CC BY
40IWl-i'i"^^ ОБЗОР
Важны ли клинические рекомендации в практике педиатра?
М.К. Бехтерева*, А.М. Комарова
ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Аннотация
В связи с мерами по оптимизации системы здравоохранения роль специалиста первичного звена постоянно возрастает. В профессиональном стандарте врача-педиатра первичного звена четко определены его трудовые функции, однако значительное число педиатров не всегда следуют регламентирующим документам по оказанию медицинской помощи пациентам. Тем не менее в случае каких-либо конфликтных ситуаций, проведения оценки качества оказания медицинской помощи в рамках различных видов экспертиз в первую очередь оценивается соответствие оказанной медицинской помощи действующим регламентирующим документам. Стандарт оказания медицинской помощи не предназначен для принятия каких-либо решений по лечению конкретного пациента, он является экономическим инструментом. Поправки к закону №323-Ф3 «Об основах охраны здоровья граждан в РФ», принятые в 2018 г., наделили клинические рекомендации статусом обязательных для исполнения наряду со стандартами, положением и порядками оказания медпомощи. Таким образом, клинические рекомендации в нашей стране являются основой оказания медицинской помощи, подготовлены профессиональными медицинскими сообществами с учетом отечественных и зарубежных метаанализов и рандомизированных клинических исследований и направлены на защиту прав пациентов и медицинских работников. В статье на примере клинической рекомендации по сальмонеллезу у детей разобрана опция терапии в виде применения пробиотиков, обоснованность их использования в различных клинических ситуациях.
Ключевые слова: острые кишечные инфекции, сальмонеллез, острые диареи, дети, пробиотики, Saccharomyces boulardii CNCMI-745, лечение Для цитирования: Бехтерева М.К., Комарова А.М. Важны ли клинические рекомендации в практике педиатра? Педиатрия. Consilium Medicum. 2022;1:97-104. DOI: 10.26442/26586630.2022.1.201534
REVIEW
Are clinical guidelines important in pediatric practice?
Maria K. Bekhtereva*, Anna M. Komarova
Children's Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint Petersburg, Russia; Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russia
Abstract
Due to measures to optimize the healthcare system, the role of the primary care specialist is constantly increasing. The professional standard of a primary care pediatrician clearly defines his/her job functions, but a significant number of pediatricians do not always follow the regulatory documents on the provision of medical care to patients. Nevertheless, in case of any conflicts and in case of assessing the quality of medical care within the framework of various types of examinations, first of all, the compliance of the provided medical care with the current regulatory documents is assessed. The standard of medical care is not intended to make any decisions on the treatment of a particular patient, it is an economic tool. Amendments to the law №323-FZ "On the Fundamentals of Healthcare in the Russian Federation", adopted in 2018, gave clinical guidelines the status of mandatory for implementation along with standards, regulations, and procedures for providing medical care. Thus, clinical guidelines in our country are the basis for medical care, prepared by professional medical communities taking into account domestic and foreign meta-analyses and randomized clinical trials, and are aimed at protecting the rights of patients and medical workers. In the article on the example of clinical guidelines for salmonellosis in children the therapy option in the form of probiotics, the validity of their use in various clinical situations is analyzed.
Keywords: acute intestinal infections, salmonellosis, acute diarrhea, children, probiotics, Saccharomyces boulardii CNCM I-745, treatment
For citation: Bekhtereva MK, Komarova AM. Are clinical guidelines important in pediatric practice? Pediatrics. Consilium Medicum. 2022;1:97-104.
DOI: 10.26442/26586630.2022.1.201534
«Где шаблон - там ошибок нет, где творчество -там каждую минуту возможна ошибка!»
В.В. Вересаев
Медицинская помощь детскому населению в Российской Федерации оказывается преимущественно в амбулаторных условиях, при этом основную нагрузку несет участковый педиатр. В связи с мерами по оптимизации системы здравоохранения роль специалиста первичного звена постоянно возраста-
ет. В профессиональном стандарте врача-педиатра участкового четко определены его трудовые функции: обследование детей с целью установления диагноза, назначение лечения детям и контроль его эффективности и безопасности, реализация и контроль эффективности индивидуальных реабилитационных программ для детей, проведение профилактических мероприятий, в том числе санитарно-просветительной работы, среди детей и их родителей. Следовательно, именно педиатр ответственен за формирование здоровья человека начиная с периода но-
Информация об авторах / Information about the authors
шБехтерева Мария Константиновна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. 3-го отделения кишечных инфекций ФГБУ ДНКЦИБ, доц. каф. инфекционных заболеваний у детей ФП и ДПО ФГБОУ ВО СПбГПМУ. E-mail: mkbechtereva@mail.ru; ORCID:
Комарова Анна Михайловна - канд. мед. наук, мл. науч. сотр. 3-го отделения кишечных инфекций ФГБУ ДНКЦИБ, ассистент каф. инфекционных заболеваний у детей ФП и ДПО ФГБОУ ВО СПбГПМУ. ORCID:
*Maria K. Bekhtereva - Cand. Sci. (Med.), Children's Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint Petersburg State Pediatric Medical University. E-mail: mkbechtereva@mail.ru; ORCID:
AnnaM. Komarova - Cand. Sci. (Med.), Children's Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint Petersburg State Pediatric Medical University. ORCID:
ворожденности, а если учитывать роль педиатрической службы в дородовых патронажах, то и в пренатальный период.
Как показывает наш профессиональный опыт, большая часть коллег, работающих в практическом здравоохранении, не всегда задумываются, на основании каких регламентирующих документов они оказывают медицинскую помощь пациентам. Причем это характерно как для молодых специалистов, так и для опытных коллег. Приходится слышать самые разнообразные ответы: «так принято», «мы обычно так делаем», «это написано в методичке», «так нам давали информацию на цикле усовершенствования» и т.д. Наиболее продвинутые коллеги говорят, что они являются приверженцами исключительно доказательной медицины, ориентируются только на данные метаанализов, включающих качественные рандомизированные клинические исследования (РКИ), и на гайд-лайны зарубежных профессиональных ассоциаций, и их не интересуют отечественные регламентирующие документы.
А даже те медицинские работники, которые интересуются юридическими аспектами оказания медицинской помощи, теряются среди порядков и стандартов оказания медицинской помощи, клинических рекомендаций и прочих ведомственных документов. Не менее тревожным является тот факт, что значительная часть врачей уверены: клинические рекомендации предназначены исключительно для стационарного этапа оказания медицинской помощи и выполнить их в амбулаторных условиях не представляется возможным. Некоторые коллеги руководствуются принципом, что регламентирующие документы предназначены для государственных медицинских организаций и необязательны к выполнению в частных медицинских учреждениях.
Между тем в случае каких-либо конфликтных ситуаций, проведения оценки качества оказания медицинской помощи в рамках различных видов экспертиз в первую очередь оценивается соответствие оказанной медицинской помощи действующим регламентирующим документам.
Приведем пример из конкретной экспертизы, которая проводилась в 2017 г. по поводу смерти на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи четырехлетнего ребенка от ротавирусной инфекции. Вот как могут быть сформулированы вопросы: «С какого момента ребенок нуждался в госпитализации в медицинское учреждение? Своевременно ли принято решение о госпитализации лечащим врачом государственного учреждения здравоохранения? Имелись какие-либо нарушения в оказании медицинской помощи сотрудниками государственного учреждения здравоохранения? Если да, то на каком этапе лечения и со стороны какого именно врача-специалиста они допущены? Какие нормативные положения, инструкции, приказы, распоряжения нарушены врачами (должностными лицами)?»
Необходимо отметить, что в ходе любого рецензирования случая оказания медицинской помощи или проведения экспертизы оценивается качество оказания медицинской помощи. Качество медицинской помощи -совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения
и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата [1]. Для оценки качества оказания медицинской помощи созданы специальные инструменты, включая критерии качества оказания медицинской помощи по различным нозологиям, действующая версия которых введена в действие еще в 2017 г. приказом Минздрава России №203н, но, к сожалению, большинство рядовых медицинских работников не проявляют к ним интереса. Причем при острых кишечных инфекциях данные критерии качества оказания медицинской помощи четко регламентируют оценку синдрома дегидратации с помощью оценки массы тела, уровня гематокрита, а также специальной шкалы дегидратации и, кроме того, акцентируют внимание специалиста на использовании растворов со сниженной осмо-лярностью и пробиотиков [2].
Разработанная в 2010 г. модель стандартов оказания медицинской помощи представляет собой усредненный для каждого заболевания «прейскурант» на диагностику и лечение с обозначением средней востребованности той или иной медицинской услуги, того или иного лекарства или изделия. Стандарт оказания медицинской помощи не предназначен для принятия каких-либо решений по лечению конкретного пациента, он является экономическим инструментом.
Стандарт оказания медицинской помощи не может учитывать особенности течения заболевания, необходимость применения различных алгоритмов диагностики, лечения и профилактики. Следовательно, на основании стандарта невозможно оценить качество оказания медицинской помощи. Поэтому на протяжении многих лет профессиональные медицинские ассоциации разрабатывали клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям и взрослым при различных нозологических формах и в разнообразных клинических ситуациях. Однако следует отметить, что правовой статус клинических рекомендаций долгое время оставался неопределенным. При этом применение стандартов медицинской помощи в целях обеспечения доступности и качества медицинской помощи, организации и осуществления медицинскими организациями медицинской деятельности, формирования программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи регламентировано положениями статей 10, 79 и 80 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Федеральный закон №323-ФЗ) [1]. Во многом именно ситуация с наличием утвержденных стандартов оказания медицинской помощи и отсутствием клинических рекомендаций с понятным юридическим статусом привела к негативному отношению профессионального сообщества к этим документам.
19 апреля 2018 г. Правительство РФ одобрило поправки к Федеральному закону №323-ФЗ, наделяющие клинические рекомендации статусом обязательных для исполнения. Когда закон приняли и понятие «клинические рекомендации» вошло в ст. 37 Федерального закона №323-ФЗ, описывающую организацию оказания медицинской помощи наряду со стандартами, положением и порядками оказания медпомощи, все встало на свои места.
Клинические рекомендации разрабатывают профессиональные некоммерческие организации по отдель-
ным заболеваниям и состояниям (или группам таковых), утвержденным Минздравом России. Одобряет рекомендации научный совет министерства.
В соответствии с законом «клинические рекомендации» - это документы, содержащие основанную на научных доказательствах и структурированную информацию по вопросам профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, включая описание последовательности действий медицинского работника, с учетом течения заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний, других факторов, влияющих на результаты лечения. Приведем полностью соответствующую статью Федерального закона №323-ФЗ [1].
«Статья 37. Организация оказания медицинской помощи (в ред. Федерального закона от 25.12.2018 №489-ФЗ)
1. Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи, оказываемой в рамках клинической апробации, организуется и оказывается:
1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
2) в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, утверждаемыми уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
3) на основе клинических рекомендаций (Пп. 3 ч. 1 ст. 37 вступил в силу с 01.01.2022);
4) с учетом стандартов медицинской помощи, утверждаемых уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
3. Клинические рекомендации разрабатываются медицинскими профессиональными некоммерческими организациями по отдельным заболеваниям или состояниям (группам заболеваний или состояний) с указанием медицинских услуг, предусмотренных номенклатурой медицинских услуг. Перечень заболеваний, состояний (групп заболеваний, состояний), по которым разрабатываются клинические рекомендации, формируется уполномоченным федеральным органом исполнительной власти на основании установленных им критериев.
4. Клинические рекомендации подлежат рассмотрению научно-практическим советом, созданным уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. По результатам рассмотрения научно-практический совет принимает решение об одобрении, отклонении или направлении клинических рекомендаций на доработку, после чего возвращает указанные клинические рекомендации в представившую их медицинскую профессиональную некоммерческую организацию с приложением соответствующего решения.
5. В состав научно-практического совета входят представители подведомственных уполномоченному федеральному органу исполнительной власти научных организаций, образовательных организаций высшего образования, медицинских организаций. Положение о научно-практическом совете и его состав утверждаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
6. Клинические рекомендации, одобренные научно-практическим советом, утверждаются медицинскими профессиональными некоммерческими организациями.
7. По каждому заболеванию, состоянию (группе заболеваний, состояний) для взрослых и детей может быть одобрено и утверждено соответственно не более одной клинической рекомендации.
8. В случае поступления в научно-практический совет нескольких клинических рекомендаций по одному заболеванию, состоянию (группе заболеваний, состояний) от нескольких медицинских профессиональных некоммерческих организаций научно-практический совет либо принимает решение об одобрении одной из поступивших клинических рекомендаций, либо организует работу по совместной разработке медицинскими профессиональными некоммерческими организациями, направившими указанные клинические рекомендации, одной клинической рекомендации.
9. Порядок и сроки разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовая форма клинических рекомендаций и требования к их структуре, требования к составу и научной обоснованности включаемой в клини-ческиерекомендации информации, порядок и сроки одобрения и утверждения клинических рекомендаций, критерии принятия научно-практическим советом решения об одобрении, отклонении или направлении на доработку клинической рекомендации либо решения о пересмотре клинической рекомендации утверждаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
10. Клинические рекомендации пересматриваются не реже одного раза в три года.
11. В случае непредставления для одобрения или пересмотра медицинскими профессиональными некоммерческими организациями в установленные сроки клинических рекомендаций разработку клинических рекомендаций осуществляет научно-практический совет с привлечением иных медицинских профессиональных некоммерческих организаций, имеющих в своем составе медицинских работников по соответствующей специальности.
12. Медицинские профессиональные некоммерческие организации имеют право разрабатывать клинические рекомендации по заболеваниям, состояниям (группам заболеваний, состояний), не включенным в перечень заболеваний, состояний (групп заболеваний, состояний), предусмотренный частью 3 настоящей статьи. Такие клинические рекомендации подлежат одобрению и утверждению в порядке, установленном настоящей статьей.
13. Клинические рекомендации, одобренные научно-практическим советом и утвержденные медицинскими профессиональными некоммерческими организациями, размещаются на официальном сайте уполномоченного федерального органа исполнительной власти в сети «Интернет».
14. Стандарт медицинской помощи разрабатывается на основе клинических рекомендаций, одобренных и утвержденных в соответствии с настоящей статьей, в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, и включает в себя усредненные показатели частоты предоставления и кратности применения:
1) медицинских услуг, включенных в номенклатуру медицинских услуг;
2) зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных препаратов (с указанием средних доз) в соответствии с инструкцией по применению
лекарственного препарата и фармакотерапевтической группой по анатомо-терапевтическо-химической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения;
3) медицинских изделий, имплантируемых в организм человека;
4) компонентов крови;
5) видов лечебного питания, включая специализированные продукты лечебного питания;
6) иного исходя из особенностей заболевания (состояния).
15. Назначение и применение лекарственных препаратов, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии.
16. В целях единообразного применения порядков оказания медицинской помощи, клинических рекомендаций и стандартов медицинской помощи при необходимости уполномоченным федеральным органом исполнительной власти могут издаваться соответствующие разъяснения» [1].
Следовательно, конкретные клинические рекомендации оказания медицинской помощи разработаны для решения следующих задач: установление единых требований к порядку диагностики, лечения, реабилитации и профилактики; унификации разработок базовых программ обязательного медицинского страхования и оптимизации медицинской помощи; обеспечения оптимальных объемов, доступности и качества медицинской помощи, оказываемой пациенту в медицинской организации; разработки стандартов медицинской помощи и обоснования затрат на ее оказание; проведения экспертизы и оценки качества медицинской помощи объективными методами и планирования мероприятий по его совершенствованию; выбора оптимальных технологий профилактики, диагностики, лечения и реабилитации для конкретного больного; защиты прав пациента и врача при разрешении спорных и конфликтных вопросов.
В качестве примера приведем фрагмент клинической рекомендации по сальмонеллезу у детей, касающийся непосредственно лечения (2021 г.) [3].
«Выбор метода лечения гастроинтестинального саль-монеллеза зависит от клинической картины, степени тяжести заболевания, наличия осложнений.
• Рекомендуется назначение оральной регидратации с использованием пероральных солевых составов для регидратации с целью восстановления водно-электролитного баланса (с учетом возраста детей и массы тела).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии: показано назначение пероральных солевых составов для регидратации со сниженной осмоляр-ностью (225-245 мосмоль/л) до момента полного купирования синдрома дегидратации.
• Рекомендуется проведение инфузионной терапии (при неэффективности оральной регидратации) с целью регидратации, дезинтоксикации и коррекции водно-электролитного баланса с использованием рас-
творов для внутривенного введения: растворы электролитов, электролиты в комбинации с углеводами, углеводы, пациентам с гастроинтестинальным саль-монеллезом (с учетом возраста детей и показаний).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии: парентеральное введение жидкости проводят исходя из расчета физиологической потребности, текущих патологических потерь и имеющегося дефицита жидкости.
• Рекомендуется назначение адсорбирующих кишечных препаратов с цитомукопротективным действием с целью проведения патогенетической терапии пациентам с гастроинтестинальным сальмонеллезом (с учетом возраста детей и показаний).
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии: назначаются детям до момента купирования диареи.
• Рекомендуется назначение других адсорбирующих кишечных препаратов на основе смектита диоктаэд-рического** в возрастных дозировках.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии: назначаются детям до момента купирования диареи. Не показано использование препаратов, снижающих моторику желудочно-кишечного тракта, замедляющих пассаж содержимого кишечника, уменьшающих выделение жидкости и электролитов с фекалиями.
• Рекомендуется назначение противодиарейных микроорганизмов с доказанной эффективностью с целью проведения патогенетической терапии пациентам с гастроинтестинальным сальмонеллезом (с учетом возраста детей и показаний).
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии: противодиарейные микроорганизмы назначаются в соответствии с инструкцией, возрастом, штаммовым составом препарата. Клиническая эффективность доказана для Bifidobacterium animalis subsp. lactis, Lactobacillus acidophilus, S. boulardii CNCM I-745, Lactobacillus GG, Lactobacillus reuteri. Противодиарейные микроорганизмы рекомендуется назначать в соответствии с инструкцией по применению как в острую фазу болезни, так и фазу реконвалесценции» [3].
Немаловажное значение в терапии инфекционных диарей имеют пробиотики. Пробиотические микроорганизмы колонизируют желудочно-кишечный тракт и ограничивают избыточный рост патогенных бактерий, а конкуренция за рецепторы уменьшает адгезию патогенных бактерий и диареегенных вирусов [4]. Имеются данные о многочисленных исследованиях эффективности при инфекционных диареях пробиотических микроорганизмов, таких как Saccharomyces boulardii CNCM I-745, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus œsei, Bifidobacterium bifidum BB 12, Escherichia coli Nissle 1917, Enterococcus faecium SF68 [5]. Известно, что добавление пробиотиков к регидра-тационной терапии у детей до 5 лет уменьшает продолжительность диареи на 1 день (18 исследований) [6].
Известно, что различные пробиотические штаммы отличаются по своим клиническим эффектам, не все про-
биотики убедительно доказали свою эффективность в клинической практике. Таким образом, выбор пробиоти-ка, используемого в лечении инфекционных диарей, основывается на штаммоспецифичности.
Меморандум рабочей группы Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) в 2014 г., рассмотрев данные по эффективности различных штаммов пробиотиков при острых кишечных инфекциях у детей, на основе анализа опубликованных систематических обзоров и результатов РКИ, в том числе плацебо-контролируемых, пришел к выводу, что на современном этапе все пробиотические штаммы можно разделить на три группы [7]:
1. Пробиотики с положительной рекомендацией -Lactobacillus GG, S. boulardii CNCMI-745, L. reuteri штамм DSM 17938 (исходный штамм ATCC 55730), термически обработанные Lactobacillus acidophilus LB.
2. Пробиотики с отрицательной рекомендацией -E. faecium SF68.
3. Пробиотики с недостаточными доказательствами об их эффективности - E. coli Nissle 1917; L. acidophilus, L. acidophilus rhamnosus, Lactobacillus paracasei ST11, L. acidophilus, L. rhamnosus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis Bb12 и Streptococcus thermophiles TH3; Bacillus clausii (O/C84, N/R84, T84, SIN84) и др. Однако продолжается изучение данных пробиотических штаммов, поэтому они являются кандидатами на включение в рекомендации.
В повседневной жизни практический врач часто затрудняется с выбором пробиотика при инфекционных диареях, так как часто не знает, какие штаммы содержатся в конкретном препарате, и еще реже специалисты учитывают возрастные аспекты назначения пробиотических препаратов (включает ли пробиотический комплекс младенческие штаммы, штаммы детей раннего возраста или штаммы бактерий, специфичные для взрослых) и эффективность пробиотиков при различных видах диарей.
В нашей стране у детей разрешены к использованию и пробиотические лекарственные препараты «прошлых» поколений: сухие бифидо- и лактобактерии, при этом большое число эффективных пробиотических комплексов представлено в виде биологически активных добавок, которые не могут использоваться для лечения в острую фазу инфекционного заболевания. В список жизненно важных лекарственных препаратов на сегодняшний день включены только B. bifidum. Между тем если врач назначает лекарственное средство, не входящее в список жизненно важных лекарственных препаратов, то назначение обосновывается и утверждается врачебной комиссией [8].
Наибольшая доказательная база высокой эффективности получена в отношении L. rhamnosus GG и S. boulardii CNCM I-745 [6, 9-12].
S. boulardii CNCM I-745 - вид дрожжевых грибов, впервые выделенный из сока личи французским ученым Анри Буларом в 1923 г., после того как он заметил, что представители коренного населения Юго-Восточной Азии для купирования диареи при холере жуют кожуру этого плода. Исследования, проведенные лабораторией Biocodex начиная с 1947 г., показали, что S. boulardii CNCM I-745 не патогенны и не оказывают системного воздействия на организм человека, в качестве препарата S. boulardii CNCM I-745 используются в мире с 1961 г. [13].
Доказано, что после однократного приема S. boulardii CNCM I-745 сохраняются в кишечнике человека на протяжении 36-60 ч. При ежедневном приеме устойчивый уровень S. boulardii CNCM I-745 достигается через 3 дня и далее сохраняется на постоянном уровне в течение всего времени приема пробиотического штамма при отсутствии колонизации. После окончания приема S. boulardii CNCM I-745 полностью выводятся из организма за 2-5 дней и желудочно-кишечный тракт не колонизируют [11, 14].
S. boulardii CNCM I-745 имеют высокую жизнеспособность и устойчивость в кислой среде желудка, а также обладают генетически детерминированной резистентностью к антимикробным препаратам, кроме обладающих антимикотической активностью. Это позволяет использовать его со дня начала антимикробной терапии. S. boulardii CNCM I-745 обладают рядом свойств, востребованных при любом типе инфекционной диареи: антимикробным, антитоксическим, трофическим, им-муномодулирующим действием, ферментативной и противовоспалительной активностью [13, 14].
S. boulardii CNCM I-745 оказывают антимикробное действие на широкий спектр возбудителей (бактерий, грибов и простейших): Clostridium difficile, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Candida pseudotropicalis, Candida krusei, Salmonella typhi, E. coli, Shigella dysenteriae, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis и др. [13-15]. Доказано, что S. boulardii CNCM I-745 повышают трансэпителиальную устойчивость клеток к патогенным штаммам E. coli посредством сохранения целостности плотных взаимодействий (исследование проведено на линии клеток Т84) [16, 17]. S. boulardii CNCM I-745 снижают число инфицированных эпителиоцитов и стимулируют их рост и дифференцировку в ответ на трофические факторы (такие как инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1), активируя киназы. S. boulardii CNCM I-745 предотвращают апоптоз и синтез провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли а при энтерогемор-рагическом эшерихиозе [18].
Показано, что S. boulardii CNCM I-745 оказывают им-муномодулирующее действие, снижая выработку про-воспалительных цитокинов [19]. Так, S. boulardii CNCM I-745 блокируют активацию белков сигнальной трансдук-ции семейства митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), а также ядерного фактора (NF-kB), стимулирующих транскрипцию провоспалительных генов, кодирующих синтез интерлейкина-8 и фактора некроза опухоли а [16]. S. boulardii CNCMI-745 могут уменьшать уровень таких высокоактивных молекул, как NO-синтетаза, вызывая ослабление синтеза оксида азота (сосудорасширяющего медиатора) из аргинина, что приводит к стабилизации вазодилатации, транспорта воды и электролитов. Кроме того, S. boulardii CNCM I-745 увеличивает продукцию секреторного иммуноглобулина A в кишечнике и уменьшает инфильтрацию Th 1-го типа слизистой толстой кишки при воспалении [20].
S. boulardii CNCM I-745 оказывают антитоксическое воздействие на любые энтеротоксины. Сахаромицеты синтезируют сериновую протеазу (54kDa), разрушающую энтеротоксины А и В C. difficile и блокирующую рецепторы для токсина клостридий на поверхности колоноци-
тов. S. boulardii CNCM I-745 также синтезирует фосфата-зу (63kDa), которая дефосфорилирует эндотоксины, такие как липополисахарид E. coli 055B5, и лишает их цитоток-сичности [18, 20, 21].
Профилактика и лечение антибиотикоассоциирован-ной диареи. В метаанализе, опубликованном H. Szajewska и соавт. (2005 г.), проанализировано 5 международных плацебо-контролируемых исследований (1076 пациентов - взрослых и детей), посвященных профилактике ан-тибиотикоассоциированной диареи (ААД), и доказано, что только применение S. boulardii CNCM I-745 снижает риск развития ААД на 57% [22].
Согласно рекомендациям Всемирной организации гастроэнтерологов (2011 г.) при лечении ААД доказана эффективность только двух пробиотических штаммов: S. boulardii CNCMI-745 и L. rhamnosus GG [9].
Трофический эффект на энтероциты слизистой оболочки кишечника связан с продукцией S. boulardii CNCMI-745 полиаминов - спермина и спермидина (гор-моноподобных субстанций, стимулирующих регенерацию эпителиоцитов) [19, 23]. Кроме этого, S. boulardii CNCM I-745 увеличивают продукцию короткоцепочеч-ных жирных кислот в толстой кишке (уксусной, масляной, пропионовой), обеспечивающих энергообеспечение эпителиоцитов. Также короткоцепочечные жирные кислоты стимулируют рост облигатной микробиоты, вследствие чего снижается пролиферация условно-патогенных микроорганизмов, угнетаются гнилостные процессы в кишечнике, подавляется синтез аммиака, ароматических аминов [21].
Ферментативная активность. S. boulardii CNCM I-745 обладают собственной дисахаридазной активностью, так как повышают активность дисахаридаз (са-харазы, лактазы, мальтазы) и щелочной фосфотазы кишечного эпителия, что улучшает всасывание углеводов в кишечнике, уменьшает и предотвращает процессы брожения в кишечнике. Также S. boulardii CNCM I-745 стимулируют секрецию сахаразы на уровне, достаточном для лечения врожденного дефицита сахаразы-изо-мальтазы [24].
В 2010 г. опубликованы данные двойного слепого РКИ, цель которого - сравнить эффективность применения пробиотиков в терапии острой ротавирусной диареи у детей в возрасте от 1 до 23 мес [25]. Дети распределены на 3 группы в зависимости от проводимого лечения. Всем пациентам, включенным в исследование, проводилась регидратационная терапия. Помимо этого пациенты 1-й группы получали плацебо, 2-й - S. boulardii CNCM I-745, 3-й - пробиотик, в состав которого входили: L. acidophilus, L. rhamnosus, B. longum и S. boulardii CNCM I-745. Согласно полученным результатам применение S. boulardii CNCM I-745 позволило уменьшить длительность диареи на 31,4% и сократить лихорадочный период на 73% по сравнению с плацебо [25].
Антисекреторный эффект S. boulardii CNCM I-745 связан с продукцией белка, не обладающего протеолити-ческой активностью, но способного ингибировать синтез циклического аденозинмонофосфата, что ведет к снижению секреции воды и электролитов в просвет кишечника и уменьшению диареи.
L. McFarland (2007 г.) проведен метаанализ «Применение пробиотиков с целью профилактики диареи путешес-
твенников», в него вошло 12 исследований, из них 4 проводилось на S. boulardii CNCM I-745, которые показали наиболее выраженный результат в предотвращении развития диареи путешественников - в среднем на 78%. Остальные исследования, вошедшие в метаанализ и проведенные с использованием комбинаций лакто- и бифидо-бактерий, за редким исключением, не дали достоверного результата в снижении риска развития диареи путешественников. В этом метаанализе также подтверждена безопасность применения S. boulardii CNCM I-745 в качестве профилактического средства [26].
Следовательно, S. boulardii CNCMI-745 эффективны для лечения и профилактики диарей путешественников, диарей резидентов и ААД у детей.
В РФ пробиотический штамм S. boulardii CNCM I-745 представлен препаратом Энтерол® в двух лекарственных формах: капсулы 250 мг и саше 250 мг (Biocodex Lab., Франция), который имеет хорошую доказательную базу (В) и рекомендован рядом международных профессиональных медицинских ассоциаций, таких как Международная гастроэнтерологическая организация (WGO), ESPGHAN, Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE).
Таким образом, клинические рекомендации в нашей стране являются основой оказания медицинской помощи, подготовлены профессиональными медицинскими сообществами с учетом отечественных и зарубежных ме-таанализов и РКИ, действительно направлены на защиту прав пациентов и медицинских работников. Естественно, что именно переход на работу исключительно по клиническим рекомендациям требует больших личных усилий медицинского работника, особенно трудно приходится участковым педиатрам, так как им в силу специфики деятельности необходимо знать огромное количество регламентирующих документов. Но хочется отметить, что перемены заставляют нас становиться более гибкими и выносливыми, ведь представляют собой испытания, осложняющие жизнь.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Знтерол
Сахаромицеты буларди
при диарее
ВДРУГ-энтерол
надежный ДРУГ
®
Энтерол
Сахаромицеты буларди
30 капсул 250 мг
РУ: П N-011277, ЛП-002433 ООО «БИОКОДЕКС» 119049, г. Москва, Якиманский пер., д.6, стр.1. Тел.: +7 (495) 783-26-80 www.enterol.ru,www.biocodex.ru. ЕМТ202110-СХ-04.
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ
Л итература/References
1. Федеральный закон от 21.11.2011 №323-Ф3 (ред. от 02.07.2021) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (с изм. и доп., вступ. в силу с 01.10.2021). Режим доступа: https://minzdrav.gov.ru/documents. Ссылка активна на [Federal Law №323-FZ of November 21, 2011 (as amended on July 2, 2021) "On the Fundamentals of Protecting the Health of Citizens in the Russian Federation" (as amended and supplemented, effective from October 1, 2021). Available at: https://minzdrav.gov.ru/ documents. Accessed: (in Russian)].
2. Приказ Минздрава России от 10.05.2017 №203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи». Режим доступа: https://minzdrav.gov.ru/poleznye-resursy. Ссылка активна на [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of May 10, 2017 № 203-n "On approval of criteria for assessing the quality of medical care". Available at: https://minzdrav.gov.ru/poleznye-resursy. Accessed: (in Russian)].
3. Сальмонеллез у детей. Клиническая рекомендация. М., 2021 [Sal'monellez u detei. Klinicheskaia rekomendatsiia. Moscow, 2021 (in Russian)].
4. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей. Пособие для врачей. М., 2006 [Gorelov AV, Miliutina LN, Usenko DV. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniiu ostrykh kishechnykh infektsii u detei. Posobie dlia vrachei. Moscow, 2006 (in Russian)].
5. Guarino A, Albano F, Ashkenazi S, et al. European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe. J Pediat Gastroenterol Nutr. 2008;46(2):81-122.
6. Acute diarrhea in adults and children: a global perspective. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. February 2012.
7. Guarino A, Ashkenazi S, Gendrel D, et al. European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014. JPediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59(1):132-52.
8. Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 №2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2020 год» с изм., внесенными распоряжением Правительства РФ от 23.12.2021 №3781-р, вступ. в силу с 1 января 2022 г. Режим доступа: https://www.mgfoms.ru/documents/16321. Ссылка активна на [Decree of the Government of the Russian Federation of October 12, 2019 № 2406-r "On approval of the list of vital and essential drugs for 2020" as amended by the Decree of the Government of the Russian Federation of December 23, 2021 №3781-r, entry effective from January 1, 2022. Available at: https: https://www.mgfoms.ru/documents/16321. Accessed: (in Russian)].
9. World Gastroenterology Organization. Probiotics and prebiotics: Practice Guideline 2011. Available at: http://www.worldgastroenterology.org/probiotics-prebiotics.html. Accessed:
10. Canani RB, Cirillo P, Terrin GA, et al. Probiotics for treatment of acute diarrhea in children: randomised clinical trial of five different preparations. BMJ. 2007;335:340-7.
11. de Vrese M, Marteau PR. Probiotics and prebiotics: effects on diarrhea. J Nutr. 2007;137(Suppl. 2):803S-11S.
12. Gaon D, Garcia H, Winter L, et al. Effect of Lactobacillus strains and Saccharomyces boulardii on persistent diarrhea in children. Medicina. 2003;63:293-8.
13. Vandenplas Y, Brunser O, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in childhood. Eur J Pediatr. 2009;168(3):253-65.
14. Корниенко Е.А. Механизмы воздействия антибиотиков на кишечник, роль Энтерола в профилактике и лечении антибиотик-ассоциированной диареи у детей. Фарматека. 2010;2:33-7 [Kornienko EA. Mekhanizmy vozdeistviia antibiotikov na kishechnik, rol' Enterola v profi laktike i lechenii antibiotik-assotsiirovannoi diarei u detei. Farmateka. 2010;2 (in Russian)].
15. Buts JP. Twenty-five years of research on Saccharomyces boulardii trophic effects: updates and perspectives. Dig DisSci. 2009;54:15-8.
16. Blobaut H, Massot J, Elmer GW, et al. Disposition kinetics of Saccharomyces boulardii in man and rat. Biopharm Drug Dispos. 1989;10:353-64.
17. Elmer GW, Moyer KA, Vega R, et al. Evaluation of Saccharomyces boulardii forpatients with HIV-related chronic diarrhoea and in healthy volunteers receiving antifungals. Microecol and Ther. 1995;25:23-31.
18. Castaneda C, Garcia E, Santa Cruz M, et al. Effects of Saccharomyces boulardii in children with chronic diarrhea, especially cases due to giardiasis. Rev Mex Pueric Pediatr. 1995;2:12-6.
19. Jabn HU, Ullrich R, Schneider T, et al. Immunological and trophical effects of Saccharomyces boulardii on the small intestine in healthy human volunteers. Digestion. 1996;57:95-104.
20. Castagliuolo I, Riegler MF, Valenick L, et al. Saccharomyces boulardii protease mediates Clostridium difficile toxin A and B effects in human colonic mucosa. Infect Immun. 1999;67:302-7.
21. Girard P, Pansart Y, Lorette I, et al. Dose-response relationship and mechanism of action of Saccharomyces boulardii in castor oilinduced diarrhea in rats. Dig Dis Sci. 2003;48:770-4.
22. Szajewska H, Mrukowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast S. boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22(5):365-72.
23. Buts JP, De Keyser N, De Raedemaeker L. Saccharomyces boulardii enhances rat intestinal enzyme expression by endoluminal release of polyamines. Pediatr Res. 1994;36:522-7.
24. Turck D, Bernet JP, Marx J, et al. Incidence and risk factors of oral antibioticassociated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;37:22-6.
25. Grandy G, Medina M, Soria R, et al. Probiotics in the treatment of acute rotavirus diarrhea. BMC Infect Dis. 2010;10:253.
26. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of traveler's diarrhea. Travel Med Infect Dis. 2007;5:97-105.
■ Статья поступила в редакцию / The article received:
Статья принята к печати / The article approved for publication:
omnidoctor.ru
