CC BY
10кардиология
33
динамических воздействий сложны, неоднозначны и требуют дальнейших исследований.
Заключение
Полученные нами результаты свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности препаратов Ло-зап и Лозап плюс, что особенно важно с учетом того факта, что наблюдаемые больные представляли группу высокого риска и у большинства из них исходно выявлена умеренная и тяжелая степень АГ. В нашем исследовании продемонстрирована важность анализа ЭКГ-критериев ГЛЖ как с целью оценки исходной степени тяжести АГ, так и для наблюдения в динамике за выявленными изменениями на фоне проводимой терапии.
Проведенное нами исследование свидетельствует о достоверной положительной динамике ЭКГ-критериев ГЛЖ на протяжении 12 мес лечения, что особенно важно в плане улучшения прогноза по развитию сердечно-сосудистых осложнений у категории больных АГ высокого риска.
Кардиопротективная эффективность терапии Лозапом и Лозапом плюс, по нашим данным, не зависит от исходной степени тяжести АГ и степени снижения АД в динамике на фоне лечения, что может согласовываться с представлением о дополнительном, наряду с гипотензивным, влиянии препаратов, блокирующих РАС, на обратное развитие ГЛЖ.
Следует особо отметить, что достигнутая в нашем исследовании антигипертензивная и кардиопротективная эффективная терапия осуществлена в условиях поликлинической практики, что свидетельствует о возможностях улучшения приверженности к лечению при условии адекватного контроля проводимого лечения.
Литература
1. Vakili BA, Okin PM, Devereux RB et al. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J 2001; 141:334-41.
2. Broun DW, Giles WH, Croft JB. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart disease mortality and the effect of hypertension. Am Heart J2000; 140 (6): 848-56.
3. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (третий пересмотр), РМОАГ, ВНОК.М, 2008.
4. Bender SR, Devereux RB, Okin PM. Risks of electrocardiography in hypertensive individuals and benefits of treatment-induced regression. Current Cardiovascular Risk Reports 2009; 3:247-54.
5. Kannel WB. Left ventricular hypertrophy as a risk factor: the Framing-ham experience. JHypertens (Suppl) 1999; S3-8; discussion S8-9.
6. Lonn E, Mathew J, Pogue J et al. Relationship of electrocardiographic left ventricular hypertrophy to mortality and cardiovascular morbidity in high-risk patients. Eur J Cardiovasс Prev Rehabil 2003; 10:420-8.
7. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al.,for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.
8. Okin PM, Devereux RB, Jern S et al. Baseline characteristics in relation to electrocardiographic left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: the Losartan intervention for endpoint reduction (LIFE) in hypertension study. The Life Study Investigators. Hypertension 2000; 36 (5): 766-73.
9. Dahlof B, Devereux RB,Julius S et al., for the LIFE Study Group. Characteristics of 9194 Patients With Left Ventricular Hypertrophy: The LIFE Study Hypertension 1998; 32:989-97.
10. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC).JHypertens 2007; 25 (6): 1105-87.
11. Чихладзе НМ., Сивакова О.А, Самедова Х.Ф. и др. Сравнительный анализ антигипертензивной эффективности лозартана и эналаприла (исследование ЭЛЛА). Рационал. фармакотер. в кар-диол. 2008; 1:44-8.
12. Okin PM, Devereux RB, Jern S et al., for the LIFE Study Investigators. Regression of Electrocardiographic Left Ventricular Hypertrophy During Antihypertensive Treatment and the Prediction of Major Cardiovascular Events. JAMA 2004; 292: 2343-913. Okin PM, Devereux RB, Gerdts E et al. LIFE study Investigators. Impact of diabetes mellitus on regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy and the prediction of outcome during an-thyipertensive therapy: the Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) Reduction in Hypertension study. Circulation 2006; 113 (12): 1588-96.
14. Okin PM, Gerdts E, Kjeldsen SE et al. Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) Reduction in Hypertension study Investigators. Gender differences in regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertrnsive therapy. Hypertension 2008; 52 (1): 100-6.
В каких клинических ситуациях целесообразно выбрать фиксированную комбинацию р-адреноблокатора и дигидропиридинового антагониста кальция в терапии артериальной гипертонии
И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития
Резюме
В обзоре представлены данные об эффективности терапии метопрололом сукцинатом и фелодипином,
которые демонстрируют хорошую антигипертензивную эффективность и безопасность лечения этими препаратами.
Ключевые слова: артериальная гипертония, р-блокаторы, антагонисты кальция.
In what clinical situations it is expedient to choose the fixed combination beta-blocker and calcium antagonist for therapy of arterial hypertension
IE Chazova, LG Ratova FSlRussian cardiology scientific and production complex, Moscow Summary
The article summarizes the available data on metoprolol succinate and felodipin in hypertensive patients. The results of studies demonstrate high efficacy and good safety of treatment.
Key words: arterial hypertension, p-blockers, calcium antagonists.
Сведения об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., руководитель отд. системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития
Ратова Людмила Геннадьевна - канд. мед. наук, ст. научн. сотр. отд. системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития
-Адреноблокаторы (Р-АБ) уже давно являются пре-I паратами выбора при лечении больных артериальной гипертонией (АГ) и ишемической болезнью 'сердца (ИБС), что подтверждается как российскими, так и зарубежными рекомендациями по их диагностике и лечению. Применение р-АБ у пациентов с АГ обосновано благодаря снижению повышенного артериального давления (АД) и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), что является желательным, так как доказано, что средний показатель ЧСС у лиц с АГ выше, чем в нор-мотензивной популяции. Это было показано в субанализе Фрамингемского исследования, где средний показатель ЧСС у пациентов с АГ был выше, чем у нормотензив-ных лиц, а летальность при последующем наблюдении увеличивалась по мере повышения ЧСС [1, 2]. Такая закономерность наблюдалась не только у молодых пациентов (18-30 лет), но и в средней возрастной группе, а также у пациентов старше 60 лет [1]. Повышение симпатического тонуса и снижение парасимпатического регистрируется в среднем у 30% пациентов с АГ и, как правило, ассоциируется с метаболическим синдромом, гиперлипидемией, гиперинсулинемией и высоким риском развития ИБС [3-5]. Для таких пациентов применение р-АБ - патогенетически обоснованная терапия. При этом среди всех ан-тигипертензивных препаратов только р-АБ способны уменьшить ишемию миокарда, поэтому их клиническая ценность у пациента с АГ и ИБС не ограничивается только возможностью контролировать АД.
До настоящего времени нет полного понимания механизма антигипертензивного действия препаратов группы р-АБ. Они представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных средств, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении р-адренергических рецепторов. Общепринятой классификации р-АБ не существует. Механизм антигипертензивно-го действия р-АБ многогранен и зависит от р^селектив-ности, наличия внутренней симпатомиметической активности, мембраностабилизирующего действия, фарма-кокинетических и фармакодинамических особенностей конкретного препарата. Антиишемический эффект р-АБ обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде за счет отрицательного хронотропного и инотроп-ного действия. Кроме того, возможными механизмами действия р-АБ при ишемии миокарда является улучшение его перфузии за счет уменьшения конечного диастоличе-ского давления в левом желудочке и, соответственно, увеличения градиента давления, обусловливающего коронарную перфузию во время диастолы, удлинения диастолы. Антиаритмическое действие р-АБ повышает порог возникновения фибрилляции желудочков и позволяет в определенной степени предотвращать фатальные аритмии в острой стадии инфаркта миокарда [6]. р-АБ выделены в отдельный (II) класс антиаритмических средств. Антиаритмическая активность р-АБ основана на их способности устранять адренергические влияния на сердце, при этом уменьшается ЧСС; снижается автоматизм синусового и атриовентрикулярного (АУ) узла, а также системы Ги-са-Пуркинье, предсердий и желудочков (отрицательное батмотропное действие); сокращается продолжительность потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса-Пуркинье (укорачивается интервал Q-T); увеличивается продолжительность эффективного рефрактерного периода АУ-узла; удлиняется интервал Р^^ [7]. Антигипертензивное действие разных р-АБ реализуется за счет уменьшения сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и уменьшения ЧСС; торможения секреции ренина; перестройки барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса; уменьшения высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических Р2-адренорецепторов; центрального
угнетения симпатического тонуса; увеличения высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и 12, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.); уменьшения общего периферического сопротивления; влияния на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.
Существует ошибочное мнение, что при правильном дозировании любой р-АБ может быть эффективен у пациентов с АГ, стенокардией и аритмией. Однако это не соответствует действительности в силу наличия клинически важных фармакологических различий между препаратами этой группы, а также разных фармакокинетиче-ских свойств, определяющих стабильность и продолжительность действия в клинических условиях. Так, прочность связи лекарственного средства с рецептором определяет концентрацию медиатора норадреналина, которая требуется для преодоления конкурентной связи на уровне рецептора, поэтому терапевтические дозы бисо-пролола и карведилола ниже, чем у атенолола, метопро-лола и пропранолола, у которых связь с р-адренорецеп-тором менее прочная. Селективность р-АБ к р^адреноре-цепторам отражает способность препаратов в разной степени блокировать специфические р-адренорецепто-ры в тканях. К селективным Р1-АБ относятся бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролол, атенолол, а также редко применяемые в настоящее время талинолол, окс-пренолол и ацебутолол. Однако их селективность сохраняется только при использовании в низких дозах, в более высоких дозах они блокируют также и Р2-адренорецеп-торы. Селективность по отношению к р^адренорецепто-рам имеет важное клиническое значение не только при бронхообструктивных заболеваниях, но и при использовании у пациентов с АГ, при заболеваниях периферических сосудов, в частности, при болезни Рейно и перемежающейся хромоте. При использовании селективных Р1-АБ Р2-адренорецепторы, оставаясь активными, реагируют на эндогенные катехоламины и экзогенные адрено-миметики, что сопровождается вазодилатацией. Также селективные р-АБ не оказывают влияния на липидный профиль [8]. Липофильность или гидрофильность р-АБ играет важную роль в фармакокинетике препарата. Водорастворимые р-АБ (атенолол, соталол, нодалол) из организма элиминируются преимущественно через почки и мало метаболизируются в печени. Умеренно липофиль-ные препараты (бисопролол, бетаксолол, тимолол) имеют смешанный путь элиминации и частично метабо-лизируются в печени. Высоколипофильные (пропрано-лол, метопролол, карведилол) в основном подвергаются метаболизму в печени. Это клинически важно, так как дозу и частоту приема липофильных р-АБ следует уменьшать при нарушении функции печени, а гидрофильных р-АБ - при нарушении функции почек. При этом только липофильные р-АБ оказывают влияние на сосудодвига-тельные центры продолговатого мозга, так как они легче, чем гидрофильные препараты, проникают через гема-тоэнцефалический барьер.
Влияние р-АБ на обмен углеводов опосредуется через Р2-адренорецепторы, так как через них регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Применение неселективных р-АБ при сахарном диабете (СД) типа 2 сопровождается повышением уровня глюкозы в плазме крови, а при переходе на селективные Р1-АБ эта реакция устраняется полностью. Селективные р-АБ не удлиняют гипогликемию, индуцированную инсулином, так как гликогенолиз и секреция глюкагона опосредуются через Р2-адреноре-цепторы. В клиническом исследовании М^паз и соавт. установлено, что метопролол и бисопролол по влиянию на углеводный обмен при СД типа 2 не отличаются от плацебо и коррекции доз гипогликемических препаратов не требуется [9]. Тем не менее чувствительность к инсулину снижается при использовании всех р-АБ, причем под влиянием неселективных р-АБ более существенно.
Сравнительные эффекты АК и р-АБ в виде монотерапии и в комбинации
АКнд АКд р-АБ Р-АБ + АКнд Р-АБ + АКд
=ф = С| увг ^ | i СА-узел AV-узел фф ффф ф
фф = ф ффф ф
ф (ф)= Инотропное действие фф фф ф
t Миокардиальный кровоток ф
t Периферичекие артериолы ф
В отличие от диуретиков данные о влиянии р-АБ, антагонистов кальция (АК) и ингибиторов ангиотензинпре-вращающего фермента на отдаленный прогноз у больных с АГ противоречивы. Это связано, в частности, с тем, что р-АБ и АК представляют собой неоднородную по фармакологическим эффектам группу сердечно-сосудистых препаратов. Несмотря на большое число доступных в настоящее время р-АБ, с точки зрения доказательной медицины всего 4 препарата можно считать р-АБ первого ряда для длительного лечения АГ - небиволол, карведилол, би-сопролол и метопролола сукцинат.
Значительную часть нежелательных эффектов р-АБ и противопоказаний к их применению определяет влияние этих препаратов на Р2-адренорецепторы. Поэтому использование в небольших и средних дозах высокоселективных р-АБ, например, метопролола сукцината, значительно уменьшает риск развития указанных нежелательных эффектов. При этом чем выше степень кар-диоселективности, тем меньше риск развития побочных эффектов. Кроме того, необходимо помнить, что широко применяющийся в клинической практике р-АБ метопро-лол представлен в двух лекарственных формах - мето-пролола сукцината и метопролола тартрата. Между ними существуют значимые различия как по фармакокинети-ке, так и по клиническим аспектам применения (прежде всего эффективности и безопасности). Прием пищи практически не влияет на биодоступность метопролола сукцината с замедленным высвобождением, тогда как прием обычного метопролола во время еды повышает его биодоступность на 40%. При этом системная биодоступность лекарственной формы метопролола сукцината с контролируемым высвобождением активного вещества (Беталок ЗОК) примерно на 20-30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы (метопролола тартрат). Это связано с более активным расщеплением метопроло-ла печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы. Период полувыведения (Т^) для метопролола тартрата составляет 3-4 ч, поэтому кратность его приема должна быть до 2-3 раз в сутки в среднесуточной дозировке 50-200 мг. В то же время метопро-лола сукцинат эффективен при назначении в дозировке 50-100 мг 1 раз в сутки. Таким образом, благодаря постоянной форме диффузии лекарственного вещества лекарственная форма метопролола сукцината с замедленным высвобождением лекарственного вещества обеспечивает значительно более стабильную концентрацию метопролола в плазме крови в течение суток, чем многократный прием быстро высвобождающегося метопроло-ла тартрата. Поэтому назначение метопролола сукцината контролируемого высвобождения обеспечивает значительно большую стабильность его фармакокинетических эффектов, чем прием метопролола тартрата. При лечении АГ указанные особенности фармакокинетики мето-пролола сукцината обеспечивают стабильный антиги-
пертензивный эффект на протяжении всех суток при однократном приеме, позволяя избежать избыточно быстрого снижения АД, а также резких его колебаний (повышенной вариабельности).
Еще одним важным различием является наличие у метопролола сукцината антиатеросклеротического эффекта. Влияние метопролола сукцината замедленного высвобождения на торможение атеросклеротических изменений сонных артериий изучено в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [10]. В исследовании BCAPS сравнивали влияние лечения метопрололом сукцината в низкой дозе (25 мг 1 раз в сутки) и плацебо на прогрессирование толщины интимы-медии сонных артерий у 800 практически здоровых лиц 49-70 лет с признаками атеросклеротическо-го поражения сонных артерий [11]. Через 1,5 и 3 года лечения выявлено достоверно более медленное увеличение толщины интимы-медии сонных артерий в группе метопролола сукцината по сравнению с плацебо, которое не зависело от величины холестерина в плазме крови. Главным же результатом явилась достоверно более низкая частота инфарктов миокарда, мозговых инсультов и сердечно-сосудистой смертности в группе метопролола сукцината по сравнению с плацебо.
АК уже давно являются одной из основных групп анти-гипертензивных препаратов. Их эффективность настолько высока, что в последние годы они занимают первое место по частоте назначения у больных АГ. Значительная роль АК в лечении АГ объясняется еще и тем, что эти препараты нечасто вызывают нежелательные явления и не имеют абсолютных противопоказаний к назначению. При этом АК оказывают положительное влияние на течение атеросклеротического процесса и не уменьшают свою антигипертензивную эффективность при одновременном приеме с нестероидными противовоспалительными средствами. При использовании комбинации гемо-динамические эффекты р-АБ и АК хорошо дополняют друг друга (см. рисунок). Однако при решении вопроса о лечении этой комбинацией следует учитывать, что АК так же, как и р-АБ, - неоднородная группа препаратов. АК делятся на две большие группы, фармакологические свойства которых различны. С р-АБ можно сочетать только дигидропиридиновые АК, так как они не влияют на синусовый узел и AV-проводимость. Необходимо подчеркнуть, что использование сочетания р-АБ с недигидропи-ридиновыми АК, прежде всего верапамилом, сопряжено с развитием тяжелых нарушений проводимости, особенно у пациентов с АГ и сопутствующей ИБС. В меньшей степени это присуще комбинации р-АБ с дилтиаземом, но и она относится к числу крайне нежелательных.
Длительно действующие АК дигидропиридинового ряда укрепили свои позиции в качестве средств первой линии для лечения АГ по результатам исследований НОТ, INSIGHT, ALLHAT, INVEST, Syst-Eur, STOP-2, NORDIL, Syst-
кардиология
37
China, STONE [12-16], в которых были доказаны их высокая эффективность, безопасность и положительное влияние на прогноз у пациентов с АГ, включая тех, кто перенес инфаркт миокарда. Имеются данные об уменьшении про-грессирования когнитивных расстройств, связанных с возрастом, или сосудистого генеза (например, болезнь Альцгеймера) на фоне лечения АК [17]. Терапия АК имеет преимущества у больных среднего и пожилого возраста, с изолированной систолической гипертензией, дислипи-демией, СД, поражением паренхимы почек, стабильной стенокардией, нарушением периферического кровообращения. Фелодипин - современный дигидропиридино-вый АК, обладающий в 10 раз более выраженной вазосе-лективностью по сравнению с нифедипином и не оказывающий прямого воздействия на миокард [18-20]. В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment Study), в котором принимали участие 19 тыс. пациентов с АГ, фелодипин использовали в качестве основного препарата. Результаты исследования НОТ свидетельствуют о том, что эффективность лечения АГ может быть достигнута при использовании фелодипина в качестве основного анти-гипертензивного препарата. Через 5 лет наблюдения 78% больных продолжали принимать фелодипин в качестве основной терапии в сочетании с ингибитором ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) (41%) или р-АБ (28%), на фоне чего зарегистрировано снижение АД на 26-30/20-24 мм рт. ст. [21]. В исследовании HOT интенсивное снижение АД у больных АГ ассоциировалось с низкой частотой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Эффективность и переносимость лечения фелодипином не зависели от возраста, пола и сопутствующих заболеваний.
Совместное назначение дигидропиридиновых АК и р-АБ приводит к значительному снижению АД за счет взаимного потенцирования эффекта и существенно уменьшает риск появления побочных эффектов каждого из препаратов. р-АБ уменьшают выраженность активации симпатической нервной системы, которая может возникать на начальном этапе лечения АК дигидропиридинового ряда, и тем самым противодействуют развитию тахикардии. Они также уменьшают частоту возникновения и степень тяжести нежелательных эффектов дигидропиридиновых АК, связанных с избыточной вазодилатацией - покраснения кожных покровов, чувства жара и др. Дигидропири-диновые АК в свою очередь уменьшают выраженность брадикардии в ответ на применение р-АБ. Учитывая метаболическую нейтральность АК, совместное их применение с р-АБ не должно приводить к развитию неблагоприятных метаболических сдвигов.
Комбинация р-АБ и АК дигидропиридинового ряда показана в первую очередь больным АГ в сочетании с ИБС, так как оба компонента данной комбинации обладают выраженными антиангинальными и антиишемическими свойствами. Кроме того, она может быть рекомендована пациентам с тяжелой АГ, рефрактерной к монотерапии. Наиболее известной в настоящее время фиксированной комбинацией, содержавшей р-АБ и АК, является препарат Логимакс (метопролола сукцинат 50 мг + фелодипин 5 мг). Компоненты препарата объединены в особую систему высвобождения активного вещества, обеспечивающую 24-часовую эффективность и снижающую вероятность зависимых от максимальной концентрации препарата в плазме побочных действий. В результате проведенных исследований установлено, что комбинированное назначение метопролола и фелодипина имеет ряд преимуществ перед назначением каждого из этих препаратов в отдельности [22]. Например, на фоне применения фелодипина отмечается повышение активности ренина и альдостерона в плазме крови, в то время как при совместном назначении с метопрололом уровень их не меняется. В отличие от метопролола, повышающего периферическое сосудистое сопротивление и снижающего сердечный выброс, комбинация метопролола сукцината
с фелодипином приводит к снижению сопротивления периферических сосудов и не влияет на величину сердечного выброса. Кроме того, при назначении метопролола с фелодипином отмечается некоторое сокращение ЧСС, менее выраженное, чем при монотерапии метопрололом [22].
Высокая эффективность и безопасность лечения Логи-максом у больных АГ и СД типа 2 доказана в клиническом исследовании. В него были включены 20 пациентов (12 женщин, 8 мужчин) в возрасте 47,6±7,9 года (длительность АГ 4,8±6,7 года, СД 4,3±5,7 года). Терапия Логимак-сом в течение 8 нед привела к достоверному уменьшению исходно повышенных АД и ЧСС, при этом не зарегистрировано ни одного случая выраженной брадикардии с ЧСС<50 уд/мин. Целевого для этой категории пациентов уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) на фоне лечения достигли 85% пациентов. Метаболические показатели в течение всего периода наблюдения остались стабильны. Не отмечено достоверной динамики уровня глюкозы в крови, как натощак, так и после приема пищи. Содержание в крови холестерина и триглицеридов также не претерпело достоверных изменений. При лечении Логимак-сом не зарегистрировано никаких побочных реакций и нежелательных явлений [23].
Таким образом, применение современных высокоэффективных антигипертензивных препаратов длительного действия, как в виде моно-, так и комбинированной терапии, позволяет оптимизировать лечение больных АГ. Комбинация АК дигидропиридинового ряда с р-АБ доказала свою высокую эффективность и безопасность у больных АГ и может широко использоваться в клинической практике.
Литература
1. GillmanM, Kannel W, BelangerA, D'Agostino R. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham Study Am Heart J1993; 125:1148-54.
2. Singh BN. Morbidity and mortality in cardiovascular disorders: impact of reduced heart rate. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001; 6 (4): 313-33.
3. Kaplan N, Opie LH. Antihypertensive drugs. In: Opie L (ed.). Drugs for the heart, 4 ed. Philadelphia, 1995.
4. McInnes GT. Hypertension and coronary artery disease: cause and ef-fect.JHypertens 1995; 13 (suppl. 2): 49-56.
5. Julius S. Effect of sympathetic overactivity on cardiovascular prognosis in hypertension. Eur Heart J1998; 19 (suppl. F): 14-8.
6. FungJW, Yu CM, Kum LC et al. Role of beta-blocker therapy in heart failure and atrial fibrillation. CardElectrophysiolRev 2003; 7 (3): 236-42.
7. RumantirMS, VazM, EslerMD. Neural mechanisms in human obesity-related hypertension.J Hypertens 1999; 1125-33.
8. Ezzati M, Hoorn SV, Rodgers A et al. Estimates of global and regional potential health gains from reducing multiple major risk factors. Lancet 2003; 362: 271-80.
9. JonasM, Reicher-Reiss H, Boyko Vet al. Usefulness of beta-blocker therapy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and coronary artery disease. Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study Group. Am J Cardiol 1996; 77: 1273-710. Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L et al. Low dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptom-at-icPlaque Study (BCAPS). Circulation 2001; 103:1721-6.
11. Omvik P et al. Equal efficacy and improved tolerability with 50 mg controlled-release metoprolol compared with 100 mg conventional metoprolol in hypertensive patients. Am J Ther 1994; 1: 65-73.
12. DahlofB, Hansson L, Lindholm LH et al. Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension): analyses performed up to l992. Clin Exp Hypertension 1993; 15:925-39.
13. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281-514. Ekbom T, Linjer E, Hedner T et al. Cardiovascular events in elderly patients with isolated systolic hypertension. A subgroup analysis of treatment strategies in STOP-Hypertension-2. Blood Press 2004; 13:137-41
15. Hansson L, Dahlof B, Ekbom T et al. Key learnings from the STOP Hypertension study: an update on the progress of the ongoing Swedish study of antihypertensive treatment in the elderly. Cardiovasc Drug Ther 1990; 4:1253-6.
16. Johannesson M, Dahlof B, Lindholm LH et al. The costeffectiveness of treating hypertension in elderly people an analysis of the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). J Intern Med 1993; 234:317-23.
17. Smith SA, Mace PJ, Littler WA Felodipine, blood pressure, and cardiovascular reflexes in hypertensive humans. Hypertension 1986; 8:1172-8.
18. Gelal A, Balkan D, Ozzeybek D et al. Effect of menthol on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of felodipine in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacology 2005; 60: 785-90.
19. Izzedine H, Launay-Vacher V, Deray G, Hulot JS. Nelfinavir and felodipine: a cytochrome P450 3A4-mediated drug interaction. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 362-3.
20.Miglioranca LH, Barrientos-Astigarraga RE, SchugBS. Felodipine quantification in human plasma by high-performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. J Chromatogr. B. Analyt Technol Biomed Life Sci 2005; 25: 217-23.
21. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension-principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351:1755-62.
22. Trenkwalder P, Elmfelolt D. Improving the therapeutic balance between efficacy and tolerability in antihypertensive drugs - felodipine and metaprolol. J Hum Hypertension 1995; 9 (Suppl. 2): 37-42.
23. Чазова ИЕ., Мычка ВБ., Горностаев В.В. Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата Логимакс у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2. Артер. гипертенз. 2002; 3: 103-6.
Влияние комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с применением Расилеза и эналаприла на уровень микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью
В.А.Качнов, А.В.Кольцов, В.В.Тыренко, А.Э.Никитин, Д.О.Синопальников, О.В.Щербатюк, М.Е.Мешкова, В.Д.Ветушко Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, Санкт-Петербург
Резюме
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является ключевым звеном в регуляции артериального давления и обусловливает поражение органов-мишеней у больных гипертонической болезнью. В течение многих лет не пропадает интерес к фармакологической блокаде РААС с целью профилактики поражения органов-мишеней, в частности почек. Относительно недавно для клинического применения рекомендован прямой ингибитор ренина - алискирен, доказавший выраженный нефропротективный эффект. Однако в настоящее время нет однозначного ответа на вопрос, имеются ли преимущества в комбинированной блокаде РААС у больных гипертонической болезнью с использованием алискирена и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Ключевые слова: нефропротекция, прямой ингибитор ренина, алискирен, микроальбуминурия, артериальная гипертензия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Effects of combined RAAS blockade with use of aliskiren and enalapril on microalbuminuria in hypertensive patients
V.AKachnov,AVKoltsov, VV.Tyrenko, AENikitin, D.OSinopalnikov, OVSherbatuk, MEMeshkova, V.D.Vetushko
Summary
Renin-angiotensin-aldosterone system is a key link in regulation of blood pressure which causes target organ damage in hypertensive patients. The interest in the pharmacological RAAS blockade for target organ damage (particularly - kidneys) prevention has existed for many years. Recently the direct renin inhibitor aliskiren was recommended for clinical application. A number of multicenter randomized studies have proven pronounced nephroprotective effect. However, at present there is no unequivocal answer to the question whether there are advantages in combined RAAS blockade in hypertensive patients using aliskiren and angiotensin-converting enzyme inhibitor.
Key words: nephroprotection, direct renin inhibitor, aliskiren, microalbuminuria, arterial hypertension, angiotensinconverting enzyme inhibitor.
Введение
Среди причин стойкого нарушения функции почек в общей популяции лидирующие позиции сохраняет первичная артериальная гипертензия (АГ) [1]. Результаты эпидемиологических и популяционных исследований свидетельствуют о том, что даже ранние субклинические нарушения функции почек являются независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти [2]. Конечным этапом гипертонического поражения почек является нефроангиосклероз [1] с исходом в развитие хронической почечной недостаточности. Одним из наиболее ранних диагностически значимых признаков развития гипертонической нефропатии является повышение экскреции альбумина с мочой - микроальбуминурия (МАУ). Уровень МАУ от 30 до 300 мг/л относят к общепризнанным факторам риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [3, 4]. Результаты многочисленных экспериментальных исследований [5-13] и клинических наблюдений показали, что нефропротек-тивное действие в виде снижения уровня МАУ наиболее выражено у ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов к ангиотен-зину II (АТ11). Однако на фоне применения данных групп
препаратов не все пациенты достигают нормоальбуми-нурии и целевых уровней артериального давления (АД).
Относительно недавно для клинического применения рекомендован препарат из новой группы антигипертен-зивных средств, воздействующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) - прямой ингибитор ренина (ПИР) алискирен (Расилез). В настоящее время остается открытым вопрос, насколько эффективна и безопасна комбинация ПИР с ИАПФ в нефропротекции у больных гипертонической болезнью.
В данный момент изучаются возможности и эффективность комбинированной блокады РААС с целью достижения целевых уровней АД, более полной защиты органов-мишеней и профилактики сердечно-сосудистых осложнений и смерти, в частности развития такого грозного осложнения, как хроническая почечная недостаточность. Однако в литературе не так много публикаций по данной теме.
По данным 8-недельного двойного слепого многоцентрового исследования у 837 пациентов с сахарным диабетом (СД) и АГ, принимающих Расилез, рамиприл или их комбинацию, доказано достоверно большее снижение уровня АД в группе комбинированной терапии по
