CC BY
147Клинический опыт DOI: 10.24412/2076-4189-2022-12702
"Великолепная четверка": эффективность и влияние каждого из 4 компонентов базовой терапии и своевременности их назначения на прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью
Ю.А. Карпов, С.Ю. Пушкарева, В.Н. Тхорикова
Возможности лечения хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСНнФВ) значительно расширились за последнее 10-летие. В то время как нейрогормональная модуляция с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II, Р-блокаторов и антагонистов минералокортикоидных рецепторов остается краеугольным камнем терапии, появились новые подходы, включающие антагонисты рецепторов ангиотензина и неприлизина, ингибиторы натрий-глюкозного котранспорте-ра 2-го типа, ивабрадин, верицигуат и омекамтив мекарбил. Вместе с тем одновременное назначение в соответствии с современными рекомендациями 4 обязательных для клинического применения классов препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина и неприлизина, Р-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа) остается на низком уровне. При этом в недавно проведенном метаанализе было продемонстрировано, что у пациентов с ХСНнФВ наилучший прогноз достигается при назначении всех компонентов указанной "великолепной четверки". Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка, фармакотерапия, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, Р-блокаторы, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.
Введение
В последние годы в развитых странах на фоне старения населения и улучшения результатов лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) увеличивается распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН), достигая примерно 1-2% среди взрослых [1]. У пациентов с ХСН остается высокой смертность, особенно при недостаточном назначении рекомендуемой лекарственной терапии с использованием препаратов, влияющих на активность ренин-ангиотензиновой системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)), альдостерона (антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР)), и Р-блокаторов (ББ) или при назначении этих препаратов в неоптимальных дозировках [1]. Дополнительное неблагоприятное влияние оказала и пандемия COVID-19. В большом ретроспективном когортном исследовании (на
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" Минздрава России, Москва.
Светлана Юрьевна Пушкарева - врач-кардиолог 1-го отделения областной консультативно-диспансерной поликлиники ГБУ РО "Областной клинический кардиологический диспансер", Рязань. Валерия Николаевна Тхорикова - врач-кардиолог, сеть медицинских центров "Промедика", Белгород. Контактная информация: Карпов Юрий Александрович, yuri_karpov@inbox.ru
основе CAPACITY-COVID registry), проходившем в 18 странах, включая Российскую Федерацию, более чем у 1 из 3 госпитализированных с COVID-19 имелось ССЗ, из них у пациентов с ХСН был самый высокий риск смерти во время госпитализации [2].
Результаты 20-летнего наблюдения за репрезентативной выборкой Европейской части РФ показали, что распространенность ХСН повышалась к каждому последующему эпидемиологическому срезу [3]. Было установлено увеличение числа пациентов с ХСН любого функционального класса (ФК) на 2,1% (с 6,1 до 8,2%), что составляет 3,1 млн. населения Российской Федерации на 2019 г., а расчетная выборка больных ХСН в РФ может достигать 12 млн. Согласно результатам этого российского исследования, прогноз пациентов остается неблагоприятным: при ХСН I-II ФК медиана срока дожития составляет 8,4 года, а при ХСН III-IV ФК - 30,8 года.
Частота приема основных лекарственных средств среди пациентов с ХСН III-IV ФК в репрезентативной выборке Европейской части РФ [3]
Класс препаратов Частота применения, %
1998 г. 2002 г. 2007 г. 2017 г.
ИАПФ 24,3 53,9 78,6 68,2
БРА 0 0 3,2 24,5
ББ 15,3 31,6 61,9 75,3
АМКР 0 2,2 6,2 25,3
Рис. 1. Алгоритм терапии пациентов с ХСНнФВ (класс рекомендаций I). АРНИ - ангиотензиновых рецепторов и неприлизи-на ингибитор, ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, CRT-D -cardiac resynchronization therapy with defibrillator (сердечная ресинхронизирующая терапия с функцией дефибрилляции), CRT-P -cardiac resynchronization therapy pacemaker (кардиостимулятор для сердечной ресинхронизирующей терапии), QRS - зубцы Q, R и S на электрокардиограмме. * В качестве замены ИАПФ. ** Там, где это возможно. Класс рекомендаций I показан зеленым цветом, класс рекомендаций IIa - розовым.
Терапия пациентов с ХСНнФВ
• ИАПФ/АРНИ*
• ББ
• АМКР
• Дапаглифлозин/эмпаглифлозин
• Петлевой диуретик при задержке жидкости
(класс рекомендаций I)
Синусовый ритм
и ФВ ЛЖ <35%
и QRS >130 мс
\ г
CRT-D* 7CRT-P
QRS 130-149 мс QRS >150 мс
(класс (класс
рекомендаций IIa) рекомендаций I)
_I_
Если симптомы сохраняются, рассмотрите возможность терапии для класса рекомендаций II
Анализ структуры терапии, проведенный в указанном исследовании, представлен в таблице [3].
Возможность улучшения прогноза жизни пациентов с ХСН связывают с более широким назначением препаратов для нейрогуморальной блокады, активным применением ББ и использованием других новых терапевтических возможностей, а также хирургических методов лечения. В этой ситуации большой практический интерес представляют новые рекомендации ESC (European Society of Cardiology -Европейское общество кардиологов) по диагностике и лечению острой сердечной недостаточности (СН) и ХСН и рекомендации AHA/ACC/HFSA (American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Failure Society of America - Американская ассоциация кардиологов/Американская коллегия кардиологов/Американское общество по сердечной недостаточности) [4, 5]. Рассмотрим новый алгоритм лечения ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСНнФВ) и его применение в реальной практике на основании клинических наблюдений.
Новый алгоритм лечения ХСНнФВ
Как отмечается в новых рекомендациях, фармакотерапия является краеугольным камнем лечения пациентов с
ХСНнФВ и должна проводиться до рассмотрения вопроса об аппаратной терапии, а также одновременно с немедикаментозными вмешательствами. Цели фармакотерапии у пациентов с ХСНнФВ следующие: 1) снижение смертности; 2) предотвращение повторных госпитализаций из-за ухудшения ХСН; 3) улучшение клинического статуса, функциональных возможностей и качества жизни. На рис. 1 представлен основной алгоритм лечения пациентов с ХСНнФВ, включая препараты и устройства, по показаниям I класса для снижения смертности (от всех причин или от ССЗ).
Модуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатической нервной системы с помощью ИАПФ или комбинированного препарата валсартан + сакубитрил (ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор, АРНИ), ББ и АМКР улучшает выживаемость, снижает риск госпитализации по поводу СН и уменьшает симптомы у пациентов с ХСНнФВ. Эти препараты служат основой фармакотерапии у пациентов с ХСНнФВ. Их следует применять с постепенным титрованием до доз, использовавшихся в клинических исследованиях, или, если это невозможно, до максимальных переносимых доз. По-прежнему реко-
с
1 2 Срок после рандомизации, годы
1 2 Срок после рандомизации, годы
- Эплеренон -Плацебо
Рис. 2. Влияние эплеренона на конечные точки у больных ХСН II ФК в исследовании EMPHASIS-HR а - сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу СН (ОР 0,63; 95% ДИ 0,54-0,74; р < 0,001); б - смерть по всем причинам (ОР 0,76; 95% ДИ 0,62-0,93; р = 0,0081); в - госпитализация по всем причинам (ОР 0,77; 95% ДИ 0,67-0,88; р < 0,001); г - госпитализация по поводу ХСН (ОР 0,58; 95% ДИ 0,47-0,70; р < 0,001) [11]. Здесь и на рис. 3, 6: ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал.
мендуется использовать АРНИ в качестве замены ИАПФ у пациентов, у которых сохраняются симптомы при лечении ИАПФ, ББ и АМКР; однако АРНИ могут рассматриваться в качестве терапии первой линии вместо ИАПФ [6]. Бло-каторы рецепторов ангиотензина II по-прежнему играют важную роль у пациентов с непереносимостью ИАПФ или АРНИ.
Как показано в недавно завершившихся клинических исследованиях, у пациентов с ХСНнФВ сахароснижаю-щие препараты класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) дапаглифлозин и эм-паглифлозин, добавленные к терапии ИАПФ/АРНИ, ББ и АМКР, снижали риск смерти от ССЗ и ухудшения/декомпенсации ХСН [4, 7, 8]. Если нет противопоказаний или непереносимости, дапаглифлозин или эмпаглифлозин рекомендуются всем пациентам с ХСНнФВ, которые уже получают ИАПФ/АРНИ, ББ и АМКР, независимо от того, есть у них сахарный диабет (СД) 2-го типа или нет. Результаты исследований DAPA-HR и EMPEROR-Reduced обосновывают совершенно новый подход к лечению СН, включающий использование иНГЛТ-2 у пациентов с ХСНнФВ, который должен значительно изменить клиническую практику [7-9].
Таким образом, у всех пациентов с ХСНнФВ на сегодняшний день рекомендуется при отсутствии противопоказаний обязательное назначение 4 классов препаратов, получивших название "великолепная четверка". Приоритетное выделение этих классов препаратов при лечении ХСН связано с их высокой эффективностью (снижение риска смертельных исходов, уменьшение количества повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН и улучшение качества жизни, что отвечает всем 3 задачам в лечении) и безопасностью.
В недавнем анализе результатов исследования ЭПОХА-ХСН было показано, что из года в год число пациентов, принимающих 2 основных класса препаратов (ИАПФ и ББ), увеличивалось - с 19,9% в 2002 г. до 54,6% в 2017 г. [3]. Однако, несмотря на значительное увеличение во всех 3 эпидемиологических срезах доли пациентов, получавших трехкомпонентную терапию (ИАПФ/БРА, ББ, АМКР), - с 0,8 до 19,0%, таких пациентов всё еще меньше, чем предполагается клиническими рекомендациями. Особо следует отметить сохраняющуюся низкую частоту применения АМКР - 25,3%. Вместе с тем положительные результаты исследования DAPA-HR были получены на фоне добавления
Эплеренон (n = 911) Плацебо (n = 883) ОР 95% ДИ р
Впервые выявленная ФТП 25 (2,7%) 40 (4,5%) 0,58 0,35-0,96 0,034
Плацебо
Количество пациентов в группе риска, абс. Плацебо 883 611
Эплеренон 911 627
Срок после рандомизации, годы
345 397
133 162
Рис. 3. Риск развития впервые выявленной фибрилляции/трепетания предсердий (ФТП) в исследовании EMPHASIS-HF [12].
дапаглифлозина к тройной комбинации ИАПФ/БРА/АРНИ + + ББ + АМКР, которую получали 65% пациентов, при этом АМКР получали 71% пациентов, ББ - 96%, блокаторы ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы - 94% [7].
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (спи-ронолактон или эплеренон) рекомендуются как первая линия терапии, назначаемая как можно раньше для эффективного влияния на риск сердечно-сосудистых событий, включая снижение смертности и риска госпитализации по поводу СН, вместе с ИАПФ и ББ всем пациентам с ХСНнФВ [10, 11]. Они также уменьшают выраженность симптомов СН [10]. Препараты этого класса блокируют рецепторы, которые связывают альдостерон, и, с разной степенью сродства, рецепторы других стероидных гормонов (например, кортикостероидов и андрогенов). В клиническое исследование EMPHASIS-HF было включено 2737 пациентов с умеренно выраженной СН (II ФК по NYHA (New York Heart Association - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов)), получавших стандартную терапию, из которых 1364 пациента были рандомизированы в группу эплеренона 25-50 мг/сут и 1373 пациента - в группу плацебо [11]. Средняя продолжительность наблюдения составила 21 мес. Основные результаты исследования, в которых продемонстрировано значительное снижение риска развития всех основных конечных точек, представлены на рис. 2.
В дальнейшем в рамках исследования EMPHASIS-HF изучали эффективность эплеренона при фибрилляции
предсердий и систолической СН с легкой выраженностью симптомов [12]. Оказалось, что добавление эплеренона к стандартной терапии у пациентов с легкой выраженностью симптомов СН снижало риск развития впервые выявленной фибрилляции или трепетания предсердий (рис. 3). Влияние эплеренона на развитие больших сердечно-сосудистых событий было схожим у пациентов с исходным наличием фибрилляции или трепетания предсердий и у пациентов без этого нарушения ритма сердца.
Эплеренон является более специфичным для блокады альдостерона и, следовательно, вызывает меньшую гинекомастию, которая нередко возникает при использовании спиронолактона. Риск развития гиперкалиемии невысокий, однако для его снижения рекомендуется постепенное увеличение дозы препарата. В исследовании EMPHESIS-HF частота выраженной гиперкалиемии (>6,0 ммоль/л) составила 2,5% в группе эплеренона и 1,9% в группе плацебо (р = 0,29) [11].
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона) также рекомендуются пациентам с острым инфарктом миокарда (ОИМ) [13, 14]. Основанием для этого послужили результаты клинического исследования EPHESUS, в котором изучалась эффективность эплеренона 25-50 мг у пациентов с СН после ОИМ [15]. В это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование были включены пациенты, рандомизированные через 3-14 дней
с
(а)
Общая смертность
Внезапная ССС
(б)
Общая смертность
Внезапная ССС
30 дней
16 мес
Снижение на
31%
(р = 0,004)
Снижение на
15%
(р = 0,008)
Снижение на
37%
(р = 0,005)
Снижение на 21%
(р = 0,03)
30 дней
16 мес
Снижение на
43%
(р = 0,002)
Снижение на
21%
(р = 0,012)
Снижение на
58%
(р = 0,008)
Снижение на
33%
(р = 0,01)
Рис. 4. Исследование EPHESUS: улучшение прогноза жизни у пациентов с признаками СН и/или сниженной ФВ ЛЖ после перенесенного ОИМ на фоне приема эплеренона: а - общая группа (п = 3319); б - подгруппа с ОИМ и очень низкой исходной ФВ ЛЖ (<30%) (п = 2106) [15]. ССС - сердечно-сосудистая смертность.
Определение содержания калия в сыворотке крови* **
1 I I
5-я неделя 1-4-я неделя Калий <5,0 ммоль/л Калий 5,0-5,4 ммоль/л Калий 5,5-5,9 ммоль/л Калий >6,0 ммоль/л
1 1 1 Увеличиваем дозу эплеренона Продолжаем эплеренон Уменьшаем дозу эплеренона до 50 мг/сут 25 мг/сут до 25 мг через день 1 Прекращаем лечение эплереноном до нормализации уровня калия***
Рис. 5. Схема контроля уровня калия в крови и увеличения применяемой дозы препарата эплеренон. * Рекомендуется контролировать уровень калия до назначения препарата, через 1 и 4 нед после начала терапии и при изменении дозы. ** Если стартовая доза препарата у пациента составляет 25 мг через день, для контроля уровня калия и увеличения дозы до 25 мг 1 раз в день используются аналогичные временные интервалы. *** После временного прекращения применения препарата эплеренон в связи с повышенным содержанием калия в сыворотке (>6,0 ммоль/л) терапию препаратом эплеренон можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке составит <5,0 ммоль/л.
после ОИМ с клиническими признаками СН, в том числе преходящей, с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <40% (для пациентов с СД клинические проявления СН были необязательны). Стандартную терапию плюс эплеренон 25-50 мг 1 раз в сутки получали 3319 пациентов, стандартную терапию плюс плацебо - 3313 пациентов. Первичными конечными точками в исследовании были общая смертность, сердечно-сосудистая смертность или госпитализация по сердечно-сосудистым причинам. В группе пациентов, получавших терапию эплереноном, уже через 30 дней отмечалось достоверное улучшение прогноза со снижением показателей смертности, которое сохранялось и через 1,6 года (рис. 4). Как и в исследовании ЕМРНЕЭ^^, наблюдалась хорошая переносимость эпле-ренона. Следует отметить, что дополнительный анализ результатов исследования ЕРНЕЭиЭ показал, что эплеренон имел одинаковую эффективность у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом и без подъема сегмента ЭТ [16].
Таким образом, у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема и с подъемом сегмента ЭТ при ФВ ЛЖ <40% в сочетании с СН или СД, а также у пациентов с ИМ и сохраняющейся СН II—IV ФК по NYHA при ФВ ЛЖ <35%, не имеющих существенного снижения функции почек и гипер-калиемии, к терапевтическим дозам ИАПФ и ББ рекомендуется добавить АМКР (предпочтительно эплеренон) для снижения риска СН и смерти [13, 14].
Следует соблюдать осторожность при применении АМКР в следующих клинических ситуациях: 1) значительная гиперкалиемия (>5,0 ммоль/л); 2) почечная дисфункция (креатинин >221 мкмоль/л (>2,5 мг/дл) у мужчин и >177 мкмоль/л (2,0 мг/дл) у женщин или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2); 3) следует обратить внимание на лекарственные взаимодействия с другими препаратами, способными повышать уровень сывороточного калия (например, амилорид и триамтерен); с ИАПФ/БРА/ингибиторами ренина; несте-
роидными противовоспалительными препаратами; с три-метопримом, сульфаметоксазолом/триметопримом; с такими сильными ингибиторами CYP3A4, как кетоконазол, итраконазол, нефазодон, телитромицин, кларитромицин, ритонавир и нелфинавир (при применении эплеренона). Лечение эплереноном начинают с дозы 25 мг в день с увеличением до 50 мг через 48 нед (рис. 5). Через 1 и 4 нед после начала приема/увеличения дозы проводят повторное определение уровня калия и креатинина в крови. Если концентрация калия в крови увеличивается >5,5 ммоль/л или уровень креатинина повышается до 221 мкмоль/л (2,5 мг/дл; рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), необходимо в 2 раза уменьшить дозу препарата, при повышении уровня калия >6,0 ммоль/л или креатинина >310 мкмоль/л (3,5 мг/дл; рСКФ <20 мл/мин/1,73 м2) следует отменить препарат и направить пациента к кардиологу, особенно специализирующемуся по СН, или к нефрологу.
Приводим клинические наблюдения, иллюстрирующие возможности применения эплеренона в соответствии с современными рекомендациями.
Клиническое наблюдение 1
Пациент Л., 1970 года рождения, наблюдается в дис-пансерно-консультативном отделении Рязанского областного кардиодиспансера с 21.05.2021 г. с диагнозом: дилатационная кардиомиопатия; ХСН IIA степени, III ФК (ФВ 36%); нарушение ритма: длительно персистирующая форма фибрилляции предсердий; сопутствующий диагноз: аутоиммунная тромбоцитопения; реконвалесцент по COVID-19 (март 2021 г.)
Предъявляет жалобы на выраженную общую слабость, повышенную утомляемость, сердцебиение, периодически возникающие отеки нижних конечностей.
Анамнез заболевания: считал себя здоровым, не обращался за медицинской помощью до февраля 2021 г., когда при обследовании в связи с носовым кровотечением выявлены изменения в общем анализе крови, был госпитализирован в гематологическое отделение областной клинической больницы (ОКБ) Рязани. Диагностирована аутоиммунная тромбоцитопения (37,0 х 109/л) и назначен преднизолон. В марте 2021 г. переведен из гематологического отделения в "красную зону" ОКБ с диагнозом: COVID-19-ассоциированная двусторонняя пневмония. Через 10 дней лечения ухудшение самочувствия в виде нарастания одышки, при проведении электрокардиографии (ЭКГ) впервые зарегистрирована фибрилляция предсердий. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ), глобальная систолическая функция ЛЖ снижена (ФВ 36%), дилатация всех камер сердца, легочная гипертензия 2-й степени. Восстановить ритм при выявлении фибрилляции предсердий не представлялось возможным, так как не было четких данных о давности ее наличия, кроме того, у пациента не было 28-дневного срока приема пероральных антикоагулянтов. Выписан на амбулаторное лечение в апреле 2021 г.
В мае 2021 г. обратился в областной кардиодиспансер с жалобами на выраженную слабость, одышку в покое, отеки нижних конечностей. Госпитализирован в отделение кар-диодиспансера, где проводилось лечение валсартаном, метопрололом, эплереноном, преднизолоном, омепра-золом, торасемидом; от приема пероральных антикоагулянтов из-за риска кровотечения было решено временно воздержаться. Эффект от лечения при этом был периодический, течение заболевания волнообразное, с периодами ухудшения и декомпенсации ХСН. Через 1 мес повторное обращение в консультативное отделение кардиодиспан-сера, на фоне лечения сохранялись прежние жалобы, нет положительной динамики. При обследовании обращало на себя внимание значительное повышение уровня N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) - 2048 пг/мл и сохраняющиеся нарушения при ЭхоКГ. Были назначены валсартан + сакубитрил 50 мг 2 раза в сутки, беталок ЗОК 125 мг/сут, эплеренон (Инспра) 25 мг с увеличением дозы через 4 нед до 50 мг/сут, дапаглифлозин 10 мг/сут, торасе-мид 5 мг/сут, дабигатран 110 мг 2 раза в сутки.
На фоне лечения отмечалась положительная динамика с уменьшением одышки, исчезли отеки нижних конечностей, увеличился объем выполняемой нагрузки; частота сердечных сокращений (ЧСС) 100-110-120 в 1 мин, артериальное давление (АД) 90/60-110/70 мм рт. ст. В сентябре того же года был направлен на консультацию в ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова" МЗ РФ, где был установлен диагноз: дилатационная кардиомиопатия; относительная недостаточность митрального и трикуспидального клапанов; постоянная форма фибрилляции предсердий, 2 балла по шкале CHA2DS2-VASc, 1 балл по шкале HAS-BLED; недостаточность кровообращения 2А степени, III ФК. Рекомендовано продолжить проводимую терапию с увеличением дозы валсартана + сакубитрил до 100 мг 2 раза в сутки, для контроля ЧСС присоединить дигоксин по 0,125 мг 2 раза в сутки. Через 1 мес при повторном амбулаторном обследовании в этом центре по данным ультразвукового исследования сердца отмечена положительная динамика в виде уменьшения полостей сердца, снижения давления в легочной артерии и повышения ФВ до 48-50%, снижения уровня NT-proBNP до 954 пг/мл.
В этом клиническом наблюдении представлена современная стратегия лечения ХСНнФВ неишемической природы, когда при применении 4 основных классов препаратов и поддержании контроля ЧСС было достигнуто значительное улучшение качества жизни и улучшение прогноза. Препарат эплеренон (Инспра) назначается в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечнососудистой смертности и заболеваемости у пациентов с ХСН II ФК по NYHA, при дисфункции ЛЖ (ФВ <35%).
с
Клиническое наблюдение 2
Пациент Р., 1966 года рождения, впервые обратился в ноябре 2021 г. с жалобами на одышку при ходьбе 500 м, отеки лодыжек в вечернее время, сухой кашель.
Из анамнеза заболевания известно, что 14.08.2021 г. без предшествующего коронарного анамнеза перенес ИМ передней стенки ЛЖ, осложнившийся фибрилляцией желудочков, которая была купирована электроимпульсной терапией. Была проведена экстренная коронароангиография с тромбэктомией из передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) с последующим стентированием ПМЖА. Артериальная гипертония в течение последних 10 лет с подъемами АД до 200/100 мм рт. ст., принимал бисопролол и ацетилсалициловую кислоту (АСК). До заболевания курение в течение 30 лет, не курит после перенесенного ИМ. Во время госпитализации в августе 2021 г. выявлен СД 2-го типа. При ЭхоКГ: ФВ ЛЖ 47%; гипокинезия переднеперегоро-дочных сегментов на базальном и медиальном уровнях, переднего сегмента на медиальном уровне, всех апикальных сегментов; концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ; дилатация левого предсердия (индекс объема 36 мл/м2); умеренная легочная гипертензия (систолическое давление в легочной артерии 36 мм рт. ст.). В анализах крови: глюкоза 14,1 мкмоль/л, холестерин (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 5,86 ммоль/л, креатинин 80,6 мкмоль/л. В стационаре были назначены: АСК 75 мг, тикагрелор 90 мг 2 раза в день в течение 12 мес, розувастатин 10 мг под контролем ХС ЛПНП; периндоприл 2 мг под контролем АД, бе-талок ЗОК 50 мг под контролем ЧСС, амиодарон 200 мг/сут с переходом на 100 мг/сут под контролем суточного мони-торирования ЭКГ; гликлазид 60 мг. На момент 1-го визита пациент принимал АСК 75 мг/сут, тикагрелол 180 мг/сут, розувастатин 20 мг/сут, периндоприл 2 мг/сут, бисопролол 5 мг/сут, амиодарон 100 мг/сут, гликлазид 60 мг/сут. При осмотре: общее состояние удовлетворительное, кожные покровы и видимые слизистые чистые, обычной окраски. Аускультация легких: дыхание везикулярное, хрипов нет. Область сердца визуально не изменена. Аускультация сердца: ритм правильный, тоны приглушены, шумы отсутствуют; АД 100/70 мм рт. ст., ЧСС 68 в 1 мин, нарушений ритма сердца нет. Печень не увеличена, мягкоэластичной консистенции, безболезненная при пальпации. Пастоз-ность стоп и нижних третей голеней. Результат теста с 6-минутной ходьбой 500 м. Показатель по шкале оценки клинического состояния пациента с ХСН (ШОКС) 4 балла. В ноябре 2021 г. NT-proBNP 812 пг/мл, калий в крови 4,5 ммоль/л, креатинин 89 мкмоль/л, ХС ЛПНП 1,3 ммоль/л. По данным ЭхоКГ, проведенной в сентябре 2021 г., ФВ ЛЖ по Симпсону 44%. Диагноз: ишемическая болезнь сердца; ИМ передней стенки ЛЖ от 14.08.2021 г.; стенозирую-щий коронаросклероз по данным коронароангиографии от 14.08.2021 г.; тромбэктомия из ПМЖА, стентирование ПМЖА; фибрилляция желудочков от 14.08.2021 г., купиро-
ванная в тот же день электроимпульсной терапией; гипертоническая болезнь III стадии, достигнутая медикаментозная гипотензия; СД 2-го типа, впервые выявленный; риск 4; ХСН IIA степени, с умеренно сниженной ФВ, II ФК.
В ноябре 2021 г. пациенту было продолжено лечение АСК 75 мг/сут, тикагрелолом 180 мг/сут, бисопрололом 5 мг/сут, розувастатином 20 мг/сут и назначены следующие препараты: через 36 ч после отмены периндоприла валсартан + сакубитрил 100 мг 2 раза в сутки; дапагли-флозин 10 мг 1 раз в сутки; эплеренон (Инспра) 25 мг 1 раз в сутки; пантопразол 20 мг 1 раз в сутки (замена терапии была проведена в соответствии с действующими рекомендациями и в связи с сохраняющимися симптомами ХСН). В декабре 2021 г под контролем показателей калия и креатинина доза эплеренона была увеличена до 50 мг 1 раз в сутки. В марте 2022 г. на очередном визите пациент отмечал улучшение самочувствия: ходьба на расстояние 1-2 км в обычном темпе одышки не вызывает, отеков нет. Во время осмотра АД 110/70 мм рт. ст., ЧСС 60 в 1 мин. Периферические отеки отсутствуют, результат теста с 6-минутной ходьбой более 551 м, показатель по ШОКС 1 балл. В анализах крови: снижение уровня NT-proBNP до 495 пг/мл, ХС ЛПНП 1,16 ммоль/л, калий крови 4,8 ммоль/л, креатинин 96 мкмоль/л. При ЭхоКГ от 14.03.2022 г. ФВ ЛЖ увеличилась до 50%. Рекомендовано продолжение терапии.
В представленном клиническом наблюдении продемонстрированы особенности амбулаторного ведения пациента в ранние сроки после перенесенного ОИМ с умеренным снижением ФВ ЛЖ, когда при назначении 4 основных классов препаратов, включая эплеренон, и на фоне контроля ЧСС было достигнуто значительное улучшение качества жизни и прогноза.
Обоснование эффективности "великолепной четверки"
Следует отметить, что данные опубликованного в 2022 г. систематического обзора и сетевого метаанализа фармакологического лечения ХСНнФВ полностью подтвердили правильность назначения 4 основных классов препаратов [17]. Был проведен анализ лечебных эффектов самых различных комбинаций современных методов лечения ХСН. В исследование вошло 75 рандомизированных клинических исследований (95 444 пациента), в которых оценивали эффективность комбинаций ИАПФ, ББ, БРА, АМКР, дигоксина, гидралазина, изосорбида динитрата, ивабрадина, АРНИ, иНГЛТ2, верицигуата и омекамтива мекарбила. Оценивались общая смертность и смертность от ССЗ или госпитализация из-за СН и смертность от ССЗ. Во вторичном анализе оценивалось предполагаемое дополнительное количество лет жизни в сравнении с отсутствием лечения. Было установлено, комбинация АРНИ + ББ + + АМКР + иНГЛТ2 эффективнее других схем фармакотерапии снижала относительный риск общей смертности и
Терапия
АРНИ + ББ + AM KP + ИНГЛТ2
АРНИ + ББ + AM KP + верицигуат
АРНИ + ББ + AM KP + омекамтив
ИАПФ + ББ + AM KP + ивабрадин
ИАПФ + ББ + AM KP + верицигуат
ИАПФ + БРА + ББ + дигоксин
АРНИ + ББ + AM KP
ИАПФ + ББ + AM KP
ИАПФ + ББ
АРНИ + ББ
БРА + ББ
ИАПФ + ББ + дигоксин ИАПФ + дигоксин ББ
Смертность от ССЗ + госпитализация из-за СН
0,25
0,5
1,0 ОР
2,0
ОР (95% ДИ)
0,36 (0,29-0,46) 0,43 (0,34-0,55) 0,44 (0,35-0,56) 0,49 (0,39-0,61) 0,54 (0,43-0,67) 0,73 (0,62-0,85) 0,47 (0,38-0,58) 0,58 (0,47-0,71) 0,65 (0,55-0,77) 0,68 (0,58-0,79) 0,84 (0,73-0,96) 0,84 (0,73-0,96) 1,00
0,75 (0,65-0,87)
Рис. 6. Данные систематического обзора и сетевого метаанализа фармакологического лечения пациентов с ХСНнФВ [17]. Комбинация АРНИ + ББ + АМКР + иНГЛТ2 эффективнее снижает относительный риск смертности от ССЗ и госпитализации из-за СН по сравнению с другими видами терапии.
смертности от ССЗ и госпитализации из-за СН и смертности от ССЗ (рис. 6)
При вторичном анализе предполагаемое дополнительное количество лет жизни, прибавленных на фоне использования комбинации АРНИ + ББ + АМКР + иНГЛТ2, составило для 70-летнего пациента 5,0 лет (2,5-7,5 года), а для 50-летнего пациента - 7,9 года (4,7-11,2 года) по сравнению с отсутствием лечения [17].
Заключение
В новых клинических рекомендациях ESC по лечению острой СН и ХСН на смену ранее рекомендованной триаде препаратов обязательного назначения для лечения пациентов с ХСНнФВ (ИАПФ/АРНИ + ББ + АМКР) пришла "великолепная четверка" - ИАПФ/АРНИ + ББ + АМКР + иНГЛТ-2. Указан новый класс препаратов, иНГЛТ-2, относящихся ранее к прочим гипогликемическим препаратам, основным показанием к назначению которых является СД 2-го типа. Наряду с новой возможностью повышения эффективности лечения пациентов с ХСНнФВ с помощью дапаглифлозина или эмпаглифлозина следует более широко использовать до сих пор не полностью реализованные преимущества назначения АМКР (антагонистов альдостерона), как во время стационарного лечения, так и амбулаторно. В представленных клинических наблюдениях продемонстрированы типичные ситуации, в которых необходимо назначение эплеренона (Инспра) в составе "великолепной четверки" пациентам с ХСН II ФК, в том числе после перенесенного ИМ, как можно раньше с целью улучшения прогноза и качества жизни.
Статья подготовлена при поддержке компании "Виатрис".
Список литературы
1. Conrad N, Judge A, Tran J, Mohseni H, Hedgecott D, Crespil-lo AP, Allison M, Hemingway H, Cleland JG, McMurray JJV, Rahi-mi K. Temporal trends and patterns in heart failure incidence: a population-based study of 4 million individuals. The Lancet 2018 Feb;391(10120):572-80.
2. The CAPACITY-COVID Collaborative Consortium and LEOSS Study Group. Clinical presentation, disease course, and outcome of COVID-19 in hospitalized patients with and without pre-existing cardiac disease: a cohort study across 18 countries. European Heart Journal 2022 Mar;43(11):1104-20.
3. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Артемьева Е.Г., Бадин Ю.В., Бакулина Е.В., Виноградова Н.Г., Галявич А.С., Ионова Т.С., Камалов Г.М., Кечеджие-ва С.Г., Козиолова Н.А., Маленкова В.Ю., Мальчикова С.В., Мареев Ю.В., Смирнова Е.А., Тарловская Е.И., Щербинина Е.В., Якушин С.С. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА-ХСН. Кардиология 2021;61(4):4-14.
4. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Celutkiene J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Piepoli MF, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Skibelund AK; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2021 Sep;42(36):3599-726.
5. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, Deswal A, Drazner MH, Dunlay SM, Evers LR, Fang JC, Fed-son SE, Fonarow GC, Hayek SS, Hernandez AF, Khazanie P, Kittle-son MM, Lee CS, Link MS, Milano CA, Nnacheta LC, Sandhu AT, Stevenson LW, Vardeny O, Vest AR, Yancy CW. 2022 AHA/ACC/ HFSA Guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022 May;145(18):e895-1032.
6. Терещенко С.Н., Галявич А.С., Ускач Т.М., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беграмбекова Ю.Л., Беленков Ю.Н., Бойцов С.А., Ва-сюк Ю.А., Гарганеева А.А., Гендлин Г.Е., Гиляревский С.Р., Гле-
с
зер М.Г., Готье С.В., Гупало Е.М., Довженко ТВ., Драпкина О.М., Дупляков Д.В., Жиров И.В., Затейщиков Д.А., Кобалава Ж.Д., Козиолова Н.А., Коротеев А.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Ма-реев В.Ю., Мареев Ю.В., Мацкеплишвили С.Т., Насонова С.Н., Нарусов О.Ю., Недошивин А.О., Овчинников А.Г., Орлова Я.А., Перепеч Н.Б., Самко А.Н., Саидова М.А., Сафиуллина А.А., Сит-никова М.Ю., Скворцов А.А., Скибицкий В.В., Стукалова О.В., Тарловская Е.И., Терещенко А.С., Чесникова А.И., Фомин И.В., Шевченко А.О., Шапошник И.И., Шария М.А., Шляхто Е.В., Явелов И.С., Якушин С.С. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(11):311-74.
7. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, K0ber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohlavek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukat A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljun-gman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Do-cherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. The New England Journal of Medicine 2019 Nov;381(21):1995-2008.
8. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Juanatey JRG, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagli-flozin in heart failure. The New England Journal of Medicine 2020 Oct;383(15):1413-24.
9. Карпов Ю.А. Хроническая сердечная недостаточность: новое определение, новые подходы к лечению. Атмосфера. Новости кардиологии 2020;4:30-40.
10. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palen-sky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The New England Journal of Medicine 1999 Sep;341(10):709-17.
11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. The New England Journal of Medicine 2011 Jan;364(1):11-21.
12. Swedberg K, Zannad F, McMurray JJV, Krum H, van Veldhuisen DJ, Shi H, Pitt JVB; EMPHASIS-HF Study Investigators. Eplerenone and atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results from the EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure) study. Journal of the American College of Cardiology 2012 May;59(18):1598-603.
13. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологическое общество; Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России. Клинические рекомендации. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. МКБ 10: I20.0, I21.0, I21.1, I21.2, I21.3, I21.9, I22.0, I22.1, I22.8, I22.9, I24.8. Возрастная группа: взрослые. Год утверждения: 2020. М., 2020. 157 с.
14. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологическое общество; Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России. Клинические рекомендации. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. МКБ 10: I20.0, I21.0, I21.1, I21.2, I21.3, I21.4, I21.9, I22.0, I22.1, I22.8, I22.9, I24.8, I24.9. Год утверждения: 2020. М., 2020. 109 с.
15. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bitt-man R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. The New England Journal of Medicine 2003 Apr;348(14):1309-21.
16. Carillo S, Zhang Y, Fay R, Angioi M, Vincent J, Sutradhor SC, Ahmed A, Pitt B, Zannad F. Heart failure with systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction-differential outcomes but similar eplerenone efficacy by ST-segment or non-ST-segment elevation: a post-hoc substudy of the EPHESUS trial. Archives of Cardiovascular Diseases 2014 Mar;107(3):149-57.
17. Tromp J, Ouwerkerk W, van Veldhuisen D, Hillege HL, Richards AM, van der Meer P, Anand IS, Lam CSP, Voors AA. A systematic review and network meta-analysis of pharmacological treatment of heart failure with reduced ejection fraction. JACC. Heart Failure 2022 Feb;10(2):73-84. J
"The Magnificent Four": the Effectiveness and Role of Impact and Timely Administration of Each of the Four Components of Basic Therapy on Disease Prognosis in Patients with Chronic Heart Failure
Yu.A. Karpov, S.Yu. Pushkareva, and V.N. Tkhorikova
Over the past ten years, treatment options for chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction (CHFrEF) have broadened significantly. While neurohormonal modulation with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers, b-blockers, and mineralocorticoid receptor antagonists remains the cornerstone of therapy, new treatment approaches have emerged, including angiotensin receptor blockers with neprilysin inhibitors, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, ivabradine, vericiguat, and omecamtiv mecarbil. Meanwhile, simultaneous guideline-based administration of four classes of drugs which are essential for clinical use (angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor antagonists/neprilysin inhibitors, b-blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors) remains inadequate. At the same time, a recent meta-analysis has demonstrated that in patients with CHFrEF, the best prognosis is achieved if all components of this "Magnificent Four" are administered.
Key words: chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction, drug therapy, mineralocorticoid receptor antagonists, b-blockers, renin-angiotensin system antagonists, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors.
