115 м 17 14 глубокая бедренная и подвздошная вены с обеих сторон В хронический облитерирующий аппендицит, состояние после аппендэкто-мии
А126 м 11 9 верхняя брыжеечная вена В синдром портальной гипертензии, операция формирования мезокавального анастомоза
В87 ж 17 16 левая подключичная вена В нет
К292 м 13 12 задняя большеберцовая и подколенная вены В клещевой боррелиоз, симптоматическая эпилепсия, бронхиальная астма, дисфункция синусового узла, транзи-торная АВ-блокада (в анамнезе), открытое овальное окно, пролапс митрального клапана, пролапс трикуспидального клапана, хронический гайморит
Л108 ж 11 10 вены левой голени В иммунная тромбоцитопеническая пурпура, терапия преднизолоном
О36 ж 5 4 правый поперечный синус В хронический пансинусит, хронический двусторонний отит, мастоидит
П179 м 10 10 правая яремная и подключичная вены В неуточненная кишечная инфекция, избыточная инсоляция
Р125 м 17 16 правая подвздошная, бедренные, подколенная вены, правая подмышечная, плечевая вены, левая плечевая вена В антифосфолипидный синдром, двусторонняя полисегментарная пневмония, плеврит
С199 м 9 5 глубокая бедренная вена слева В синдром мезенхимальной дисплазии
С204 м 17 16 ТЭЛА ТЭЛА бронхиальная астма
включает повреждение и стимуляцию эндотелия, активацию плазменного и тромбоцитарного гемостаза со снижением антитромботического потенциала.
У одного ребенка тромбоз сосудов брыжейки произошел на фоне синдрома портальной гипер-тензии после операции формирования мезокаваль-ного анастомоза. В данном случае в развитии тромбоза можно предположить роль реологических изменений в сосудах брюшной полости и снижение антикоагулянтного потенциала за счет нарушения белковосинтетической функции печени.
При обследовании у одного ребенка выявили признаки синдрома мезенхимальной дисплазии.
Ребенок с рецидивирующими ТЭЛА страдал бронхиальной астмой. Значение последней в развитии повторных эпизодов тромбоэмболии легочной артерии не доказано. Возможно, «астматические» приступы — маска эпизодов тромбоэмболии. Известно, что ТЭЛА у детей может ошибочно расцениваться как пневмония или другие заболевания [13].
У 2 детей (одного с артериальным и одного с венозным тромбозом) фоновых заболеваний выявлено не было.
Уровень липопротеина (а) у всех наблюдаемых детей был в пределах возрастной нормы. Уровень гомоцистеина был повышен у ребенка с рецидивирующими эпизодами ТЭЛА.
Результаты исследования показателей гемостаза представлены в табл. 2.
Из табл. 2 видно, что у 3 пациентов с венозными тромбозами выявлено снижение естественных антикоагулянтов: у 2 — антитромбина III и у одного — протеина Я. Следует отметить, что у обоих детей со снижением активности антитромбина III развились множественные тромбозы. Интересно, что у ребенка со значительным снижением активности протеина Я имелся изолированный венозный тромбоз, развившийся в возрасте 5 лет. Видимо, отчасти снижение активности протеина Я компенсировалось высокой активностью протеина С. Кроме того, у этого же пациента мы выявили гипер-агрегационный синдром, а у одного из пациентов
Таблица 2
Результаты исследования показателей гемостаза у наблюдаемых детей
Код пациента Пол Возраст детей, годы Возраст возникновения тромбоза, годы Локализация тромбоза Артериальный/ венозный FVIII:C, % vWF:RCo, % Признаки гипер-агрегационного синдрома Волчаночный антикоагулянт Фибриноген, г/л Активность протеина С, % Активность протеина S, % АТ III, %
Б179 ж 4 <0,5 ветви правой почечной артерии А 76 70 — — 2,36 93 74 82
Е45 ж 7 3 артерии обеих голеней А 185 174 — — 4 100 93 90
А115 м 17 14 глубокая бедренная и подвздошная вены с обеих сторон В 64,2 70,0 — — 2,4 78 89 36,5
А126 м 11 9 верхняя брыжеечная вена В 107,6 56 — — 2,41 87 105 75,4
В87 ж 17 16 левая подключичная вена В 182,6 84 — — 3,01 76 110 91,3
К292 м 13 12 задняя большебер-цовая и подколенная вены В 67,8 70 — — 2,2 96 78 86,7
Л108 ж 11 10 вены левой голени В 142,3 98 — — 4,57 115 88 75,7
О36 ж 5 4 правый поперечный синус В 59,2 70 — — 2,5 102 141 107,6
П179 м 10 10 правая яремная и подключичная вены В 170 98 — — 4,14 97 105 101
Р125 м 17 16 правая подвздошная, бедренные, подколенная вены, правая подмышечная, плечевая вены, левая плечевая вена В 98,4 70 — + 1,96 90 105 58,3
С199 м 9 5 глубокая бедренная вена слева В 56,6 98 + — 2,66 144,9 25,5 108
С204 м 17 16 рецидивирующая ТЭЛА ТЭЛА 77,8 56 — — 2,19 87 112 107,5
Здоровые дети 50150 50160 — — 1,64,0 65-130 60-115 75125
снижение активности антитромбина III сочеталось с волчаночным антикоагулянтом.
У ребенка с артериальным тромбозом обеих голеней выявлена высокая активность фактора VIII и фактора Виллебранда. Высокая активность фактора VIII выявлена также у 2 детей с венозными тромбозами. Еще у одного из детей с венозным тромбозом обнаружено повышение концентрации фибриногена. Известно, что активность и концентрация фактора VIII, фактора Виллебран-да и фибриногена могут значительно повышаться в крови под влиянием различных стимулов, в том числе воспаления. Следовательно, повышение этих показателей в крови может быть как одним из факторов тромбоза, так и следствием причины, вызвавшей тромбоз или самого тромбоза. Однозначно оценить роль этих факторов в пато-
генезе тромбоза у наших пациентов нельзя. Однако поскольку повышение фактора VIII, фактора Виллебранда и фибриногена мы выявили только у 4 детей из 12, видимо, они внесли вклад в нарушение гемостаза и развитие тромбоза у этих пациентов.
В настоящее время статистически достоверно более высокий риск тромбоза доказан у носителей гомозиготных мутаций генов протромбина (G20210A) и фактора V (Лейден) (R506Q G>), в меньшей степени — гена ингибитора активатора плазминогена — 675 (5G del 1G). Показана роль полиморфизма гена МТГФР в развитии гиперго-моцистеинемии. Из табл. 3 следует, что гомозиготных вариантов первых двух полиморфизмов у наблюдаемых детей не выявлено. Гетерозиготный вариант обнаружен у 2 пациентов. Гомозиготный
Таблица 3
Результаты анализа протромботических полиморфизмов
Код пациента Характер тромбоза Протромбин (G20210A) Фактор V (Лейден) (R506Q G>A) Ингибитор активатора плазминогена (PAI-I)* (- 675 (5G del 1G) Фибриноген* (-455 G>A) Тромбоцитарный рецептор фибриногена (GP IIIa)* (L 333 T>C) Интегрин а 2 (GP 1A)* (C807T) Тромбоцитарный гликопротеин 1В GP1Ba* ((-5) T>C) Метионин синтаза редуктаза (MTRR)* (A66G) Метилентетрагид-рофолатредуктаза (MTHFR)* (C677T) Всего гомо/гетеро
Б179 А -/- -/- +/+ -/- -/- -/- -/- -/- -/- 1/0
Е45 А -/- -/- -/- -/- -/- -/- -/- -/- +/- 0/1
А115 В +/- -/- +/- -/- -/- -/- -/- -/- +/- 0/3
А126 В -/- -/- +/+ -/- -/- +/- -/- -/- +/- 1/2
В87 В -/- -/- +/- -/- -/- -/- -/- -/- -/- 0/1
К292 В -/- -/- +/- +/- +/- +/- -/- -/- -/- 0/4
Л108 В -/- +/- -/- +/+ -/- +/- -/- +/+ +/- 2/3
О36 В -/- -/- -/- -/- -/- +/- -/- +/- +/- 0/3
П179 В -/- -/- +/+ +/- -/- -/- +/- -/- -/- 1/2
Р125 В -/- -/- -/- -/- -/- +/- +/- -/- -/- 0/2
С199 В -/- -/- -/- 0/0
С204 ТЭЛА -/- -/- +/+ 1/0
-/- нормальный ген, +/- гетерозиготная мутация, +/+ гомозиготная мутация; * исследование этих полиморфизмов выполнено у 10 из 12 пациентов.
полиморфизм гена МТГФР с повышением уровня гомоцистеина выявлен у ребенка с повторными эпизодами ТЭЛА. Еще у 5 детей обнаружен гетерозиготный полиморфизм этого гена.
Другая распространенная мутация, значимая в развитии тромбозов, — полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (675 (5G del 1G) — обнаружена у 6 из 10 детей (гомозиготная и гетерозиготная поровну).
Распространен полиморфизм интегрина а2 (GP 1A) (C807T). Гетерозиготный вариант выявлен у 5 детей с венозными тромбозами. Полиморфизм гена фибриногена обнаружен у 3 детей (одна гомозиготная и 2 гетерозиготных мутации).
В целом различные полиморфизмы выявлены у 11 из 12 обследованных детей. У детей с артериальными тромбозами выявлено по одному полиморфизму — гомозиготная мутация гена PAI I и гетерозиготная — гена МТГФР. У 8 из 9 детей с венозными тромбозами выявлены различные полиморфизмы. У ребенка с рецидивирующей ТЭЛА выявлена гомозиготная мутация гена МТГФР. Не обнаружено мутаций у одного ребенка (проведено исследование только 3 из 9 генов).
Такая «пестрая» картина выявленных изменений не позволяет сделать однозначных выводов о роли каждой конкретной мутации. Однако наличие разных полиморфизмов почти у всех обследованных детей позволяет предположить их вклад в патогенез тромбозов у детей.
В табл. 4 представлен комплексный анализ факторов патогенеза тромбозов у обследованных детей. Из табл. 4 видно, что почти у всех детей выявлено 2 и более факторов патогенеза тромбозов. Исключение составляет пациент с повторными эпизодами ТЭЛА, у которого гипергомоцистеине-мия является следствием мутации МТГФР.
Выводы
1. Наши результаты подтверждают литературные данные о комплексном характере патогенеза тромбозов у детей.
2. Инфекционные заболевания, антифосфоли-пидный синдром и гипергомоцистеинемия являются триггерами тромбозов у детей.
3. Поскольку признаки мезенхимальной дис-плазии выявлены только у одного из наблюдае-
Таблица 4
Комплексная оценка протромботических факторов у наблюдаемых детей
Код пациента Пол Возраст детей, годы Возраст возникновения тромбоза, годы Локализация тромбоза Артерртериаль-ный/венозный Фоновые заболевания Снижение активности антикоагулянтов Повышение активности прокоагу-лянтов Признаки гипер-агрегационного синдрома Волчаночный антикоагулянт Гипергомоцистеи-немия Наличие протром-боти-ческих полиморфизмов (гомо/ гетеро)
Б179 ж 4 <0,5 ветви правой почечной артерии А врожденный гидронефроз правой почки, пиелонефрит - - - - - 1/0
Е45 ж 7 3 артерии обеих голеней А нет - + - - - 0/1
А115 м 17 14 глубокая бедренная и подвздошная вены с обеих сторон В хронический облитерирую-щий аппендицит, состояние после аппендэктомии + - - - - 0/3
А126 м 11 9 верхняя брыжеечная вена В синдром портальной гипер-тензии, операция формирования мезокавального анастомоза - - - - - 1/2
В87 ж 17 16 левая подключичная вена В нет - + - - - 0/1
К292 м 13 12 задняя боль-шеберцовая и подколенная вены В клещевой боррелиоз, симптоматическая эпилепсия, бронхиальная астма, дисфункция синусового узла, транзиторная АВ-блокада (в анамнезе), открытое овальное окно, пролапс митрального клапана, пролапс три-куспидального клапана, хронический гайморит - - - - - 0/4
Л108 ж 11 10 вены левой голени В иммунная тромбоцитопе-ническая пурпура, терапия преднизолоном - + - - - 2/3
О36 ж 5 4 правый поперечный синус В хронический пансинусит, хронический двусторонний отит, мастоидит - - - - - 0/3
П179 м 10 10 правая яремная и подключичная вены В неуточненная кишечная инфекция, избыточная инсоляция - + - - - 1/2
Р125 м 17 16 правая подвздошная, бедренные, подколенная вены, правая подмышечная, плечевая вены, левая плечевая вена В антифосфолипидный синдром, двусторонняя полисегментарная пневмония, плеврит + - - + - 0/2
С199 м 9 5 глубокая бедренная вена слева В синдром мезенхимальной дисплазии + - + - - 0/0
С204 м 17 16 рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии ТЭЛА бронхиальная астма - - - - + 1/0
мых детей, сделать однозначное заключение об их значении в развитии тромбозов, не связанных с применением сосудистых катетеров, у детей нельзя.
4. Небольшое количество наблюдений, разнообразие картины выявленных полиморфизмов,
относительно небольшой удельный вес гомозиготных мутаций не позволяют сделать заключение о значении каждой из них, однако наличие про-тромботических полиморфизмов почти у всех пациентов с тромбозами указывает на их значение в патогенезе тромбозов у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kuhle S, Massicotte P, Chan A et al. Systemic thromboembolism in children. Data from the I-8OO-NO-CLOTS Consultation Service. Thromb Haemost. 2004; 92: 722-728.
2. Salomon O, Steinberg DM, Zivelin A et al. Single and combined prothrombotic factors in patients with idiopathic venous thromboembolism: prevalence and risk assessment. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 1999; 19: 511-518.
3. Andrew M, David M, Adams M et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood. 1994; 83: 1251-1257.
4. Lane AD, Grant JP. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood. 2000; 95 (5): 1517-1532.
5. Bart T, Harris LS, Douglas EV. Plasminogen activator inhibi-tor-1: a common denominator in obesity, diabetes and cardiovascular disease. Current Opinion in Pharmacology. 2005; 5: 149-154.
6. Pongrdcz E, Tordai A, Csornai M et al. Genetics of blood coagulation in young stroke patients. Z. Ideggyogy Sz. 2002; 55 (3-4): 111-117.
7. Frank BM, Reiner PA, Schwartz MS et al. The Kozak sequence polymorphism of platelet glycoprotein Iba and risk of non-
fatal myocardial infarction and nonfatal stroke in young women. Blood. 2001; 97 (4): 875-879.
8. Ananth VC, Elsasser AD, Kinzler LW et al. Polymorphisms in methionine synthase reductase and betaine-homocysteine S-methyltransferase genes: Risk of placental abruption. Molecular Genetics and Metabolism. 2007; 91: 104-110.
9. Koster T, Blann AD, Briet E et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet. 1995; 345: 152-155.
10. Баркаган З.С. Важнейшие гематогенные тромбофилии. (http://rumedic.ru/library/ic_library_documents_42_1768)
11. Суханова ГА., Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. и др. Тромботические мезенхимальные дисплазии и их связь с другими тромбофилиями. Гематология и трансфузиология. 2003; 6: 13-14.
12. Massicotte MP, Dix D, Monagle P et al. Central venous catheter related thrombosis in children: analysis of the Canadian Registry of Venous Thromboembolic Complications. J. Pediatr. 1998; 133: 770-776.
13. Revel-Vilk S, Massicotte P. Thromboembolic diseases of childhood. Blood Rev. 2003; 17: 1-6.
© Коллектив авторов, 2008
