CC BY
13Васпин в качестве сердечно-сосудистого биологического маркера
К.м.н. А.М. Алиева1, д.м.н. Е.В. Резник1, к.м.н. И.Е. Байкова1, профессор Н.В. Теплова1, Л.М. Макеева1, А.М. Шехшебекова1, к.м.н. В.М. Волынкина1, А.М. Чочаев1, к.м.н. Р.К. Валиев2, М.Н. Сарыев2, И.А. Котикова1, профессор И.Г. Никитин1
1РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва 2ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, Москва
РЕЗЮМЕ
Важной задачей современной кардиологии является поиск и изучение новых сердечно-сосудистых биологических маркеров, способных помогать ранней диагностике сердечно-сосудистых заболеваний, служить лабораторным инструментом оценки эффективности проводимого лечения, быть прогностическим маркером возможных неблагоприятных клинических исходов и значимым критерием стратификации риска. Цель представленного обзора литературы — рассмотреть васпин в качестве нового диагностического и прогностического маркера при сердечно-сосудистой патологии. Васпин (ингибитор сериновой протеазы, полученный из висцеральной жировой ткани; также известный как serpin А12) представляет собой белок 47 кДа из 415 аминокислот, который принадлежит к семейству ингибиторов серинпротеазы. Согласно данным экспериментальных исследований васпин оказывает благотворное влияние на метаболизм глюкозы, состояние сосудов, контроль аппетита и липидный профиль. В клинических исследованиях оценивалась, в частности, роль васпина в прогнозировании риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, оценке тяжести ишемической болезни сердца, эффективности гиполипидемической терапии. Ожидается, что дальнейшие научно-клинические исследования позволят обосновать использование данного биологического маркера в качестве дополнительного лабораторного инструмента диагностики и оценки прогноза у пациентов кардиологического профиля.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, инсулинорезистентность, биологический маркер, васпин, атеросклероз, прогнозирование.
Для цитирования: Алиева А.М., Резник Е.В, Байкова И.Е. и др. Васпин в качестве сердечно-сосудистого биологического маркера. РМЖ. 2023;4:18-21.
ABSTRACT
Vaspin as a сaгdiac biomarkers
A.M. Aliyeva1, E.V. Reznik1, I.E. Baykova1, N.V. Teplova1, L.M. Makeeva1, A.M. Shekhshebekova1, V.M. Volynkina1, A.M. Chochaev1, R.K. Valiev2, M.N. Saryev2, I.A. Kotikova1, I.G. Nikitin1
'PirogovRussian National Research Medical University, Moscow
2A.S. LoginovMoscow Clinical Research Center, Moscow
An important task of modern cardiology is the search and study of new cardiac biomarkers that can help early diagnosis of cardiovascular diseases, serve as a laboratory tool for evaluating the treatment efficacy, as well as be a prognostic marker of possible adverse clinical outcomes and a significant criterion for risk stratification. The aim of the presented literature review is to consider vaspin as a new diagnostic and prognostic marker in cardiovascular pathology. Vaspin (serine protease inhibitor derived from visceral adipose tissue; also known as serpin A'2) is a 47-kDa-protein of 4'5 amino acids that belongs to the serine protease inhibitor family. According to experimental studies, vaspin has a beneficial effect on glucose metabolism, vascular condition, appetite control and lipid profile. Clinical studies have evaluated, in particular, the role of vaspin in predicting the risk of adverse cardiovascular events, assessing the severity of coronary heart disease, and the efficacy of lipid-lowering therapy. It is expected that further research and clinical studies will justify the use of this biomarker as an additional laboratory tool for diagnosis and prognosis assessment in patients with a cardiological profile. Keywords: cardiovascular diseases, insulin resistance, biomarker, vaspin, atherosclerosis, prognosis. For citation: Aliyeva A.M., Reznik E.V., Baykova I.E. et al. Vaspin as a cardiac biomarkers. RMJ. 2023;4:18-2'.
Введение
Сердечно-сосудистая патология — основной фактор ин-валидизации и преждевременной смерти во всем мире [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) приходится более 17 млн смертей в год [2, 3]. Важной задачей современной кардиологии является поиск и изучение новых сердечно-сосудистых биологических маркеров, способных помогать ранней диагностике ССЗ, служить лабораторным инструментом оценки эффективности про-
водимого лечения, а также прогностическим маркером возможных неблагоприятных клинических исходов и значимым критерием стратификации риска [4-7]. Несмотря на идентификацию сердечно-сосудистых биомаркеров, их внедрение в клиническую практику до сих пор остается в значительной степени безуспешным. В то время как кар-диоспецифические маркеры, включающие мозговой на-трийуретический пептид, его предшественник (МНУП, proBNP) и высокочувствительные тропонины ^Тп), широко используются в клинической практике, необходи-
Нейропептид Y i Проопиомеланокортин f Энергетические затраты f
Экспрессия диабетогенных генов i Местное воспаление i Изменение липидного профиля
Секреция инсулина f Защита р-клеток
Провоспалительные цитокины i Молекулы сосудистой адгезии i Фенотип макрофагов (М1^М2) Активные формы кислорода i Апоптоз i
Неоинтимальная гиперплазия i Биодоступность NO f Эффлюкс холестерина f
Глюконеогенез, гликогенолиз i Период полураспада инсулина f Печеночный сигналинг инсулина f
мость использования других маркеров не имеет достаточных доказательств [4].
Цель представленного обзора литературы: рассмотреть васпин в качестве нового диагностического и прогностического маркера при сердечно-сосудистой патологии.
Проведен анализ актуальных релевантных статей, опубликованных до 22.01.2023 в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. При поиске статей использовали следующие ключевые слова: биологические маркеры, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, васпин, biological markers, cardiovascular diseases, atherosclerosis, vaspin.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВАСПИНА
Васпин (ингибитор сериновой протеазы, полученный из висцеральной жировой ткани; также известный как serpin Al2) представляет собой белок 47 кДа из 415 аминокислот, который принадлежит к семейству ингибиторов серинпротеазы [8]. В 2005 г. было впервые обнаружено, что васпин высоко экспрессируется в висцеральной белой жировой ткани крыс в возрасте 30 нед., когда ожирение и уровни инсулина в плазме крови достигают пика [9]. Этот адипокин содержит все типичные структурные домены на-тивных серпинов с тремя ^-листами, девятью а-спиралями и гибкой реактивной центральной петлей RCL, содержащей последовательность распознавания протеазы сверху [10]. В своей аминокислотной последовательности васпин демонстрирует 40,5% гомологию с а^антитрипсином [10]. У человека васпин кодируется геном SERPINA12, который присутствует на длинном плече хромосомы 14 (14q32.1) и состоит из 1245 нуклеотидов [10]. Васпин экспрессиру-ется не только в висцеральной и подкожной жировой тканях, но и в других органах, включая поджелудочную железу, печень, желудок и кожу [11]. Васпин связывается с белком, регулируемым глюкозой, и инициирует множественные киназные сигнальные пути, такие как AMPK (АМФ-активи-руемая протеинкиназа) и Akt (белок семейств протеинки-наз B) [12]. К настоящему времени идентифицированы две протеазные мишени васпина (калликреин 7 и калликре-ин 14), которые ингибируются васпином через классический механизм серпина [13].
Васпин оказывает благотворное влияние на метаболизм глюкозы, состояние сосудов, контроль аппетита и ли-пидный профиль (см. рисунок).
Экспрессия васпина в жировой ткани и концентрация васпина в крови увеличиваются при инсулинорезистентно-сти и ожирении, но уменьшаются при потере массы тела у крыс [14]. Эти противоречивые эффекты васпина (в отличие от адипонектина) могут подразумевать его компенсаторную роль при метаболической дисфункции. По всей видимости, in vivo инфузия рекомбинантного васпина или трансгенная гиперэкспрессия васпина повышает толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину [14-16]. Васпин стимулирует секрецию поджелудочной железы, защищает в-клетки от воспалительного повреждения, опосредованного ядерным фактором кВ (NF-kB), и снижает выработку глюкозы в печени [17, 18]. Индуцированная интерлейкином (IL) 1 в экспрессия и секреция провоспали-тельных цитокинов, таких как IL-6, моноцитарный хемотак-сический протеин-1 (MCP1) и фактор некроза опухоли а (TNF-а), была значительно снижена в клетках 3T3-L1, экс-прессирующих васпин. Обработка клеток 3T3-L1 экзоген-
Рисунок. Влияние васпина на метаболизм глюкозы, контроль аппетита, липиды и состояние сосудов
ным васпином приводила к снижению индуцированной цитокинами активации внутриклеточных и провоспали-тельных сигнальных каскадов №-кВ (ЖКа/р, 1кВ и №-кВ). Эндогенный васпин положительно влияет на передачу сигналов инсулина за счет увеличения стимулированного инсулином фосфорилирования ключевой медиаторной про-теинкиназы В (АЙ:) [19]. Фенотип макрофага смещается васпином в сторону противовоспалительных макрофагов М2, а не провоспалительных М1, с пониженной регуляцией №-кВ и повышением регуляции рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARY) [15]. Кроме того, васпин подавляет генерацию активных форм кислорода и вызванный окислительным стрессом апоп-тоз мезенхимальных стволовых клеток [20-22]. Васпин уменьшает интимальную пролиферацию и нестабильность атеросклеротических бляшек [15]; принимает участие в вазорелаксации аорты посредством благоприятного воздействия на преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 ^ТАТЗ) и асимметричный диметиларгинин (ADMA) [23]. Кроме того, васпин модулирует регуляцию питания и липидный обмен. Как периферическое, так и центральное применение васпина снижает потребление пищи [24], отчасти из-за пониженной экспрессии гипота-ламических орексигенных нейропептидов [25]. Инфузия высоких доз васпина снижает уровень свободных жирных кислот и триглицеридов, а также способствует выбросу холестерина через повышение регуляции АТФ-свя-зывающего кассетного транспортера А1 (АВСА1) в макрофагах [15, 26]. Эти биологические действия васпина подтверждают его роль в качестве антиатерогенного ади-покина. Васпин уменьшает индуцированную ангиотензи-ном II (А^ II) гипертрофию и фиброз сердца посредством подавления сигнального пути РЮК (фосфоинозитид-3-ки-наза)/АЙ: [27]; уменьшает ишемическое и реперфузионное
РМЖ, 2023 № 4
повреждение миокарда путем подавления апоптоза посредством AMPK-mTOR-зависимой активации аутофаги-ческого потока [28]; ослабляет апоптоз, индуцированный TNF-a, стимулируя аутофагию, вероятно, посредством ингибирования пути PI3K/AKT/mTOR (серин-треониновая протеинкиназа) [29]. Васпин уменьшает повреждение миокарда, вызванное стрептозотоцином (STZ), и оказывает кардиозащитный эффект, подавляя активацию инфламма-сомы NLRP3 и способствуя аутофагии [30]. Было доказано, что васпин оказывает кардиозащитное действие посредством ингибирования сигнального пути TLR4 (толл-подоб-ный рецептор 4) /NF-kB in vivo и in vitro [31].
Вдспин и ССЗ: ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Концентрация васпина в плазме крови коррелирует с тяжестью ишемической болезни сердца (ИБС) [32]. Низкие уровни васпина в крови связаны с более высоким риском доклинического атеросклероза сонной артерии (СА) [33], острого коронарного синдрома (ОКС), коронарного ресте-ноза стента после чрескожного коронарного вмешательства [34] и более плохого прогноза после острого инфаркта миокарда (ОИМ) [35] и ишемического инсульта [36]. Васпин позволяет прогнозировать возникновение геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом после тромболитической терапии [37].
Работа [32] была посвящена изучению концентраций васпина в крови у лиц с ИБС. У 162 пациентов, включенных в исследование, было подтверждено наличие ИБС по данным коронароангиографии (КАГ) (1-я группа). У 103 пациентов были жалобы на «дискомфорт» в груди и отсутствовали изменения коронарных артерий (КА) согласно результатам КАГ (2-я группа). Группу контроля составили 60 здоровых добровольцев (3-я группа). Уровни васпина в крови были значительно ниже в 1-й группе (0,47±0,63 мкг/л), чем во 2-й и 3-й группах (во всех случаях р<0,001). В 1-й группе post-hoc анализ показал, что концентрация васпина в сыворотке крови при ОИМ (0,21±0,19 мкг/л) была значительно ниже, чем при нестабильной стенокардии (НС) (0,40±0,37 мкг/л) (р=0,012), а концентрация васпина при НС была достоверно ниже, чем в группе стабильной стенокардии (0,92±0,94 мкг/л) (p=0,013). Уровни васпи-на также отрицательно коррелировали с тяжестью ИБС (поражение одного сосуда — 0,8б±0,90 мкг/л; двух сосудов — 0,36±0,39 мкг/л; трех сосудов — 0,21±0,16 мкг/л). Концентрации васпина во 2-й группе (1,93±2,57 мкг/л) и 3-й группе (2,18±3,49 мкг/л) статистически значимо не отличались. Таким образом, содержание васпина в крови коррелировало с тяжестью ИБС. H. Li et al. [38] оценивали содержание васпина в крови у больных со стабильной стенокардией и НС. В исследование было включено 88 пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС (47 — со стабильной стенокардией, 41 — с НС) и 103 добровольца без ССЗ. Были проанализированы уровень циркулирующего васпина, экспрессия мРНК васпина в мо-нонуклеарных клетках периферической крови (РВМС), клинические параметры, профиль липидов и высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ). Тяжесть ИБС также оценивали по количеству пораженных сосудов. Выявлены значительные различия в концентрациях циркулирующего васпина и уровнях мРНК в РВМС меж-
ду группами стабильной стенокардии и НС (стабильная стенокардия 0,91±0,95 нг/мл, НС 0,43±0,38 нг/мл, p<0,01 — уровень циркулирующего васпина; стабильная стенокардия 1,19±0,85 и НС 0,82±0,56, p<0,05 — уровень мРНК в РВМС). В группе ИБС наблюдалась обратная корреляция между количеством пораженных сосудов и концентрацией васпина (r=-0,350, p<0,01). ROC-анализ подтвердил, что концентрация васпина достоверно отличалась у пациентов с ИБС (площадь под кривой (AUC) 0,684, p<0,001), а также НС (AUC=0,640, p<0,05). Авторы сделали следующие выводы: 1) у пациентов с НС наблюдалось снижение уровня васпина в крови и уровней мРНК в РВМС; 2) низкие концентрации васпина коррелируют с тяжестью ИБС; 3) васпин может служить новым биологическим маркером ИБС, а также НС. S. Ji et al. [39] изучали прогностическую значимость уровней васпи-на в крови у пациентов с ИБС и без ИБС (197 пациентов с болью в груди, из которых 88 — с ИБС и 109 — без ИБС по данным КАГ). У пациентов с низким уровнем васпина (<0,385 нг/мл) наблюдалась более высокая частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) по сравнению с пациентами с высоким уровнем васпина (>0,385 нг/мл) (42,55% против 24,21% соответственно; p=0,007). Как в группах с ИБС, так и в группах без ИБС у пациентов с высоким уровнем васпина наблюдались лучшие показатели фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Кривые выживаемости Каплана — Мейера показали, что пациенты с низким уровнем васпина имели явно более высокую частоту MACE во всей популяции (p=0,006) и в подгруппе без ИБС (p=0,009); однако тенденция не была значительной в подгруппе ИБС. При многофакторном анализе установлено, что уровень васпина в крови является независимым предиктором MACE, особенно в группе без ИБС. Таким образом, васпин может быть полезным лабораторным маркером для прогнозирования MACE у пациентов с болью в груди [39].
B. Stavileci et al. [40] изучали роль васпина, несфатина-1 и фрагментации QRS-комплекса (fQRS) при коронарном атеросклерозе. В исследование было включено 168 пациентов, которых разделили на группы с бессимптомным течением (18%), стенозом КА <50% (28%), стенозом КА >50% (31%) и ИМ (23%). Результаты исследования дополнительно оценивали в группах с анатомически значимым (>50% стеноз + ИМ) и незначительным атеросклерозом (контроль + <50% стеноз). Уровень васпина в группах с ИМ и стенозом >50% был ниже, чем в других группах (p<0,001). Уровень несфатина-1 в группах ИМ и стеноза >50% был ниже, чем в группе стеноза <50% (p=0,007). Уровень fQRS был выше в группах с ИМ и стенозом >50%, чем в других группах (p<0,001). В группе с анатомически значимым атеросклерозом значения васпина, несфатина-1 и ФВ ЛЖ были ниже, тогда как индекс Gensini и частота встречаемости fQRS были выше (для всех р<0,001). Более низкие уровни васпина и fQRS были связаны с госпитальной смертностью (p<0,001 и p=0,02 соответственно). Логистический регрессионный анализ показал, что мужской пол, сахарный диабет 2 типа, курение, семейный анамнез, более низкая ФВ ЛЖ, низкая концентрация васпина и наличие fQRS были определены как независимые факторы риска анатомически значимого атеросклероза (p=0,001). Авторы сделали вывод, что низкий уровень васпина и наличие fQRS оказались новыми независимыми факторами риска анатомически значимого атеросклероза КА и предикторами смертности [40].
Х. Zhou et al. [41] изучали прогностическое значение васпина в сыворотке крови у 1036 человек с ОИМ. Низкий уровень васпина был ценным предиктором госпитализации по поводу СН (отношение рисков (ОР) 0,58; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37-0,89; р=0,005) и рецидива ОИМ (ОР 0,72; 95% ДИ 0,53-0,95; р=0,036) после поправки на обычные сердечно-сосудистые факторы риска [41].
Целью исследования D. Yu et al. [42] было оценить, связаны ли концентрации васпина, апелина и висфатина с риском инсульта. В исследование было включено 235 пациентов с инсультом (156 — с ишемическим инсультом и 79 — с геморрагическим инсультом) и 235 здоровых добровольцев. Обнаружена статистически значимая разница в средних уровнях васпина, апелина и висфатина в сыворотке крови между пациентами, перенесшими инсульт, и контрольной группой (васпин: 1,50 нг/мл против 1,07 нг/мл; апе-лин: 1,56 пг/мл против 1,32 пг/мл; висфатин: 23,40 нг/мл против 19,65 нг/мл; для всех значений p<0,001). Множественный логистический регрессионный анализ показал, что уровни васпина и висфатина в сыворотке крови были обратно связаны с повышенным риском инсульта, а отношение шансов (ОШ) в самом высоком терциле составило 2,25 (95% ДИ 1,38-3,67; p для тренда <0,001) для васпина и 2,56 (95% ДИ 1,46-4,47; p для тренда <0,001) для висфа-тина соответственно, по сравнению с самым низким тер-цилем. Более высокие уровни апелина были незначительно связаны с более низким риском инсульта (p для тренда 0,060). Таким образом, данное исследование показало, что более высокие уровни васпина, апелина и висфати-на могут быть связаны с повышенным риском инсульта. Однако для подтверждения этой связи необходимо провести проспективные когортные исследования [42].
N. Kadoglou et al. [43] оценивали адипокины при доклиническом атеросклерозе СА и влияние терапии ста-тинами на их уровни. Пациентам 1-й группы (n=84) с доклиническим атеросклерозом СА, ранее не принимавшим статины, и c повышенным уровнем холестерина липопро-теинов низкой плотности (ХС ЛПНП) (>130 мг/дл) назначили аторвастатин (от 10 до 80 мг в день). Группу контроля составили здоровые добровольцы (n=46), сопоставимые по возрасту и полу, без хронических заболеваний (2-я группа). В начале исследования пациенты 1-й группы показали более низкие уровни оментина-1 и васпина в сыворотке крови по сравнению с обследованными из 2-й группы (p<0,001). Кроме того, уровни оментина-1 показали независимую связь с ХС ЛПНП; уровни васпина были независимо связаны с вчСРБ и наличием атеросклероза СА (p<0,05). В 1-й группе 12-месячная терапия аторваста-тином достоверно повышала концентрацию оментина-1 (с 202,79±91,41 до 262,56±101 нг/мл, p<0,001) и васпина (с 1,29±0,51 до 1,70±0,5 нг/мл), р=0,002). Согласно данным стандартного множественного регрессионного анализа наличие каротидного атеросклероза было связано с исходным уровнем васпина (в=-0,232, p<0,001), в то время как вызванное аторвастатином повышение уровня васпи-на было независимо связано со снижением концентрации вчСРБ (в=-0,198, p=0,045). Таким образом, низкие уровни оментина-1 и васпина в сыворотке крови связаны с доклиническим атеросклерозом СА; прием аторвастатина значительно повышал активность обоих адипокинов [43].
Цель исследования Н. Al-Kuraishy et al. [44] состояла в том, чтобы определить эффекты модуляции розувастати-на на уровни васпина в сыворотке крови у пациентов с ОКС
и ожирением 1-й степени. В исследование было включено 70 пациентов с ОКС, ранее получавших розувастатин (1-я группа), и 40 пациентов с ИБС, не получавших лечение розувастатином (2-я группа, контрольная). Уровни вас-пина в сыворотке крови были выше у пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы (p<0,01) [44].
Заключение
Высокие технологии современного мира позволяют идентифицировать новые биологические маркеры, что делает целесообразным создание мультибиомаркер-ной модели диагностики и прогнозирования течения кар-диоваскулярной патологии. Безусловно, это потребует совершенствования биоинформационных технологий, необходимых для анализа большой базы данных. В представленном обзоре обозначена потенциально важная диагностическая и прогностическая значимость оценки вас-пина. Прежде всего, необходимо отметить роль васпина в возможности компенсации метаболических дисфункций, по всей видимости, за счет повышения толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину. Кроме того, важными биологическими свойствами васпина, которые следует отметить, являются возможность подавления им генерации свободных радикалов, снижение пролиферации интимы и нестабильности атеросклеротической бляшки. Васпин улучшает липидный профиль, снижая уровень свободных жирных кислот и триглицеридов. Все это предопределяет возможности васпина как диагностического и прогностического маркера при атеросклерозе, ИБС, инсульте и даже как вероятного маркера эффективности гиполи-пидемической терапии. Ожидается, что дальнейшие научно-клинические исследования продемонстрируют возможность использования васпина в качестве дополнительного лабораторного инструмента диагностики и оценки прогноза у пациентов кардиологического профиля.
Литература
1. Шляхто Е.В., Звартау Н.Э., Виллевальде С.В. и др. Система управления сердечно-сосудистыми рисками: предпосылки к созданию, принципы организации, таргетные группы. Российский кардиологический журнал. 2019;(11):69—82. [Shlyakhto E.V., Zvartau N.E., Villevalde S.V., et al. Cardiovascular risk management system: prerequisites for developing, organization principles, target groups. Russian Journal of Cardiology. 2019;(11):69-82 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2019-1169-82.
2. GBD 2015 Risk Factors Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10035):1659-1724. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31679-8.
3. Li H., Zou J., Yu X.H. et al. Zinc finger E-box binding homeobox 1 and atherosclerosis: new insights and therapeutic potential. J Cell Physiol. 2021;236:4216-4230. DOI: 10.1002/jcp.30177.
4. Алиева А.М., Резник Е.В., Гасанова Э.Т. и др. Клиническое значение определения биомаркеров крови у больных с хронической сердечной недостаточностью. Архивъ внутренней медицины. 2018;8(5):333-345. [Alieva A.M., Reznik E.V., Gasanova E.T. et al. Clinical value of blood biomarkers in patients with chronic heart failure. The Russian Archives of Internal Medicine. 2018;8(5):333-345 (in Russ.)]. DOI: 10.20514/2226-6704-2018-8-5-333-345.
5. Алиева А.М., Алмазова И.И., Пинчук Т.В. и др. Значение копептина в диагностике и прогнозе течения сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая медицина. 2020;98(3):203-209. [Alieva A.M., Almazova I.I., Pinchuk T.V. The value of copeptin in the diagnosis and prognosis of the course of cardiovascular diseases. Clinical medicine. 2020;98(3):203-209 (in Russ.)]. DOI: 10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209.
6. Алиева А.М., Пинчук Т.В., Воронкова К.В. и др. Неоптерин — биомаркер хронической сердечной недостаточности (обзор современной литературы). Consilium Medicum. 2021;23(10):756-759. [Alieva A.M., Pinchuk T.V., Voronkova K.V. Neopterin as a biomarker of chronic heart failure (review of modern literature). Consilium Medicum. 2021;23(10):756-759 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/20751753.2021.10.201113.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
